Nouveautés vaccinales

Pour l’enfant voyageur

P. Mornand

Service de Pédiatrie Générale – Aval des Urgences

Hôpital Armand Trousseau, Paris 12e

Réunion Groupe de Pédiatrie Tropicale – 29 mars 2019

� Tuberculose

� Vaccin ROR

� Vaccin antirabique

� Vaccin méningocoque

� Fièvre Jaune

� Vaccin typhoïde conjugué

� Vaccin contre la dengue

� Vaccin contre le paludisme

Actualités sur les

vaccins existants

Vaccins

en développement

Dans le monde:

- 8,6 millions de cas

- 1,3 millions de décès (95%: PED)

• 2007- suppression de l’obligation vaccinale

- recommandation chez enfants à risque

• Consultation du voyageur

- de plus en plus d’enfants non vaccinés … (stocks…)

Risque de négliger ce vaccin chez l’enfant voyageur

- Avis du HCSP, février 2017. Relatif à l’âge optimal de vaccination par le BCG chez les nourrissons et à la pertinence de pratiquer une intradermo réaction préalable

• 2017- BCG à partir du 2e mois de vie (déficits immunitaires combinés sévères)

- Pas d’IDR pré-vaccinale avant l’âge de 6 ans (sauf contexte à risque)

LE BCG EN FRANCE (1)

• Mars 2016: rupture de stock du BCG SSI(Statens Serum I.)

- vaccin BCG Biomed-Lublin distribué par Sanofi Pasteur

- contingenté pour PMI, CLAT, centres de vaccination

• Décembre 2018: retour du BCG SSI = BCG AJVaccine- même présentation que le BCG SSI (1 flacon = 10 doses)

- remise à disposition normale prévue pour le 2e trimestre 2019 (?)

LE BCG EN FRANCE (2)

Objectif: proposer un seuil d’incidence de référence de la TB pour définir la notion de pays «de haute endémicité TB » pour proposer:

- la vaccination par le BCG- un dépistage de la TB maladie en cas de migration récente en France- un dépistage de l’ITL

Recommandations du HCSP:- pays de haute endémicité TB: incidence TBM annuelle > 40/105 habitants- utiliser ce seuil pour définir les indications de vaccination BCG

AVIS HCSP (MAI 2018):DÉFINITION D’UN PAYS DE HAUTE ENDÉMICITÉ TUBERCULEUSE

ROUGEOLE

Action de l’OMS:Plan stratégique mondial contre rougeole et rubéole:-Élimination de la rougeole dans 5 régions OMS d’ici 2020-Objectif remis en cause…lacunes en terme de couverture vaccinale

ROUGEOLE: ÉPIDÉMIES EN COURS

� Nourrissons < 1 an, ancien monde (y compris l’Europe)� < 6 mois : rien� 6-11 mois : vaccin trivalent ROR (arrêt commercialisation Rouvax en 2018)

� 6-8 mois: vaccin ROR sur RTU� puis schéma usuel (2 dosesde ROR à/p de 12 mois)

� Etude CHRONOVAC (2017): Vaccins ROR et Fièvre jaune:

� Pas le même jour (hypo réponse rougeole et Fj) sauf si départ imminent;

� Si possible à 28 jours d’intervalle, ou autre délai

VACCIN ROUGEOLE

- Goujon et al. Chronovac voyageur : étude de l’immunité vis-à-vis de la fièvre jaune et de la rougeole chez des enfants vaccinés avant un départ en zone d’endémie amarile. Med et Mal Inf, juin 2017.

- BEH 2018. Recommandations sanitaires pour les voyageurs, 2018

Vaccin ROR: RTU pour enfants 6-8 mois

• RTU: procédure dérogatoire exceptionnelle– sécuriser une prescription non conforme à l’AMM– Répondre à un besoin thérapeutique (rapport bénéfice/risque présumé

favorable par l’ANSM

• HAS: actualisation des recos vaccinales en mars 2018 (arrêt Rouvax) =

– Vaccin ROR indiqué avant 1 an pour:• prophylaxie post-exposition (dans les 72h suivant le contact présumé)• voyage en zone d’endémie

– ROR = AMM à partir de 9 mois

=> Surveillance des enfants vaccinés entre 6-8 mois:= Sécuriser l’utilisation du ROR (présomption d’efficacité). Labo MSD et GSK – ANSM

-Woundenberg et al: 1080 nourrissons vaccinés entre 6-14 mois:

= efficacité vaccinale entre 71 et 94%

-He et al: 140 nourrissons vaccinés à 8 mois => séroprotection 100%

-

- Pas de 2e dose (taux Ac à 9 ans 1e dose > 95%)- sauf immunoD si exposition à risque

-Priorisation des vaccinations

- Pas de double dose vaccin pédiatrique chez l’adulte

-Vaccin Twinrix (enfant/adulte): non recommandé pour départ proche-Schéma M0, M1, M6-Adulte > 18 ans: J0, J7, J21 – M12-Âge 1-15 ans: Twinrix adulte à M0 et M6 (van Damme, PIDJ 2011, EMA)

HÉPATITE A:AVIS HCSP 14 FÉVRIER 2017: TENSION APPROVISIONNEMENT

(+AVIS ANSM 03/01/2019)

(BEH voyageurs 2018; Avis du HCSP, 14 février 2017)

• En situation de tension d’approvisionnement:– Voyageurs non prioritaires pour la vaccination, sauf:

• Expatriation• Séjours prolongés dans des pays de forte ou moyenne prévalence du portage chronique

de l’hépatite B

• Vaccin possible dés la naissance si séjour envisagé dans un pays

de forte ou moyenne endémie VHB

AVIS DU HCSP RELATIF AUX TENSIONS D’APPROVISIONNEMENT

DE VACCINS CONTRE L’HÉPATITE A ET L’HÉPATITE B(FÉVRIER 2017)

RAGE HUMAINE

� Zone d’endémie� > 55 000 cas/an

* 95 % : Asie (Inde ++), Afrique* ½ chez enfants < 15 ans

� Voyageur : cas importés� Monde : 60 cas de 1990-2012

enfants : 11,7 %Carrara, PLoS Negl Trop Dis 2013

� France : 22 cas de 1970-2018enfants < 10 ans : 50 %

-Afrique : 19, Inde-S.Lanka: 2, Mexique : 1-chien : 85 %-délai % morsure : 10 j – 11 mois (médiane : 2 mois)

CNR rage, 2018

VACCIN ANTIRABIQUE PRÉVENTIF

• Indications

• Autres conseils:– information du risque rabique, même si pas de vaccination

– si exposition: lavage eau + savon et désinfection locale; consultation

(BEH voyageurs 2018)

• Vaccins disponibles :vaccins inactivés – vaccin rabique Pasteur (cultures cellulaires)

– vaccin Rabipur® (Chiron) (embryon de poulet) – Mars 2019: rupture stock

• Modalités– 3 injections IM à J0, J7, J21-28

– pas de rappel en l’absence d’exposition

Vaccin sous-utilisé chez l’enfant voyageur

VACCIN ANTIRABIQUE PRÉVENTIF

VACCIN ANTIRABIQUE PRÉVENTIF:Schéma accéléré (OMS avril 2018)

• Denis M et al. An overview of the immunogenicity and effectiveness of current human rabies vaccines administered by intradermal route. Submitted.

– voie ID = efficacité equivalente ou sup à l’IM–Concentration élevée cell. pres. Ag dans le derme

– dose ID = 0,1 ml / dose IM = 1 flacon entier

• Intérêts voie ID– réduction des coûts / économie de doses

VACCIN ANTIRABIQUE PRÉVENTIF:Schéma accéléré (OMS avril 2018)

• Prophylaxie pré-exposition– voie ID = 2 doses de 0.1 ml à J0 et J7, en 2 sites différents

– voie IM = 1 dose complète à J0 et J7

• Prophylaxie post-exposition– indication Ig anti-rabiques: exposition de catégorie 3

– Voie ID=

–1 inj à J0 et J3 OU 4 inj à J0

–Voie IM= 1 inj à J0 et J3

ALERTE Vaccins Antirabiques Falsifiés (Philippines)

� Décembre 2018: alerte FDA Philippines

� 2 vaccins Verorab falsifiés� Vaccin non produit par fabricant déclaré (Sanofi Pasteur)

� Aucun effet indésirable signalé à l’OMS

� Vigilance auprès des voyageurs / expatriés:� Déclaration pharmacovigilance / ANSM

1. Control of epidemic meningococcal disease: WHO practical guidelines. 2nd ed; 2. Molesworth AM, et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002; 96:242-249; 3. La Force FM, et al. Vaccine. 2009;27 Suppl 2:B13-B19.

Libya

Tunisia

Algeria

Morocco

Western Sahara

MauritaniaChadNiger Eritrea

MaliSenegal

LiberiaCameroon

Somalia

Djibouti

Sierra Leone IvoryCoast

DR of CongoGabon

Kenya

CongoRwanda

Tanzania

MozambiqueAngolaZambia

Burundi

Malawi

MadagascarBotswanaZimbabwe

Namibia

South AfricaLesotho

Swaziland

GambiaGuinea Bissau

GuineaEthiopia

Uganda

Egypt

Sudan

Central AfricanRepublic

Nigeria

BeninEquatorial GuineaTogo

Burkina Faso

Ghana

African Meningitis Belt

19981

Libya

Tunisia

Algeria

Morocco

Western Sahara

Guinea Bissau

Mauritania

Egypt

ChadNiger EritreaSudan

Central AfricanRepublic

Nigeria

MaliSenegal

Liberia

Togo

Cameroon

EthiopiaSomalia

DjiboutiGambia

Sierra LeoneGuinea

IvoryCoast Benin

DR of Congo

Uganda

GabonKenya

Burkina Faso

Ghana Equatorial Guinea

CongoRwanda

Tanzania

MozambiqueAngolaZambia

Burundi

Malawi

MadagascarBotswanaZimbabwe

Namibia

South AfricaLesotho

Swaziland

Expanded Epidemic Region

20092,3

INFECTIONS INVASIVES À MÉNINGOCOQUES

« Ceinture de la méningite » : 350 à 400 millions de personnes exposées, dans 21 pays. N. meningitidisendémique 3 principaux sérogroupes : A, C, W

Epidémies en saison sèche (décembre à juin)

-Transmission par sécrétions nasopharyngées

- Courte survie du germe dans le milieu extérieur : risque faible pour les voyageurs

Touchent surtout les enfants et les jeunes adultes

Complication gravissime : purpura fulminans

INFECTIONS INVASIVES À MÉNINGOCOQUES

� Vaccin recommandé si:

� Voyage en zone d’endémie (« ceinture de la méningite »)

� Épidémie locale

� Contacts étroits et prolongés avec locaux

BEH 2018. Recommandations sanitaires pour les voyageurs

VACCIN ANTI-MÉNINGOCOQUE ACYW

FIÈVRE JAUNE

� Stamaril ® (vivant atténué)

� centre de vaccinations agréé

� exigible > 9 mois (dose = adulte)

� possible > 6 mois si zone rurale/épidémie

- CI : allergie à l’œuf, DIC, âge < 6 mois

� 1 injection IM ou SC

� > 10 jours avant départ

• Epidémiologie - 3 000 cas/an (60 % de mortalité)

- Afrique intertropicale ou Amérique du Sud

(forêts et savanes limitrophes)

� Depuis le 1er juillet 2016:� suite à une révision du Règlement sanitaire international décidée par l'OMS,

� la validité du certificat de vaccination antiamarile, qui était jusqu’à présent de 10 ans,

� est désormais prolongée à vie, supprimant de ce fait l'obligation des rappels décennaux

� Cependant, en raison de doutes sur la persistance àvie de l'immunité post-vaccinale chez certaines catégories de personnes et suivant l'Avis du HCSP du 23 octobre 2015, des exceptions ont été prévues.� En ce qui concerne les voyageurs :

� pour les enfants vaccinés avant l’âge de 2 ans : une seconde dose est recommandée à partir de l’âge de 6 ansen cas de nouveau voyage en zone d'endémie amarile ;

� pour les femmes primo-vaccinées en cours de grossesse, les personnes vivant avec le VIH et les personnes immunodéprimées vaccinées dans les conditions précisées dans le rapport du HCSP [9], une seconde dose est recommandée 10 ans plus tard ;

� pour les personnes dont la vaccination contre la fièvre jaune date de plus de 10 ans, une seconde dose est recommandée en cas d'épidémie signalée dans le pays visité.

Fièvre Jaune: durée de validité administrative

Monde : -incidence 22 millions/an-létalité 1 %, multirésistance

France : 150 cas/an (1/4 < 15 ans), létalité 0 %

(BEH 2018) 82 % importés : Inde, Afrique sub-saharienne, Maghreb

• Typhim VI® (polyoside capsule Ag VI S. Typhi)

� possible > 2 ans� efficacité : 60 %,3 ans� indication : séjour

prolongé ou dans un paysà hygiène précaire

TYPHOÏDE

� Etude randomisée en double aveugle, au Vietnam, 11091 enfant (vaccin versus placebo)

� Vaccin conjugué:� Polysaccharide de la capsule de S. typhii� Combiné à l’exotoxine A de P. aeruginosa

TYPHOÏDE: VERS UN VACCIN CONJUGUÉ?

� Octobre 2017: recommandation du groupe SAGE =

� introduire le vaccin typhoïde conjugué à/p de 6 mois dans le programme

vaccinal des pays les plus touchés par la typhoïde ou par la résistance aux

antibiotiques de Salmonella

� 1e vaccin conjugué: Typbar-TCV® (Bharat Biotech)

� Intérêts de ce vaccin:

� Protection au long cours

� 1 seule dose à/p de l’âge de 6 mois (PEV)

OMS janvier 2018: Typhoid vaccine prequalified

Mohan VK et al. Safety and Immunogenicity of a Vi Polysaccharide–Tetanus Toxoid Conjugate Vaccine (Typbar-TCV) in Healthy Infants, Children, and Adults in Typhoid Endemic Areas: A Multicenter, 2-Cohort, Open-Label, Double-Blind, Randomized Controlled Phase 3 Study. Clin Infect Dis. 2015.

DENGUE

� Arbovirus: genre Flavivirus - 4 sérotypes / Aedes (A. aegypti++; A. albopictus)

� 80% de formes a- ou pauci-symptomatiques = sd pseudogrippal

� 1 à 5 % de formes sévères (tb hémorragiques, choc)

� létalité = 30-40% -Environ 20.000 décès/an (enfants++)

� Infections secondaires: associées à un risque + élevé d’infection grave

UNE MALADIE EN EXPANSION

SIX VACCINS DONT 1 COMMERCIALISÉ

VACCIN CONTRE LA DENGUE: DENGVAXIA®

� Vaccin vivant tétravalent recombinant

� Backbone: souche 17D vaccinale (Fièvre jaune)

DENGVAXIA®: Etudes de phase 3(efficacité/tolérance) – Données 2016

� Essai CDY14 (Asie – 5 pays) et CDY15 (Am. Latine: 5 pays)

� 3 doses 0 – 6 – 12 mois

� Efficacité de 56,5% (CYD14) à 60% (CYD15), variable en fonction des

sérotypes / de l’âge:

� Sérotypes 4>3>1>2

� Efficacité� plus faible chez les enfants de 2 à 5 ans (33,7%)

� Protection plus élevée chez les sujets séropositifs de 2 à 16 ans (78,2%)

� Efficacité élevée contre les formes hospitalisées et sévères (de 79,1% à

93,2%) (9 à 16 ans)

DENGVAXIA®: Etudes de phase 3(efficacité/tolérance) – Données 2016

� « Signal »

� Risque accru d’hospitalisation (2-5 ans): RR 7,5 (IC95%:1,2 – 313,8)

� Effet âge? Statut sérologique?

� Reco OMS 2016: Introduction du vaccin en zone endémique

� 70% ou plus de séroprévalence

� 3 doses; 0/6/12 mois - à partir de 9 ans

� Approche intégrée (efforts de LAV+++)

� Nécessité de produire plus de données sur l’efficacité et la tolérance

chez les sujets séronégatifs

DENGVAXIA®: Analyse post-hoc

DENGVAXIA®: Recommandations OMS avril 2018

� Dépistage pré-vaccinal nécessaire: seuls les individus

positifs seront vaccinés

� Méthodes: TDR / sérologie

� Si screening pré-vaccinal non réalisable:

� Vaccination proposée à partir de 9 ans dans des zones de forte endémicité (séroprévalence 80% et plus)

� Mars 2019: poursuite du gouvernement

philippin contre Sanofi Pasteur� > 800.000 écoliers vaccinés – 10 décès

� Vaccin imputable?

DENGVAXIA®: Voyageurs vers les DOM?

� En France, épidémies de dengue dans les DOM:

� Guyane, Guadeloupe, Martinique, Mayotte et La Réunion

� A la Réunion:

� En 2008, séroprévalence dengue=3,1 % (étude réalisée chez les

donneurs de sang)

� Depuis 2017, augmentation des cas (hiver austral)

� Estimation pour 2019: 17-50% de la population atteinte

=> Pas d’indication à la vaccination préventive des voyageurs vers la

Réunion.

Avis HAS, janvier 2019. L'utilisation du vaccin Dengvaxia® dans les départements français d'Outre-mer : L'île de La Réunion

� MVE: Fièvres hémorragiques virales

� Létalité: entre 40 % et 90 %.

� Transmission via les fluides biologiques du patient symptomatique� sang, selles, vomissures, urines…

� Personnes exposées (soins aux malades, rites funéraires): � familles des patients; personnels soignants

Nouveautés vaccinales: Ebola (1)

� Mai – juin 2018 juin 2018:

� 64 cas de MVE, dont 28 décès

� fin de l’épidémie déclarée le 23/07/18 (après 42 jours sans nouveau cas)

� Début août 2018 nouvelle épidémie : bulletin OMS au 22/08/18

� 103 cas de MVE (76 cas confirmés et 27 cas probables)

� 63 décès (36 cas confirmés et 27 cas probables)

MVE : Deux épidémies en République Démocratiquedu Congo (RDC) en 2018

� Vaccin viral vivant recombinant (r) = Hybride développé par l’agence de Santé

Publique du Canada

� Virus de la stomatite vésiculaire (VSV) génétiquement modifié pour exprimer un antigène

du virus EBOLA de la souche Zaïre (ZEBOV)

� Contient des adjuvants, présents dans d’autres vaccins commercialisés en

France (Encepur® Nimenrix®…)

� Administration: voie IM, 1 ml en une seule injection

Ebola: Vaccin rVSV-ZEBOV (1)

� Evalué sur 15 essais cliniques (16 000 sujets): � en Amérique du Nord et en Europe

� et principalement en Afrique au cours de la bouffée épidémique de 2013.

� Demandes AMM en cours. � Vaccin mis à disposition de l’OMS et des autorités (situations d’urgence)

� Immunité conférée par le vaccin observée chez environ 85 à 95% des sujets, en 7 à14 jours;� pas de données actuellement sur l’immunité au-delà de 12 mois

� Essai en situation épidémique (Guinée), vaccin administré à 4539 personnes contacts directs ou indirects de malades, dès identification de la maladie� Aucune n’a développé la fièvre hémorragique.

Efficacité du vaccin rVSV-ZEBOV

� Effets indésirables relevés lors des essais = EI habituels d’un vaccin :� réaction locale type rougeur, induration vésicule;

� réaction systémique pseudogrippale avec fièvre modérée, douleurs musculaires ou articulaires.

� Utilisation:� La vaccination est proposée, pas imposée

� En prévention pré-exposition: Soignants se rendant en zone épidémique +++et soignants accueillant des cas rappatriés en ESR

� En post-exposition: après AES au cours d’un soin

Tolérance et usage du vaccin rVSV-ZEBOV

� Proteine de surface de P. falciparum combinée à l’Ag HBs + Adjuvant ASO1

� 8922 enfants 5-17 mois / 6527 nourrissons 6-12 semaines

� 11 centres / 7 pays africains

� 3 doses à 1 mois d’intervalle puis rappel à 20 mois

� Résultats:

� réduction du risque de moitié chez les enfants de 5‐17 mois; mais seulement de ¼

chez les < 5 mois…

� EI (5-17 mois): convulsions fébriles

Nouveautés vaccinales: PaludismeMosquirix RTS,S (GSK‐PATH‐Gates) – Phase 3

� Le paludisme touche environ 200 000 millions de personnes/an en Afrique,

eviron 600 000 décès/an (82% < 5 ans)

� Juillet 2015: avis favorable de l’Agence Européenne du Médicament

� Phase pilote: distribution dans 3 pays africains

� Kenya, Ghana, Malawi

� Objectif: vacciner 360.000 enfants entre 2018 et 2020

� Schéma vaccinal à 4 injections:

� 1e dose administrée à des enfants de 5-17 mois (évaluation effet protecteur)

Mosquirix: Recommandations OMS 2015

CONCLUSION

� Vaccination = procédé de lutte contre les infections le + «rentable » (coût/efficacité)

� Vaccinologie = science en pleine évolution

� Nouvelles approches (schéma accéléré, voie d’injection)

� Coût ++ des essais cliniques