néoplasies mammaires intraepithélialesepathologies.com/sem/sein1204/neo intraepith.pdfmodèle...

InstitutBergonié

Néoplasies Mammaires

IntraEpithéliales

Proliférations néoplasiques intra-épithéliales

Classification OMS 2003

Néoplasie Canalaire

1 Métaplasie cylindrique atypique // DIN 1a

2 Hyperplasie canalaire atypique // DIN 1b

3 Carcinome canalaire in situ de bas grade // DIN 1c

4 Carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire // DIN 2

5 Carcinome canalaire in situ de haut grade // DIN 3

Néoplasie lobulaire

1 Hyperplasie lobulaire atypique LIN 1, LIN 2

2 Carcinome lobulaire in situ LIN 3

InstitutBergonié

InstitutBergonié

Incidence des atypies épithéliales Dépistage mammographique

3.6% (1985) 12% (2002)

Distribution des résultats de

prélèvements mammaires provenant

de lésions infracliniques (n=287)

Monnereau et coll. JRESP 2006

Reproductibilité inter-observateurs

des proliférations mammaires non

invasives

Diagnostic Kappa

(1) Hyperplasie canalaire simple 0.61

(2) Métaplasie cylindrique atypique 0.44

(3) Hyperplasie canalaire atypique 0.39

(4) Hyperplasie lobulaire atypique 0.43

(5) Carcinome lobulaire in situ 0.58

(6) CCIS non Haut Grade 0.55

(7) CCIS Haut Grade 0.68

Kappa Global = 0.51

InstitutBergonié

CDH1-

CDH1-CDH1-

RE/RP +/-CK basal +Her2-LOH

RE/RP +CK basal -Her2-16q-

Mastopathies

Bénignes

Proliférantes

HCS

HCA

MCA

CCIS bas

grade

CCI

Grade I

Carcinome

Tubuleux

Carcinome

Tubulo-Lobulaire

CLICLISHLANormal

Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire (d’après Simpson et coll. 2005)

InstitutBergonié

Mastopathies

Bénignes

Proliférantes

HCS

HCA

MCA

CCIS bas

grade

CCI

Grade I

Carcinome

Tubuleux

Carcinome

Tubulo-Lobulaire

CLICLISHLANormal

Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire Luminale (RE+)

(d’après Simpson et coll. 2005)

MCA

Précurseurs non obligatoires du cancer du sein

Cancer du sein de type Luminal : RE+ (80%)

Continuum génétique Continuum Morphologique

MCA HCA CCIS CCI

Néoplasies Mammaires IntraEpithéliales

Atypies nucléaires dans les néoplasies in situ du sein

Morphologie nucléaire dans les lésions bénignes du sein

Métaplasie apocrineHyperplasie canalaire simple

Bas grade haut gradegrade intermédiaire

Atypies nucléaires de bas gradeNoyaux monomorphes = 1,5 à 2 fois taille noyaux

cellules canalaires normales. Chromatine fine,

nucléole peu visible

Atypies nucléaires de haut gradeNoyaux pléomorphes > 2,5 noyaux cellules

canalaires normales. Chromatine vésiculaire,

nucléoles, mitoses

Atypies nucléaires de grade intermédiaireNoyaux ni de bas, ni de haut grade

Métaplasie Cylindrique Atypique

Synonymes : DIN1a, Atypies épithéliales planes, CCIS

de type crampon monomorphe, Lobules atypiques de

type A, etc.

Définition (OMS) : Altération néoplasique supposée, de

type ductal, caractérisée par le remplacement des

cellules luminales normales par 1 à 3-5 couches de

cellules avec atypies légères

InstitutBergonié


Age de découverte

À tout âge (35 à 49 ans)

Age moyen 44 à 51 ans < âge moyen découverte HCA de 55

ans

Aspects mammographiques

Microcalcifications rondes non branchées ou amorphes ou

à contours indistinctes

Microcalcifications en clusters ou + étendues

Classification BIRADS : 3, le plus souvent 4, rarement 5

Découverte mammographique

liée à la présence de microcalcifications

Foyers ACR3, ACR4

UTDL +/- kystisées

Métaplasie Cylindrique AtypiqueInstitutBergonié

Métaplasie cylindrique

atypique

Cytologie

•Cellules cylindriques ou

cubiques

•Atypies nucléaires de bas

grade ou de grade

intermédiaire

•Hernies cytoplasmiques au

pôle apical des cellules

InstitutBergonié


atypique

Architecture

•1 à 4 couches de cellules

en bordure palissadique

•Matériel de sécrétion fluide

ou grumeleux (sécrose)

•Infiltrat inflammatoire

mononuclée

InstitutBergonié

Métaplasie cylindrique atypique


atypique

Immunophénotype

RE et RP positifs

CK 8/18 positif

CK 14 négatif

CK 5/6 négatif

Bcl2 positif

Cycline D1 +/-

GCDFP15 +/-

RP

Ck5/6

InstitutBergonié

Diagnostic différentiel

•Métaplasie cylindrique simple


atypiqueInstitut

Bergonié


atypiqueInstitut

Bergonié


•Hyperplasie canalaire atypique


atypique


•CCIS de haut grade

InstitutBergonié

Métaplasie cylindrique atypique

Risque d’association concomitante avec

•Néoplasie lobulaire

•Hyperplasie canalaire atypique

•CCIS de bas grade ou grade intermédiaire

•CCI grade I, Carcinome Tubuleux

Les fréquences d’association varient selon les études

(rétrospectives) de 15 à 80%

MCA isolé sur pièce opératoire et Risque de survenue

ultérieure carcinome infiltrant

Eusebi(1994) 1/25

Bijker(2001) 0/59

de Mascarel (2006) 3/115

Présence de Métaplasie Cylindrique Atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire

Etudes Macrobiopsies Chirurgie

secondaire

Sous estimation

•Bonnett Mod Pathol 2003

MCA : 9 2 CCIS/CCI 22%

•Guerra Wallace Am J Surg 2004


•David J Radiol 2006

MCA : 15 3 HCA 0%

•Kundju Human Pathol 2007


•Senetta Mod Pathol 2009

MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0%

•de MascarelMod Pathol 2011


•Lavoué

Breast Can Res Treat 2011

MCA : 60 6 CCIS, 2CCI

26 MCA/HCA/LIN

13%

Présence de métaplasie cylindrique atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire

Etudes Macrobiopsies Chirurgie

secondaire

Sous estimation

•Bonnett Mod Pathol 2003


•Guerra Wallace Am J Surg 2004


•David J Radiol 2006

MCA : 15 3 HCA 0%

•Kundju Human Pathol 2007


•Senetta Mod Pathol 2009

MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0%

•de MascarelMod Pathol 2011


•Lavoué

Breast Can Res Treat 2011

MCA : 60 6 CCIS, 2CCI

26 MCA/HCA/LIN

13%

Problème Reproductibilité interobservateurs et

Interprétation des données

MCA pour Guerra Wallace

HCA pour MacGrogan

Caractéristiques clinicoradiologiques

des cas de MCA avec carcinome sur la

pièce opératoire

2/8 cas avec signes cliniques : induration, écoulement mamelonnaire

1/8 cas avec opacité arrondie à la mammographie

7/8 cas avec <90% microcalcifications enlevées

Synthèse.1


•Fréquence a augmenté avec le développement du dépistage

mammographique

•Lésion de base de la cancérogénèse mammaire Luminale (RE+)

•Association fréquente mais non obligatoire avec des lésions plus

évoluées: HCA, LIN, CCIS, CCI

•Diagnostic pose un problème de reproductibilité interobservateurs

•MCA isolée sur pièce opératoire n’est pas un facteur de risque de

carcinome infiltrant ultérieur

1. Il s’agit uniquement d’un foyer de microcalcifications (pas d’opacité ou de

distorsion associées)

2. Pas de traduction clinique

3. Le foyer de microcalcifications est de type ACR3 ou ACR4,

4. Le foyer de microcalcifications a été enlevé en totalité lors de la

macrobiopsie,

5. Il n’y a que des lésions de MCA présentes sur la macrobiopsie en dehors de

toute autre atypie.

Synthèse.2

Est-ce qu’on peut se passer de la chirurgie après diagnostic de MCA sur

macrobiopsie d’un foyer de microcalcifications?

Oui si les 5 conditions suivantes sont réunies

Une surveillance est nécessaire du fait de l’association possible avec

d’autres lésions atypiques (HCA, LIN) qui peuvent évoluer pour leur propre

compte

Carcinome canalaire in situ

épidémiologie• augmentation de la prévalence par

le dépistage

• révélés par la présence de

microcalcifications

(90-95% des cas)

• 15-25% des cancers du sein

Carcinome Canalaire In Situ

Définition OMS :

Prolifération de cellules de type canalaire confinées dans

le réseau galactophorique et caractérisées par

-une survie et/ou une prolifération augmentée

-des atypies nucléaires légères à marquées,

-une tendance inhérente, mais non obligatoire à évoluer

vers un carcinome infiltrant.

Lésions hétérogènes+++

•Atypies nucléaires de bas grade ou de grade

intermédiaire

•Structures micropapillaires, cribriformes, massives

•Polarisation cellulaire

•Tout le pourtour des acini et des canaux est concerné

•Extension continue > 3mm


Diagnostic positif d’un CCIS de bas grade nucléaire ou de

grade nucléaire intermédiaire

CCIS

CCIS

HCS

HCS

Polarisation cellulaire

Structures Micropapillaires

CCIS

CCIS

HCS

HCS

Plages massives

Polarisation cellulaire

CCIS de Bas Grade

•Atypies nucléaires de haut grade


Diagnostic positif d’un CCIS de haut grade nucléaire

CCIS de Haut Grade

CCIS

CCIS

Nécrose

HCS

HCS

CCIS : sous-types histologiques

• carcinome intra-kystique

• CCIS de type apocrine

• CCIS de type neuro-endocrine

• CCIS de type mucineux

• CCIS à cellules claires

• CCIS kystique hypersécrétoire

CCIS bas grade: 9%

CCIS grade intermédiaire: 41%

CCIS haut grade: 50%

Fréquences des caractères phénotypiques des CCIS

IHC CCIS bas grade CCIS grade intermédiaire CCIS haut grade

RE 94% 86% 42%

RP 72% 60% 22%

Her2 3% 20% 72%

CK5/6 0 0 4%

Meijnen et coll. BJC 2008

Ringberg et coll. EJC 2007

Facteurs de risque de rechute locale après traitement

conservateur d’un CCIS, approche qualitative

Facteurs de Risque Niveau de Risque

Age<40 ans +++

Absence de Radiothérapie +++

Berges envahies +++

Grade Nucléaire ++

Nécrose ++

Taille Histologique +/-

Limites d’exérèse

• critère majeur de décision

thérapeutique

• facteur pronostique de récidive locale

• difficultés d’analyse (échantillonnage)

• critère fiable ?

Extension segmentaire

Propagation continue

Limite négative

Propagation discontinue

Intervalles de tissu sain

< 10 mm

Limite « négative »

• mesure en mm

• orientation par rapport aux fils de repères chirurgicaux

CCIS : mesure de la marge de tissu sain

inf

ext

sup

ext

int

inf

Recoupes Orientées

Limites d’exérèse et maladie résiduelle

Limites négatives Limites positives

> 1-2 mm <

Cheng 16 % 39 %

Goldstein 45 % 56 %

Neuschatz 24 % 57 %

Sigal-Zafrani 45 % 77 %

Mesure de la marge ≥ 2 mm (berges saines)

Il n’est pas nécessaire d’effectuer une ré excision

Mesure de la marge < à 2 mm (berges envahies)

Une ré excision doit être proposée à la patiente (standard).

Cette réexcision doit viser à enlever la totalité des lésions en

préservant l’esthétique du sein conservé (standard).

Si la réexcision est impossible, une mastectomie simple sans

curage axillaire doit être proposée (standard).

SOR CCIS 2009

Extension (taille) du CCIS

Comment la mesurer ?

taille = nbre de tranches x épaisseur

Mesure en mm sur une lame de la distance englobant les 2 foyers de CCIS les plus distants.

Eléments du compte-rendu histopathologique d’un

CCIS

• grade nucléaire

• présence de nécrose

• taille histologique des lésions

• présence de micro-infiltration (oui/non)

• distance par rapport aux berges d’exérèse

• atteinte des berges

• Localisation des microclacifications

Prise en charge thérapeutique

• récidive locale

• progression vers un stade infiltrant

• problèmes thérapeutiques

exérèse limitée +/- radiothérapie

mastectomie

Récidives

• au site de la lésion initiale (90%)

• 50% CCIS, 50 % C. infiltrant

• récidives plus fréquentes pour les femmes

jeunes, berges « non saines », pas de

radiothérapie

• mêmes caractéristiques morphologiques

et immunophénotypiques que lésion

initiale (63%)

• 80% de concordance entre anomalies

génétiques des CCIS primaires et celle des

récidivesBijker, JCO 2001

Waldman, JNCI 2000

Récepteurs hormonaux et CCIS

Un seul essai randomisé (NSABP B-24)

comparant :

Chirurgie limitée + RX + TAM

Chirurgie limitée + RX + Placebo

Le TAM réduit l’incidence annuelle de

récidive de 31%.

effet observé surtout pour les CCIS RH+

Essais thérapeutiques ( Carmina, IBIS II )

Pas d’AMM

Hyperplasie Canalaire Atypique

Définition (OMS) : prolifération néoplasique

intracanalaire faite de cellules monomorphes et associé

à un risque modéré de progression vers un carcinome

infiltrant

Mode de découverte :

•mammographie+++ (microcalcifications ACR3, ACR4,

ACR5)

•Fortuit

Un contexte

Métaplasie cylindrique atypique Hyperplasie simple


Des critères cytologiques CCIS de bas grade

• Atypies nucléaires bas grade++, rarement grade intermédiaire

• Limites cytoplasmiques +/- nettes & Cytoplasmes +/- abondants


Critères architecturaux CCIS de bas grade

Structures cribriformes // micropapillaires.

Polarisation incomplète Polarisation complète



Critères architecturaux CCIS de bas grade

Structures cribriformes // micropapillaires réparties sur un des bords

de l’acinus / canal ou sur tout le pourtour.


Le critère de extension ne s’applique que pour une prolifération

épithéliale :

•Présentant à la fois des critères cytologiques et architecturaux de

CCIS de bas grade

•Se propageant de manière continue, cad occupant tout le

pourtour d’un canal ou d’un acinus sur plusieurs acini contigus

HCA si 3mm

CCIS bas grade si > 3mm


Un UTDLUn UTDL

HCA HCA

Un UTDL

Un UTDLUn UTDL

HCA HCA

Un UTDL

3mmCCIS

1,6 mm

hyperplasie canalaire atypique définie par :

Taille // Extension

HCA si aspect de CCIS de bas grade mais taille //

extension < 2-3 mm

Diagnostic différentiel HCA vs CCIS

Critère de taille

Problème d’échantillonnage sur micro/macro biopsie par rapport prélèvement chirurgical

Autres critères

Atypies nucléaires marquées diagnostic de CCIS

Présence de nécrose tumorale

HCA

HCA HCS

HCS

Phénotype CK5/6 ou CK14 de l’HCA et de l’HCS


Risque d’association concomitante avec lésion plus péjorative (CCIS, Carcinome infiltrant)

•25 à 35% des cas

•Si HCA sur micro/macro biopsie exérèse chirurgicale complémentaire

Risque absolu de survenue de carcinome infiltrant après diagnostic de HCA

•Classiquement varie de 4 à 22%

•2.8% (5 ans) 5.5% (10 ans)

de Mascarel et coll (2007) 2700 patientes, suivi médian 160 mois

Carcinome micro-infiltrant

• carcinome infiltrant développé à partir

d ’un CCIS dont il ne grève pas le pronostic

• Taille maximale du foyer sur lame≤ 1mm

• < 0,5 % des cancers infiltrants

• envahissement axillaire : 0 -5 % (HES)

14 % (IHC)

Classification TNM

foyer(s) infiltrant(s) 1 mm

quelque soit le nombre de foyers

Sous-évaluation diagnostique

• multiplier les niveaux de coupes, en cas de

CCIS de haut grade avec nécrose

• prélever la totalité de la pièce d’exérèse, afin

de s’assurer de l’absence de foyer infiltrant

Sur-évaluation diagnostique

• extension des lésions de CCIS aux

lobules

• CCIS développé dans des lésions

d’adénose sclérosante

• images artéfactuelles observées au

décours de micro-prélèvements

extension du CCIS

aux lobules

CCIS dans des lésions

d’adénose sclérosante

AML

Déplacements tissulaires

au décours de micro-prélèvements

• foyers d’infiltration identifiables au faible G

• immunohistochimie : mise en évidence de

cellules myoépithéliales

AML

p 63

CD 10

CK 5/6

CK 14

Calponine

cellules épithéliales

AE1/AE3

Sur-évaluation diagnostique : comment l’éviter ?


Identique à prise en charge des CCIS

Geste axillaire ?

Faire GS lors de l’exérèse de foyers

étendus de microcalcifications

suspectes BIRADS 5 ou BIRADS 6

Néoplasie Lobulaire

Définintion OMS :

Prolifération néoplasique in situ faite de cellules non cohésives

Historique

Foote & Stewart 1941 : carcinome lobulaire in situ (CLIS)

Haagensen 1972 : Néoplasie lobulaire (NL)

Dupont & Page 1985 : Hyperplasie lobulaire atypique (HLA)

OMS 2003 : Néoplasie lobulaire intraépithéliale (LIN)

Immunohistochimie

Perte de l’expression membranaire de l’E-cadhérine

Même altérations génétiques HLA/CLIS/CLI

(-16p, -16q, -17p, -22q) (+1q + 6q)

E-cadhérine

Type Lobulaire

E-cadhérine nég

Type Canalaire

E-cadhérine pos


• Prévalence : 0,5- 8%

• Absence de signes cliniques

• Découverte mammographique


LIN et Mammographie

LIN 1 et LIN2

LIN 3

LIN 1 et LIN2

Néoplasie lobulaire = spectre lésionnel (HLA-CLIS)

HLA (LIN 1, LIN2) diffère du CLIS (LIN3) par des

critères quantitatifs et des critères qualitatifs

HLA / LIN1 HLA / LIN2


G x 400

LIN3 type 1 LIN3 type 1

LIN3 type 3LIN3 type 2 G x 400

LIN3 / CLIS

LIN 1 // HLA

LIN 2 // HLA

LIN 3a // CLIS LIN 3b // CLIS

Classifications Tavassoli // Page


Variantes morphologiques

•forme classique (type 1)

cytoplasme peu abondant, bas grade

nucléaire

•formes variantes

(type 2) noyaux pléomorphes, différenciation

à cellules en bague à châton,

(type 3) avec nécrose


CLIS avec atypies et/ou nécrose

CLIS avec atypies et/ou

nécrose

Association carcinome infiltrant dans 50% des cas


Lésions associées

• fibroadénome

• adénose sclérosante, cicatrice radiaire

• carcinome canalaire infiltrant et CCIS (12-38%)


Néoplasie lobulaire :

marqueur de risque ?

lésion pré-néoplasique ?


• fréquence de survenue d’un cancer

infiltrant : 20-30% (selon séries)

• long délai de survenue > 15 ans

• Dans 2/3 des cas même sein et dans

un 1/3 des cas dans le sein

controlatéral

• carcinomes de type lobulaire (50%)

et canalaire (50%)


CI (%) CLI (%)

LIN 1 14 11LIN 2 18 47LIN 3 23 86

(Bratthauer, Virchows Arch 2002)


Micro/Macro biopsie

Néoplasie Lobulaire : LIN

LIN 1

Surveillance

Exérèse si facteurs de risque associés ou discordance radiohisto

LIN 2

Exérèse chirurgicale

Surveillance

LIN 3

Exérèse chirurgicale

Si LIN 3 type 1

Surveillance

Pas de reprise chirurgicale si

berges atteintes

Si LIN 3 type 2 ou 3

Obtention de berges saines

Radiothérapie du sein à discuter

surveillanceD’après SOR CIS 2009


• surveillance prolongée par examen clinique et mammographique annuels

• traitement anti-oestrogénique ? (NSABP P-1)

• lésions quantitativement très étendues et/ou grade nucléaire élevé : à traiter comme des carcinomes in situ de type canalaire ?


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