Méta-analyse classique et en réseau

Michel Cucherat

UMR 5558, Faculté de médecine Laennec, Lyon

MÉTA-ANALYSE CLASSIQUE

Problématique liée à la multiplicité des résultats

En général plusieurs essais ont été réalisés pour répondre à une même question thérapeutique

Résultats variables voir contradictoires

Nécessité d’une interprétation globale – Pour éviter une sélection des arguments

Exemple de problématique fréquente

Eight RCTs showed trends towards better MMSE

score in the treated groups when compared to the

placebo groups,

although this was not always demonstrated to be

statistically significant.

These trends were mirrored in one unpublished trial

of people with mild AD

Objectif : faire la synthèse de plusieurs études

Etude 1

Etude 2

Etude 4

Etude 3

Résultat global

Synthèse

Plusieurs études répondant à la même question

Effet sur la mortalité de la pravastatine en

prévention primaire

RR IC95%

Apport de la méta-analyse

Synthèse quantitative – Permet la réconciliation de résultats contradictoires entre les études

– Donne une estimation de la taille des effets

Revue systématique – Permet d’éviter la sélection arbitraire des études

Limite – Sens médical d’un résultat agrégatif

SYNTHÈSE QUANTITATIVE

Résultats discordants entre les études

Décès à 30j (%)

Nb de patients traitement placebo p

Essai 1 56 6.9 5.2 NS

Essai 2 100 6.0 2.0 NS

Essai 3 395 2.5 6.5 NS

Essai 4 52 4.3 17.2 NS

Essai 5 103 4.2 3.5 NS

Essai 6 301 1.9 7.3 p<0.05

Quelle conclusion globale sur l’efficacité du traitement ?

Résultats discordants

T étudié Placebo p RR

Essai A 20%

20/100 30%

30/100 NS 0.67

Essai B 20%

200/1000 30%

300/1000 p<0.01 0.67

Événements coronariens

Solution : regrouper les tailles d’effet

La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion binaire significatif / non significatif

et permet de s’affranchir des difficultés liées aux risques statistiques alpha et bêta

T étudié Placebo p RR

Essai A 20%

20/100 30%

30/100 NS 0.67

Essai B 20%

200/1000 30%

300/1000 p<0.01 0.67

Événements coronariens

Combinaison des effets traitements

T. étudié T. contrôle Effet du traitement

Essai 1 x1 x0 e

Essai 2 x1 x0 e

Essai 3 x1 x0 e

Essai 4 x1 x0 e

Estimation

globale

in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)

Essai T. étudié

n/N

T. controle

n/N Graphique RR [IC95%]

Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]

Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]

PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]

Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]

Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]

Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]

Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]

Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1

Calcul personnel, non publié

Hypothèse d’homogénéité

Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard

Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune – Valeur commune représentative

de l’effet « universel » du traitement

Valeur

commune

Hétérogénéité - graphique

0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Global

Absence d'hétérogénéité

OR 0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Global

I²

% de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais

varie de 0% à 100%

0% -> pas d’hétérogénéité

Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>50% – Explication de l’hétérogénéité

• Sous groupe

• Méta-regression

– Utilisation de méthode spécifique

• Modèle à effet aléatoire

in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)

Essai T. étudié

n/N

T. controle

n/N Graphique RR [IC95%]

Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]

Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]

PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]

Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]

Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]

Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]

Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]

Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1

Calcul personnel, non publié

REVUE SYSTÉMATIQUE

Sélection des études

La sélection des études conditionne le résultat – Sélection des études positives résultat de la synthèse positive !

Problèmes important avec la revue de la littérature – Opinion argumentée par

quelques résultats soigneusement sélectionnés !

Etude +

Etude -

Etude +

Etude -

Etude -

Etude -

MA +

Fréquence de citation en fonction des résultats

Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992

Nombre de citations par an des essais – résultats « positifs » (n=14) 40

– résultats « négatifs » (n=10) 7.4

BMJ. 1992 Jul 4;305(6844):15-9.

Fréquence de citation en fonction des résultats (2)

2 essais publié dans le JAMA

Fréquence de citation dans les années suivant la publication 1er 2ème 3éme 4éme

– LRC, favorable 109 121 202 180

– Miettinen, non favorable 6 5 3

La méta-analyse est avant tout une revue systématique

Revue de toutes les études répondant à la question considérée – Revue exhaustive

– Des essais publiés et non publiés

– Quel que soit leur résultat

Apport +++ – Donne le plus haut niveau de preuve à la méta-analyse

A un congrès !

Ce traitement a une grande efficacité !

Prouvée par un essai de 2000 patients en double aveugle versus placebo montrant une différence très significative (p = 0.01) sur son critère de jugement principal !

Lancet 2003; 361: 2017–23

Conséquence des études non publiées Le biais de publication

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs

Différence

significative

Différence

non-significative

Publication

Méta-analyse positive !

Méta-analyse négative

Biais de publication

Un essai peut être positif à tort (risque alpha)

Exemple d'un traitement sans efficacité

Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiés

E. positifs 5 5

E. négatifs 95 0

Biais de publication - solution

Inclure les – Essais publiés

– Et les essais non publiés

La méta-analyse est la seule preuve du bénéfice revendiqué

Etidronate for treating and preventing postmenopausal osteoporosis Cranney A, Welch V, Adachi et al. Osteoporosis International, 2001

Sartans et cancers

Conséquence de l’inclusion d’études biaisées

Garbage in

Garbage out

Méta-analyse

essais biaisés méta-analyse biaisée

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Caractéristiques des études à faible risque de biais

Randomisation imprévisible

Double insu

Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes

SENS MÉDICAL DU REGROUPEMENT

Sens médical du regroupement

Danger = regrouper des informations différentes – patients différents

– traitements différents

– des critères différents

– des essais de qualité différente

mélanger des pommes et des oranges

La synthèse de l’information a-t-elle un sens ?

Pertinence du regroupement - exemple

Méta-analyse des essais de prévention cardiovasculaire – Statines

– Fibrates

– Résines

– Bypass ileo-illeal

Sens médical du résultat ?

Pertinence du regroupement

Essais de la même molécule chez les mêmes patients – L’objectif de la MA est ainsi identique à celui des essais

– p.e. : synthèse des 2 essais pivots de phase 3

– Permet de baser la pratique

Essais de la même molécule, toutes pathologies confondues – Recherche d’un effet indésirable p.e.

Essais de la même classe (même mécanisme) – Validation du modèle thérapeutique

– Recherche d’un effet classe

– But de recherche, ne permet pas de baser les pratiques

Jusqu’où ne pas aller trop loin !

Exemple de regroupement problématique

Vol d’effet

Circulation. 2012;126:2381-2391

Circulation. 2012;126:2381-2391

Dilution

Circulation. 2012;126:2381-2391

Myocardial infarction

Résultat démontré en méta-analyse

Un résultat de méta-analyse ne peut être considéré comme démontré que si la méta-analyse contient un essai concluant par lui-même

Un résultat d’essai clinique ne peut être considéré comme démontré que s’il est confirmé sans hétérogénéité par la méta-analyse (cohérence externe)

Dans toutes les autres situations le résultat n’est que suggéré et non pas formellement démontré – Résultat exploratoire

– Génération d’hypothèse,

– Apport cognitif

Méta-analyse - définition

Synthèse des études abordant la même question thérapeutiques – répondant à une question précise

Exhaustive – arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse testée

Basée sur des résultats non biaisés – Exclusion des essais de faible qualité méthodologique

Quantifiée – prise en compte des problèmes statistiques

– meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible

Reproductible : méthodologie

MÉTA-ANALYSE EN RÉSEAU

MA en réseau

OBJECTIVE: To summarize the available clinical trial evidence concerning the safety and efficacy of various antihypertensive therapies used as first-line agents and evaluated in terms of major cardiovascular disease end points and all-cause mortality

Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA. 2003 May 21;289(19):2534-44. PMID: 12759325

Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. Jama 2003; 289(19): 2534-44.

Psaty BM. Jama 2003; 289(19): 2534-44.

Méta-analyse en réseau

Nombreux synonymes – Méta-analyse en réseau

– Méta-analyse multitraitement

– « Comparaisons indirectes »

Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique » – Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais

– Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de « comparaison indirecte »

Objectif des comparaisons indirectes

Comparer A et B – En l’absence d’essai de comparaison directe A vs B

– À partir d’essais du type

• A versus Control et B versus Control

Comparaison directe A B versus

Essai

HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]

Comparaison indirecte

B C versus

Essai 2

A C versus

Essai 1

HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]

Comparaisons directes

Rarement faites

Difficultés – Double aveugle (formes différentes, fabricants différents)

– Nombre de sujets nécessaires important

– difficultés propres aux essais vs traitement actif

Réticence des sponsors

Pseudo comparaison indirecte

Comparaison des bras

Essai 1

Essai 2

PBO 20%

A 10%

PBO 40%

B 20%

Pseudo comparaison indirecte Casse la randomisation

Comparaisons des tailles d’effet

Essais vs placebo – A : RR=0.5

– B : RR = 0.75

comparaison des IC – A : RR = 0.5 [0.3; 0.9]

– B : RR = 0.75 [0.70;0.80]

test d’hétérogénéité – incertitudes stat

– ne prends pas en compte la précision et le niveau de preuve de chaque évaluation

Formalisation des comparaisons indirectes

Comparaisons indirectes extrapolées – Adjusted indirect comparisons

Reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs A à partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO

Comparaison indirecte

B C versus

Essai 2

A C versus

Essai 1

HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]

Principe de l’extrapolation

RRR

Trt A vs PBO RRR = -30% (RR=0.70)

RRR = -20% (RR=0.80)

PBO

Trt B vs PBO

Extrapolation A vs B RRR = -10%

RR=0.90

Hypothèse de validité

Échangeabilité des effets

Exemple : apixaban versus rivaroxaban dans la FA – Apixaban versus warfarin

• ARISTOTLE

• RR = 0.79

– Rivaroxaban versus warfarin

• ROCKET

• RR = 0.91

Hypothèse d’échangeabilité – Apixaban dans ROCKET -> RR = 0.79

– Rivaroxaban dans ARRISTOTLE -> RR = 0.91

Modificateurs de l’effet

N Engl J Med 2011 (PMID: 21870978)

Illustration

A versus PBO

Stade 1

Stade 2

1.0 2.0 0.5 0.0

Total

B versus PBO

Stade 1

Stade 2

1.0 2.0 0.5 0.0

Total

A versus B

Stade 1

Stade 2

1.0 2.0 0.5 0.0

Total

0.5

1.0

0.75

RR

Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute coronary artery disease: a quantitative 20-year synopsis and a network meta-analysis. Lancet 2009; 373(9667): 911-8.

Interprétation des résultats

Rasmussen LH, Larsen TB, Graungaard T, Skjoth F, Lip GY. Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs

for stroke prevention in atrial fibrillation: indirect comparison analysis. BMJ (Clinical research ed) 2012; 345: e7097.

En particulier, les résultats NS

Probability to be the best

Treatment A

Treatment B

Treatment C

Treatment D

Treatment E

Interprétation

La démonstration de A supérieur à B dans un essai – P<0.05 bilatéral

– IC 95% excluant 1 (ou 0)

Correspond – Prob. To be the best de 97.5%

Ainsi une prob de 74% est une supériorité par rapport aux autres toute relative – Correspond à un IC à 24%*2= 48% excluant 1 (ou 0)

Inconsistance / Consistance

Évaluation de l’inconsistance

C

A B

D

Évaluation de

l’inconsistance

impossible

C

A B

D

Présence de boucles

Exemple d’exploration de l’inconsistance