la méta-analyse pour expliquer et/ou réconcilier des résultats apparemment contradictoires
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8/6/2019 La mta-analyse pour expliquer et/ou rconcilier des rsultats apparemment contradictoires
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La mta-analyse pour expliquer et/ou
rconcilier des rsultats apparemment
contradictoires
Michel Cucherat, Mai 2011
UMR CNRS 5558, Lyon
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Eight RCTs showed trends towards better MMSE
score in the donepezil treated groups when
compared to the placebo groups,
although this was not always demonstrated to bestatistically significant.
These trends were mirrored in one unpublished trial
of people with mild AD
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Exemple
Nb de
patients
Mortalit
grp trt
Mortalit
grp controle
P
Essai 1 56 6.9% 5.2% NS
Essai 2 100 6.0% 2.0% NS
Essai 3 395 2.5% 6.5% NS
Essai 4 52 4.3% 17.2% NS
Essai 5 103 4.2% 3.5% NS
Essai 6 301 1.9% 7.3% p
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Les rsultats apparemment discordants sont de
rgle
Quelle est la probabilit d'obtenir un second essai significatif
aprs un premier essai
ayant obtenu p=0.049
et ayant estim parfaitement le vrai effet du traitement
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Rplication dun essai
H0
Effet
Limite de
rejet de H0
H1
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Solution ...
La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion
binaire significatif / non significatif
T tudi Placebo p RR
Essai A
20%
20/100
30%
30/100 NS 0.67
Essai B20%
200/100030%
300/1000p
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Htrognit
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Principe fondamental de la mta-analyse
Ne pas regrouper les patients
car les sujets ne sont pas comparables d'un essai l'autre
Regrouper les estimations de l'effet traitement
en faisant l'hypothse que le traitement a le mme effet dans tous les
essais
hypothse d'homognit
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Hypothse
Les rsultats des essais varient
d'un essai l'autre du fait du
hasard
Ces rsultats fluctuent de
manire alatoire autours
d'une valeur commune
Valeur
commune
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Htrognit statistique des rsultats
Htrognit
les diffrences entre essais sont trop importantes pour tre expliques
par le hasard
l'efficacit relle du traitement a t diffrente d'un essai l'autre
le regroupement n'a plus de sens (avec un modle fixe)
expliquer l'htrognit
facteurs modifiants l'efficacit
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Htrognit - graphique
0 0.5 1 1.5 2
Essai 1Essai 2
Essai 3
Essai 4Global
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Absence d'htrognit
OR0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Global
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I
% de la variabilit totale non explicable par le hasard, du une
vraie variabilit de l'effet traitement dans les essais
varie de 0% 100%
Problme d'extrapolabilit du rsultat si I>70%
Il existe un autre indice important tau 2
Li au modle alatoire
2
2
2max 0, 100%het
het
ddl
I
G
G
! v
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Deux types dhtrognit
Htrognit des caractristiques des essais
patients
traitements
etc.
Htrognit statistique des rsultats
taille de leffet obtenu diffrente dun essai lautre
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Statut de l'htrognit
Nuisance
utilisation d'un modle alatoire
hypothse forte sur l'htrognit (gaussienne)
Informative
recherche des sources de l'htrognit
"explication" de l'htrognit en fonction des caractristiques des
tudes
tmoin de l'existence d'interactions Sous groupe, mta-rgression
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Vraie valeur - valeur observe
Ralit
(modle)
vraie valeurvraie valeur valeur observevaleur observe
Rsultat de
l'essai
vraiOR OR observ
fluctuations
alatoires
vrai ET ET observ
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Modle alatoire
Essai 1
Essai 2
Essai 3
vrai ET 1
vrai ET 2
vrai ET 3
ET observ 1
ET observ 2
ET observ 3
Modle
essai Rsultats
MA estimation MA
Modle
gnral
vrai ET
vrai ET
var. intra essaivar. inter essai
var =X
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Retour sur lhtrognit - Tau 2
Variance du vrai effet traitement dans le modle alatoire
Meilleure mesure de lhtrognit
Insensible au nombres dessais
Contrairement Q
Insensible la taille des essais
Contrairement au I2
1-I2 = pourcentage de variabilit du aux erreurs dchantillonage
Quand les essais augmentent en taille 1-I2 diminue I2 tends vers 100%
Utilisation
Prendre tau = racine (tau2)
Unit de la variable (log RR pe)
Mesure la pertinence clinique de lhtrognit
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CAD devant lhtrognit
Tau2 =0
Regroupement des rsultats
Avec un modle fixe ou un modle alatoire
Tau2 0 mais cliniquement non pertinente
Regroupement des rsultats avec un modle alatoire
Recherche de lexplication de lhet. non obligatoire
Tau2 0 et mais cliniquement pertinente
Recherche de lexplication de lhet. obligatoire
Eventuellement regroupement des rsultats avec un modle alatoire
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1ertype de situation: 1 essai concluant sur k
Souvent seul lessai concluant est prsent
Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien lefficacit
du traitement !
1er intrt de la MA (revue systmatique) : faire rapparaitre les autres
rsultats
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Lancet 2003; 361: 201723
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2me situation
Deux essais
le premier men en Europe de lEst est concluant
le second ralis aux US est non concluant
Conclusion
leffet du traitement nest pas le mme aux US et en Europe
car les contextes de soins sont diffrents
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Rsultat mta-
analyse
Prsence essai(s)
concluant(s)
Htrognit Dmonstration
+ + Non +++
+ - Oui ou non exploratoire
- + Non invalide lessaiconcluant
- + Oui problme (Het
expliquer)
- - Oui ou non 0
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Prsence dun essai ayant eu le mme objectif mais non
concluant
Respect complet de la dmarche hypothtico dductive
Fait hypothse manque de puissance de lessai pivot
MA ralise
Pour gagner en puissance
Tester la cohrence externe
Si MA concluant
Situation : seule la MA montre leffet niveau de preuve non optimum
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Niveau de preuve de lexplication de lhtrognit
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Limites de lexplication de lhtrognit
Dmarche post hoc
Do limportance de prvoir et justifier les sous groupe a priori
Pche la ligne
Multiplicit des facteurs envisags pour expliquer lhtrognit
La division en sous groupe rduit mcaniquement
lhtrognit (au sein des SG et entre les SG)
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Hypothse d'homognit
Hypothse omnibus
H0 :
Htrognit
rejet de l'hypothse nulle
Acceptation de l'hypothse alternative :
iUUU !!! .21
jijj {{ ,
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Htrognit
Sous l'hypothse d'homognit
vaut en moyenne zro
Test d'htrognit
distance pondre
nulle en cas d'homognit parfaite
Chi k-1 ddl
UU !i
i
UU i
!2
UU iiwQ