modélisation : approche par les moments statistiques alain bousquet-mélou

Modélisation : approche par les moments statistiques

Alain Bousquet-Mélou

M2Pro P2M

Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT)

Approche Modèle-independante

Approche Non-compartimentale

Approche par les Moments Statistiques

Synonymes

Moments statistiques

Mean

• Décrivent la distribution d’une variable aléatoire :• position, dispersion, forme ...

Standard deviation

Valeurs de la variable aléatoire

Moments statistiques

0

nn dxf(x)xm

dxf(x)m0

Moment d’ordre n :

dxf(x)xm1

dtC(t)AUC

dtC(t)tAUMC

Expressionmathématique

Paramètrepharmacocinétique

= « Area Under the Curve

= « Area Under the (first) Moment Curve

Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité

X = temps passé dans le système

Interprétation stochastique du devenir d’une molécule

Approche par les Moments Statistiques

Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire

Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système

On considère le comportement individuel de chaque molécule

Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes

Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire

Le Temps Moyen de Résidence

On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t1, t2, t3…tn

MRT = la moyenne de tous les temps passés

MRT = N

n1*t1 + n2*t2 + n3*t3 +...+ nn*tn

Principe (1) :Entrée à T = 0

Sorties : aux temps t1, t2, …,tn

Temps Moyen de Résidence

Avec N = n1 + n2 + n3 + … + nn

Sous un minimum d’hypothèses, la courbe des concentrations

plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le

temps moyen passé dans le système

Principe (2) :

Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence

Une seule sortie, à partir du compartiment de mesureElimination du premier ordre : cinétique linéaire

Principe (3) :Entrée (substance exogène, endogène)

Sortie unique : excrétion, metabolisme

recirculationéchanges

Compartiment central (mesure)


Conséquence de la linéarité AUCtot est proportionnelle à la dose, donc à N Le nombre n1 de molécules éliminées dans

l’intervalle [t1 ; t1+t] est proportionnel à AUCt:

Principe (4) :

C

(t)

C1

t1


C(t1) x t

AUCtot

X Nn1 =AUCt

AUCtot

X N =

N molécules administrées dans le système à t=0 Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans

le système égal à t1

On fait la somme de tous les temps de résidence : - n1 molécules passent t1 dans le système, - n2 molécules passent t2 dans le système …

Principe (5) :

C

(t)

C1

t1

t1 : t1 x x N

tn : tn x x N

MRT = t1xtn x

N

C1 x t x N Cn x t x N

AUCTOT AUCTOT

tn

CnC(1) x t AUCTOT

C(n) x t AUCTOT


n1

Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1

Principe (6) :

MRT = t1xtn x

N

C1 x t x N Cn x t x N

AUCTOT AUCTOT

MRT = =


MRT = t1xC1 x ttn x Cn x t AUCTOT

t C(t) t

C(t) t

ti x Ci x t

AUCTOT

AUC

AUMC

dtC(t)

dtC(t)tMRT

2 exit sites Statistical moments obtained from plasma concentration

inform only on molecules eliminated by the central compartment

Limits of the method:

Centralcompartment

(measure)


Analyse non-compartimentaleTrapèzes (intégration numérique)

Ajustement avec une équation polyexponentielle

Paramètres de l’équation : Yi, i

Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij

Les méthodes de calculLes méthodes de calcul

From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p. 487.

C(t) en fonction de t

txC(t) en fonction de t

AUC

AUMC

Trapèzes linéaires ou log-linéaires

(ti - ti-1) x(Ci + Ci-1)

2

(ti - ti-1) x(Ci x ti + Ci-1 x ti -1)

2

Analyse non-compartimentaleAnalyse non-compartimentale

Calcul des aires par intégration numérique

Time (hr) C (mg/L) 0 2.55 1 2.00 3 1.13 5 0.70 7 0.43 10 0.20 18 0.025

AUC Determination

Area (mg.hr/L)-2.2753.131.831.130.9450.900

Total 10.21

AUMC Determination C x t(mg/L)(hr) 0 2.00 3.39 3.50 3.01 2.00 0.45

Area(mg.hr2/L) - 1.00 5.39 6.89 6.51 7.52 9.80 37.11


MRT = AUMC / AUC

Clairance = Dose / AUC

Vss = Cl x MRT =

F% = AUC EV / AUC IV DEV = DIV

Dose x AUMCAUC2

Par extension, on appelle analyse non compartimentale l’utilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés


Ajustement avec une équationAjustement avec une équation

Calcul des aires par intégration mathématique

n

1i

tλi

ieC(t) Y

n

1i i

i

λ

YAUC

n

1i2i

i

λ

YAUMC

Pour n=1

10

1

k

YAUC

210

1

k

YAUMC

10k

1MRT

a11dX1/dt

X1

a21

X2

a12

a22

Exemple : système à deux compartiments

Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles

Analyse avec un modèle compartimentalAnalyse avec un modèle compartimental

dX2/dtK =

MRT11

Dose dans 1

MRT21

MRT12

MRT22

Exemple : système à deux compartiments

Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles


(-K-1) =

Alors la matrice (- K-1) donne les MRT dans les compartiments

Dose dans 2

MRTsystème = MRTcomp1 + MRTcomp2

Comp 1

Comp 2

- a22

a21

a12

- a11


(-K-1) =1

x

avec = a11xa22 – a12xa21

a11

a21

a12

a22K =

Une propriété fondamentale des MRT : ADDITIVITE

Temps Moyens d’absorption / de dissolution

MRT des compartiments central et périphériques

MRT Système

Temps Moyen d’Absorption(MAT)

Définition : temps moyen nécessaire à l’arrivée du médicament dans le compartiment central

1 A comp. systèmeEV

MRTAUC

AUMC

A 1

Ka

F = 100%

K10

Le Temps moyen d’absorptionLe Temps moyen d’absorption

1 compMRTAUC

AUMC

IV

IVEV

IVEVA comp. AUC

AUMC

AUC

AUMCMRT

!MATMRT A comp.

Car biodisponibilité = 100%

Biodisponibilité incomplète


MRTAUC

AUMC

A 1

Ka1K10


IV

EV

Ka2

k10

1

ka2ka1

1MRTMRT

AUC

AUMC1 comp.A comp.

EV

k10

F

ka2ka1

1

ka2ka1

ka1

k10

1

ka2ka1

1MRT 1A comp. système



MRTAUC

AUMC

A 1

Ka1K10


IV

EV

Ka2

Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires n’est-elle pas vérifiée ?

Une seule sortie du système par le compartiment d’observation !

Ka1

K10

Ka2

= 1 + 1 = 2 h

= 1 + 0.5 x1 = 1.5 h


k10

1

ka2ka1

1MRTMRT

AUC

AUMC1 comp.A comp.

EV

Ka1=Ka2=0.5K10= 1

k10

F

ka2ka1

1

ka2ka1

ka1

k10

1

ka2ka1

1MRT 1A comp. système

Relation entre MRTA et MATRelation entre MRTA et MAT


ka2ka1

ka1F

A 1

Ka1K10

IV

EV

Ka2

ka2ka1

1MRTA

ka1

1MAT

F

MRTMAT Aavec

1 1

1 4

MRTA = = 0.5 h1

(1 + 1)MRTB = = 0.2 h

1

(4 + 1)

A BK10K10

Relation entre MRTA et MATRelation entre MRTA et MAT

F = = 0.51

(1 + 1)

MATA = = 1 h0.5

0.5

F = = 0.21

(4 + 1)

MATB = = 1 h0.2

0.2

Temps Moyen de Dissolution(MDT)

Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif

sang

solution

Tractus digestif

MDT = MRTcomprimé - MRTsolution

dissolution absorption

comprimé solution

Le Temps moyen de dissolutionLe Temps moyen de dissolution

Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRTC) et le compartiment périphérique (MRTT)

MRTC MRTTMRTsystème = MRTC + MRTT

MRTcentral et MRTtissus

Entrée

Sortie (unique) : excrétion, métabolisme

Le Temps Moyen de Transit (MTT)

Définition : Durée moyenne d’une visite dans un

compartiment

Le Temps moyen de transit (MTT)Le Temps moyen de transit (MTT)

Après administration intraveineuse

N.B. : nécessite une estimation précise de C(0)

Compartiment central : MTTcentral

Le Temps moyen de transit (MTT)Le Temps moyen de transit (MTT)

/dt0dC

0CMTTC

0C

0CMTT 'C

ii

iC λY

YMTT

Le Nombre Moyen de Résidences(MRN)

Définition : Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans

un compartiment après son injection dans le système

Nombre moyen de visites dans un compartiment

Pour un compartiment :

MRN =MRT

MTT

Le Nombre moyen de visites (MRN)Le Nombre moyen de visites (MRN)

MRTC

(toutes les visites)MTTC

(une seule visite)

MRTT

(toutes les visites)MTTT

(une seule visite)

Cldistribution

Rnombre

de cycles

Clelimination

Clredistribution

Nombre Moyen de visites

RR+1IV

Interprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique

MRTsystème = AUMC / AUC

MRTC = AUC / C(0)

MTTC = -C(0) / C’(0) R + 1 = MRTC

MTTC

MRTT = MRTsystème- MRTC

MTTT =MRTT

R


Après administration intraveineuse

Déterministe vs stochastiqueDigoxin

Stochastique

MTTC : 0.5hMRTC : 2.81hVc 34 L

Cld = 52 L/h

4.4

ClR = 52 L/h

MTTT : 10.5hMRTT : 46hVT : 551 L

Cl = 12 L/h

MRTsystem = 48.8 h

Déterministe

Vc : 33.7 L1.56 h-1

VT : 551L0.095 h-1

0.338 h-1

t1/2 = 41 h

21.4 e-1.99t + 0.881 e-0.017t

0.3 h

41 h


Gentamicin

Stochastique

MTTC : 4.65hMRTC : 5.88hVc : 14 L

Cld = 0.65 L/h

0.265

ClR = 0.65 L/h

MTTT : 64.5hMRTT : 17.1hVT : 40.8 L

Clélimination = 2.39 L/h

MRTsystem = 23 hDéterministe

Vc : 14 L0.045 h-1

VT : 40.8L0.016 h-1

0.17 h-1

t1/2 = 57 h

y =5600 e-0.281t + 94.9 e-0.012t

t1/2 =3h

t1/2 =57h

Déterministe vs stochastiqueInterprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique

modélisation : approche par les moments statistiques alain bousquet-mélou

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