la clairance hépatique alain bousquet-mélou février 2014
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La clairance hépatique
Alain Bousquet-Mélou
Février 2014
veine hépatique
veine porte hépatique(sang désoxygéné)
artère hépatique(sang oxygéné)
ORGANISATION GENERALE
ORGANISATION GENERALE
canalicular
ORGANISATION GENERALE
L’excrétion biliaire
sang foie bile
xénobiotique xénobiotique xénobiotique
métabolite métabolite
1
23
1 : clairance biliaire du xénobiotique2 : clairance métabolique du xénobiotique3 : clairance biliaire du métabolite
L’excrétion biliaire
Veine porte
X X X
M M M
excrétion
Foie Bile Intestin
Le cycle entero-hépatique
L’excrétion biliaire
L’excrétion biliaire
CARACTERISTIQUES
GLUCURONOCONJUGUES
Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300
Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250
Mécanismes physiologiques
Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8
(10 kg)
0.05-0.33
L’excrétion biliaire La clairance biliaire
plasma
bilebiliairebiliaire C
CDébitCl
La clairance métabolique
• débit sanguin hépatique
• mécanisme enzymatique (métabolisme)
• débit sanguin hépatique
• liaison aux protéines plasmatiques
La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique
HHH EQCl
• In vitro
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
Diffusion libre
analyteE
E
E
La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique
concentration
Vitesse de métabolisation
Vmax
Vmax / 2
KM
V =Vmax . C
KM + C
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
Vmax : relatif à la quantité d’enzymesKM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte
conc
vitesse
Clairance intrinsèque
Graphique : pente de la tangente
CCK
V VitesseM
max
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
• In vitro
• In vivo
Diffusion
analyte
Débit (Q)°E
EE
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
Diffusion
analyteE
E
E
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
- Approvisionnement en analyte
: protéines plasmatiques
: débit sanguin hépatiqueQ°
La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique
avec
La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique
ClfQ
ClfEintuH
intuH
HHH EQCl
fu . Clint << Qh
Extraction hépatiqueforte
Extraction hépatiquefaible
fu . Clint >> Qh
Le modèle de clairance hépatique
)Clintf u(H
intuH
Q
ClfE
Clf
ClfEintu)Q( H
intuH
Classification des médicaments
ClfQ
ClfQCl intu
)Clintf u(H
intuHH
QClf
ClfQCl
Hintu)Q( H
intuHH
LE DEBIT SANGUIN
Eh Qh Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques
LES CAPACITES ENZYMATIQUES
Eh Clint Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques
LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES
Eh fu Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques
Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale
Lumièreintestinale
Paroiintestinale
Veine porte
Circulationgénérale
intestinal hépatique
fèces
La biodisponibilité par voie orale
foiefoie
METABOLISME
ABSORPTION
Forale,max = Fh
Forale,max = 1 - Eh
Forale = fabs . Fg . Fh
La biodisponibilité par voie orale
F% = fabs x Ffirst-pass
Ce que le foie « laissera passer » :
ClfQ
QF
intuH
Hmax orale,
fu . Clint << Qh
Extraction hépatiqueforte
Extraction hépatiquefaible
Biodisponibilité élevéeinsensible aux variations de Qh, fu, Clint
fu . Clint >> Qh
Biodisponibilité faiblesensible aux variations de Qh, fu, Clint
La biodisponibilité par voie orale
)Clintf u(H
HH
Q
QF
Clf
QF
intu)Q( H
HH
Utilisation de la clairance hépatique
Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes
d’induction ou d’inhibition enzymatique
Prédiction de la biodisponibilité par voie orale
Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicamentsVariabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses