Modélisation : approche par les moments statistiques
Alain Bousquet-Mélou
M2Pro P2M
Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT)
Approche Modèle-independante
Approche Non-compartimentale
Approche par les Moments Statistiques
Synonymes
Moments statistiques
Mean
• Décrivent la distribution d’une variable aléatoire :• position, dispersion, forme ...
Standard deviation
Valeurs de la variable aléatoire
Moments statistiques
0
nn dxf(x)xm
dxf(x)m0
Moment d’ordre n :
dxf(x)xm1
dtC(t)AUC
dtC(t)tAUMC
Expressionmathématique
Paramètrepharmacocinétique
= « Area Under the Curve
= « Area Under the (first) Moment Curve
Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité
X = temps passé dans le système
Interprétation stochastique du devenir d’une molécule
Approche par les Moments Statistiques
Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire
Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système
On considère le comportement individuel de chaque molécule
Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes
Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire
Le Temps Moyen de Résidence
On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t1, t2, t3…tn
MRT = la moyenne de tous les temps passés
MRT = N
n1*t1 + n2*t2 + n3*t3 +...+ nn*tn
Principe (1) :Entrée à T = 0
Sorties : aux temps t1, t2, …,tn
Temps Moyen de Résidence
Avec N = n1 + n2 + n3 + … + nn
Sous un minimum d’hypothèses, la courbe des concentrations
plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le
temps moyen passé dans le système
Principe (2) :
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
Une seule sortie, à partir du compartiment de mesureElimination du premier ordre : cinétique linéaire
Principe (3) :Entrée (substance exogène, endogène)
Sortie unique : excrétion, metabolisme
recirculationéchanges
Compartiment central (mesure)
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
Conséquence de la linéarité AUCtot est proportionnelle à la dose, donc à N Le nombre n1 de molécules éliminées dans
l’intervalle [t1 ; t1+t] est proportionnel à AUCt:
Principe (4) :
C
(t)
C1
t1
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
C(t1) x t
AUCtot
X Nn1 =AUCt
AUCtot
X N =
N molécules administrées dans le système à t=0 Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans
le système égal à t1
On fait la somme de tous les temps de résidence : - n1 molécules passent t1 dans le système, - n2 molécules passent t2 dans le système …
Principe (5) :
C
(t)
C1
t1
t1 : t1 x x N
tn : tn x x N
MRT = t1xtn x
N
C1 x t x N Cn x t x N
AUCTOT AUCTOT
tn
CnC(1) x t AUCTOT
C(n) x t AUCTOT
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
n1
Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1
Principe (6) :
MRT = t1xtn x
N
C1 x t x N Cn x t x N
AUCTOT AUCTOT
MRT = =
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
MRT = t1xC1 x ttn x Cn x t AUCTOT
t C(t) t
C(t) t
ti x Ci x t
AUCTOT
AUC
AUMC
dtC(t)
dtC(t)tMRT
2 exit sites Statistical moments obtained from plasma concentration
inform only on molecules eliminated by the central compartment
Limits of the method:
Centralcompartment
(measure)
Temps Moyen de RésidenceTemps Moyen de Résidence
Analyse non-compartimentaleTrapèzes (intégration numérique)
Ajustement avec une équation polyexponentielle
Paramètres de l’équation : Yi, i
Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij
Les méthodes de calculLes méthodes de calcul
From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p. 487.
C(t) en fonction de t
txC(t) en fonction de t
AUC
AUMC
Trapèzes linéaires ou log-linéaires
(ti - ti-1) x(Ci + Ci-1)
2
(ti - ti-1) x(Ci x ti + Ci-1 x ti -1)
2
Analyse non-compartimentaleAnalyse non-compartimentale
Calcul des aires par intégration numérique
Time (hr) C (mg/L) 0 2.55 1 2.00 3 1.13 5 0.70 7 0.43 10 0.20 18 0.025
AUC Determination
Area (mg.hr/L)-2.2753.131.831.130.9450.900
Total 10.21
AUMC Determination C x t(mg/L)(hr) 0 2.00 3.39 3.50 3.01 2.00 0.45
Area(mg.hr2/L) - 1.00 5.39 6.89 6.51 7.52 9.80 37.11
Analyse non-compartimentaleAnalyse non-compartimentale
MRT = AUMC / AUC
Clairance = Dose / AUC
Vss = Cl x MRT =
F% = AUC EV / AUC IV DEV = DIV
Dose x AUMCAUC2
Par extension, on appelle analyse non compartimentale l’utilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés
Analyse non-compartimentaleAnalyse non-compartimentale
Analyse non-compartimentaleTrapèzes (intégration numérique)
Ajustement avec une équation polyexponentielle
Paramètres de l’équation : Yi, i
Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij
Les méthodes de calculLes méthodes de calcul
Ajustement avec une équationAjustement avec une équation
Calcul des aires par intégration mathématique
n
1i
tλi
ieC(t) Y
n
1i i
i
λ
YAUC
n
1i2i
i
λ
YAUMC
Pour n=1
10
1
k
YAUC
210
1
k
YAUMC
10k
1MRT
Analyse non-compartimentaleTrapèzes (intégration numérique)
Ajustement avec une équation polyexponentielle
Paramètres de l’équation : Yi, i
Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij
Les méthodes de calculLes méthodes de calcul
a11dX1/dt
X1
a21
X2
a12
a22
Exemple : système à deux compartiments
Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles
Analyse avec un modèle compartimentalAnalyse avec un modèle compartimental
dX2/dtK =
MRT11
Dose dans 1
MRT21
MRT12
MRT22
Exemple : système à deux compartiments
Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles
Analyse avec un modèle compartimentalAnalyse avec un modèle compartimental
(-K-1) =
Alors la matrice (- K-1) donne les MRT dans les compartiments
Dose dans 2
MRTsystème = MRTcomp1 + MRTcomp2
Comp 1
Comp 2
- a22
a21
a12
- a11
Analyse avec un modèle compartimentalAnalyse avec un modèle compartimental
(-K-1) =1
x
avec = a11xa22 – a12xa21
a11
a21
a12
a22K =
Une propriété fondamentale des MRT : ADDITIVITE
Temps Moyens d’absorption / de dissolution
MRT des compartiments central et périphériques
MRT Système
Temps Moyen d’Absorption(MAT)
Définition : temps moyen nécessaire à l’arrivée du médicament dans le compartiment central
1 A comp. systèmeEV
MRTAUC
AUMC
A 1
Ka
F = 100%
K10
Le Temps moyen d’absorptionLe Temps moyen d’absorption
1 compMRTAUC
AUMC
IV
IVEV
IVEVA comp. AUC
AUMC
AUC
AUMCMRT
!MATMRT A comp.
Car biodisponibilité = 100%
Biodisponibilité incomplète
1 A comp. systèmeEV
MRTAUC
AUMC
A 1
Ka1K10
Le Temps moyen d’absorptionLe Temps moyen d’absorption
IV
EV
Ka2
k10
1
ka2ka1
1MRTMRT
AUC
AUMC1 comp.A comp.
EV
k10
F
ka2ka1
1
ka2ka1
ka1
k10
1
ka2ka1
1MRT 1A comp. système
Biodisponibilité incomplète
1 A comp. systèmeEV
MRTAUC
AUMC
A 1
Ka1K10
Le Temps moyen d’absorptionLe Temps moyen d’absorption
IV
EV
Ka2
Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires n’est-elle pas vérifiée ?
Une seule sortie du système par le compartiment d’observation !
Ka1
K10
Ka2
= 1 + 1 = 2 h
= 1 + 0.5 x1 = 1.5 h
Le Temps moyen d’absorptionLe Temps moyen d’absorption
k10
1
ka2ka1
1MRTMRT
AUC
AUMC1 comp.A comp.
EV
Ka1=Ka2=0.5K10= 1
k10
F
ka2ka1
1
ka2ka1
ka1
k10
1
ka2ka1
1MRT 1A comp. système
Relation entre MRTA et MATRelation entre MRTA et MAT
Biodisponibilité incomplète
ka2ka1
ka1F
A 1
Ka1K10
IV
EV
Ka2
ka2ka1
1MRTA
ka1
1MAT
F
MRTMAT Aavec
1 1
1 4
MRTA = = 0.5 h1
(1 + 1)MRTB = = 0.2 h
1
(4 + 1)
A BK10K10
Relation entre MRTA et MATRelation entre MRTA et MAT
F = = 0.51
(1 + 1)
MATA = = 1 h0.5
0.5
F = = 0.21
(4 + 1)
MATB = = 1 h0.2
0.2
Temps Moyen de Dissolution(MDT)
Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif
sang
solution
Tractus digestif
MDT = MRTcomprimé - MRTsolution
dissolution absorption
comprimé solution
Le Temps moyen de dissolutionLe Temps moyen de dissolution
Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRTC) et le compartiment périphérique (MRTT)
MRTC MRTTMRTsystème = MRTC + MRTT
MRTcentral et MRTtissus
Entrée
Sortie (unique) : excrétion, métabolisme
Le Temps Moyen de Transit (MTT)
Définition : Durée moyenne d’une visite dans un
compartiment
Le Temps moyen de transit (MTT)Le Temps moyen de transit (MTT)
Après administration intraveineuse
N.B. : nécessite une estimation précise de C(0)
Compartiment central : MTTcentral
Le Temps moyen de transit (MTT)Le Temps moyen de transit (MTT)
/dt0dC
0CMTTC
0C
0CMTT 'C
ii
iC λY
YMTT
Le Nombre Moyen de Résidences(MRN)
Définition : Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans
un compartiment après son injection dans le système
Nombre moyen de visites dans un compartiment
Pour un compartiment :
MRN =MRT
MTT
Le Nombre moyen de visites (MRN)Le Nombre moyen de visites (MRN)
MRTC
(toutes les visites)MTTC
(une seule visite)
MRTT
(toutes les visites)MTTT
(une seule visite)
Cldistribution
Rnombre
de cycles
Clelimination
Clredistribution
Nombre Moyen de visites
RR+1IV
Interprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique
MRTsystème = AUMC / AUC
MRTC = AUC / C(0)
MTTC = -C(0) / C’(0) R + 1 = MRTC
MTTC
MRTT = MRTsystème- MRTC
MTTT =MRTT
R
Interprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique
Après administration intraveineuse
Déterministe vs stochastiqueDigoxin
Stochastique
MTTC : 0.5hMRTC : 2.81hVc 34 L
Cld = 52 L/h
4.4
ClR = 52 L/h
MTTT : 10.5hMRTT : 46hVT : 551 L
Cl = 12 L/h
MRTsystem = 48.8 h
Déterministe
Vc : 33.7 L1.56 h-1
VT : 551L0.095 h-1
0.338 h-1
t1/2 = 41 h
21.4 e-1.99t + 0.881 e-0.017t
0.3 h
41 h
Interprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique
Gentamicin
Stochastique
MTTC : 4.65hMRTC : 5.88hVc : 14 L
Cld = 0.65 L/h
0.265
ClR = 0.65 L/h
MTTT : 64.5hMRTT : 17.1hVT : 40.8 L
Clélimination = 2.39 L/h
MRTsystem = 23 hDéterministe
Vc : 14 L0.045 h-1
VT : 40.8L0.016 h-1
0.17 h-1
t1/2 = 57 h
y =5600 e-0.281t + 94.9 e-0.012t
t1/2 =3h
t1/2 =57h
Déterministe vs stochastiqueInterprétation stochastique du comportement cinétiqueInterprétation stochastique du comportement cinétique