Métabolisme hépatique des médicaments

Application à l'intoxication au Paracétamol

Journées DES Octobre 2014

Plan

● Métabolisme hépatique des médicaments

– Biotransformations (2 phases)– Clairance et excrétion hépatique

● Application a l'intoxication au Paracétamol

– Métabolisme hépatique du Paracétamol– Facteurs de risque d'intoxication– Antidote = NAC

Absorption

Excrétion2 organes d’excrétion - Foie-Bile - Rein→ Élimination directe

Distribution

Devenir du médicament

Métabolisme

Biotransformations

4 étapes : ADME

→ Élimination indirecte

Xénobiotiques

= substances étrangères (médicaments...)

Biotransformations

MétabolitesDétoxification Toxification

(+ toxique que la substance mère)(atténue leurs propriétésPharmacologiques ou toxiques)

Dérivés conjugués

ELIMINATION

Clairance hépatiquePourcentage de médicament dégradé au cours de son passagehépatique = volume de sang totalement débarrassé d'unmédicament par unité de temps (en mL/min)

Q : débit sanguinE : extraction hépatiqueCa : C° sguine artérielleCv : C° sguine veineuse

Ca

Cv

Clairance = Q x E= Q x (Ca – Cv) / Ca

http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.4

Métabolisme hépatique

Intestin

Conjugué

Phase 3 Transporteurs(MRP,OCT,OATP)

ReinBileFèces

Mécanisme d'efflux (P-glycoP)

Dérivésliposolubles

Dérivéshydrosolubles

Phase 1

Circulationsystemique

Cycle entéro-hépatiqueDéconjugaisonRéabsorption

Xenobiotique

Élimination

Phase 2

Métabolite

Métabolisme de Phase 1

● Réactions de fonctionnalisation (3)

– Oxydations (perte d’électrons par le substrat)

– Hydrolyses (catalysées par les esterases principalement +/- aminases)

– Réductions (gain d’électrons par le substrat réduit)

– → Dans les microsomes (fragments de RE)

R-H R-OH (hydroxylés) R-COOH (carboxylés) R-NH2 (aminés)

Phase 1

Oxydations● Généralement catalysées par le cytochrome

P450

– Complexe multi enzymatique– Plusieurs iso-formes : CYP1A2, 2A6, 3A4... 

R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+CYP 450 reductase

Hémoprotéine-oxydase

Enzyme réductrice

● Catalysées par les estérases principalement (+ amidases) 

● 4 catégories :

– Arylesterase : esters aromatiques– Carboxylesterase : esters aliphatiques– Cholinesterase : esters dont le résidu est un alcool– Acétylesterase : esters dont la moitié acide est l'acide

acétique

Hydrolyses

● Souvent catalysées par le cytochrome P450 : par les réductases

● Azoréduction : R-N-N-R' (azoïques) → R-NH2 + R'-NH2

● Nitroréduction : R-NO2 (nitrés) → R-NH2

● Carbonylréduction : R-C-R' → R-CH-R'

O OH

● = gain d’électrons par le substrat réduit – concerne surtout les fonctions azotées

Réductions

Métabolisme de Phase 2● Réactions synthétisantes : les Conjugaisons

– Produisent des dérivés conjugués plus hydrosolubles et donc plus facilement excrétables

– Par enzymes du RE et du cytosol des hépatocytes

– Catalysées par des transférases avec des co-enzymes

● 5 réactions principales– Glucurono-conjugaison (UDP-glucuronyl-transferase)

– Sulfo-conjugaison (Sulfo-transferase)

– Méthylation (Methyl-transferase)

– Acétylation (N-acetyl-transferase)

– Conjugaison au Glutathion (Glutathion S-transferase)

Application a l'intoxication au Paracétamol

Introduction

Origine synthétique : Réaction d'acylation

Formule brute : C8H9NO2

Nom chimique systemique : → Para-Acétamido-Phénol

D'après Clayden et Al. (2003); Mesplede et Saluzzo (2004)

liposoluble

Absorption

Absorption par diffusion passive(plus rapide ds l’intestin grêle quedans l'estomac)

Biotransformation hépatique dèsle 1er passage hépatique

Biodisponibilité absolue : 80%(voire 90% pour les formeseffervescentes)

D'après Serrie et Thurel (2002); Gaudy (1999)

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

SULPHATE GLUCURONIDE

55%

5-8%

Oxydases a Cytochrome P450(CYP2E1-CYP3A4)

Métabolisme du ParacétamolÀ doses thérapeutiques

35% Phase 2

Phase 2

Phase 1

N-acétyl-pbenzoquinone-imine

(UDP-glucuronyl Transferase)(Sulfo-Transferase)

D'après Sterner 1999; Hacchula 1999

Mécanismes d'action toxique A doses supra thérapeutiques

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

SULPHATE GLUCURONIDE

CYP450

Toxicité Quantités insuffisantes

Necrose centro lobulaire

Se lie aux protéines hépatiques(LXR, ChREBP...)

Voie oxydative +++

Saturation des voies deconjugaison

Facteurs de risque d'intoxication

● Déplétion des réserves en glutathion (jeûne, malnutrition)

● Consommation d'inducteurs des oxydases du CYP450

● Prise d'inhibiteurs des glucoronyl Transferases● Consommation chronique d'alcool● Consommation régulière de Paracétamol● Hepatopathies chroniques ou aigues● Variabilité interindividuelle et interethnique

D'après Carli et Al. (2004), Reichl (2004),Osmann (2007), Seraifi (2007), Levy (2009)

Déplétion des réserves en glutathion Jeune et Malnutrition

D'après Reichel et Al. (2004)

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

SULPHATE GLUCURONIDE

CYP450

Jeûne / Malnutrition Jeûne / Malnutrition

Jeûne /Malnutrition

Toxicité

(réduit les réserves hépatocytairesen hydrates de carbone)

PARACETAMOL

NAPQI

SULPHATE GLUCURONIDE

CYP450Inducteurs

Enzymatiques

Toxicité

Antiépileptiques, Rifampicineantirétroviraux, Milepertuis...

Inhibiteurs des glucoronylTransferases

Bactrim, Zidovudine

PARACETAMOL

NAPQI Glutathion

CYP2E1

ÉthylismeChronique

Toxicité

Éthylismechronique

MERCAPTATE

ConsommationAiguë d'alcool

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

SULPHATE GLUCURONIDE

CYP2E1Inhibition

compétitive

PROTECTEUR

Dans la populationAlcoolique chronique

Élimine l’excès de risqueLié a l'abus d'alcool

Consommation régulière de Paracétamol

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

CYP2E1

Toxicité

Déclin régulier,Asymptomatique duStock de glutathion

Perd sa capacité ainactiver le NAPQI

N-Acétyl-Cysteine (Antidote)

PARACETAMOL

NAPQI

MERCAPTATE

Glutathion

SULPHATE GLUCURONIDE

CYP450

Toxicité

N-acétyl-Cysteine

Efficacité si introduit ds les 10 premières heuressuivant l'ingestion de Paracétamol

Vaubourdolle (2007)

Étapes de synthèse du Glutathion a partir de la N-

Acétyl-Cysteine

Conclusion● Foie : organe clé du métabolisme des

médicaments● Biotransformations : voie majeure d’élimination

des médicaments● Rôle fondamental du cytochrome P450 dans le

métabolisme hépatique des médicaments● De nombreux facteurs influencent la toxicité

hépatique du Paracétamol● Antidote (N-Acetyl-Cysteine) permettant de

lutter contre la toxicité hépatique du Paracétamol