memoire adiche chiaa - univ-oran1.dz

UUNNIIVVEERRSSIITTEE DD’’OORRAANN EESS--SSEENNIIAA Faculté des Sciences

Département de Chimie

M E M O I R E

Présenté par

M elle C h i a a A D I C H E

Pour obtenir le diplôme de

Magister Discipline : Chimie

Ecole Doctorale : Structures, Propriétés et Réactivité des Systèmes Moléculaires

Option : Analyse et Réactivité Moléculaire

Soutenu le ………………. 2011 devant le Jury composé de :

Mme D. Bendedouch Pr. Université d’Oran Es-sénia

Président

Mr S. Hacini

Pr. Université d’Oran Es-sénia Examinateur

Melle F. Benachenhou

M.C. A Université d’Oran Es-sénia Examinateur

Mme D. El Abed

Pr. Université d’Oran Es-sénia Rapporteur

Réactivité de sulfonylazides vis-à-vis

d’énamines et de cétones variées.

Synthèse de sulfonylamidines

Je dédie très sincèrement ce mémoire de Magister

A mes parents,

A mon grand-père,

A mes frères,

A mes sœurs

qui m’ont toujours aidé, soutenu et encouragé tout au long de mes études.

Je ne vous remercierai jamais assez …

Je remercie très chaleureusement mes amis pour leur soutien inestimable

durant ces années d’étude.

Avant- propos

Le travail présenté dans ce mémoire a été réalisé au Laboratoire de Chimie Fine du Département de

Chimie, de la Faculté des Sciences de L’Université d’Oran Es-sénia, sous la direction de Mme D. El Abed.

Je tiens à exprimer ma profonde reconnaissance à Mme El Abed, Professeur à l’Université d’Oran

Es-Sénia pour avoir dirigé ce travail avec patience et compétence scientifique, pour les nombreux conseils

judicieux qu’elle m’a prodigués tout au long de ce travail, et ses encouragements. Je la remercie très

chaleureusement pour sa disponibilité.

Je tiens à exprimer toute ma gratitude aux membres du jury, Mme D. Bendedouch, Professeur à

l’Université d’Oran Es-Sénia pour l’honneur qu’elle me fait en acceptant de présider la commission

d’examen, Mr S. Hacini, Professeur à l’Université d’Oran Es-Sénia et Melle F. Benachenhou, Maître de

conférences à l’Université d’Oran Es-Sénia pour m’avoir fait l’honneur de juger ce travail.

Mes sincères remerciements vont tout d’abord au Dr. M. Hamadouche de l’Université d’Oran Es-

Sénia, H. Habib-Zahmani, Maître de conférences à l’Université d’Oran Es-Sénia, M. Belkheira et N.

Laidaoui, Chargée de cours respectivement auprès de l’Université de Bechar et de l’Université de l’U S T

Oran pour les spectres de RMN qu’ils m’ont réalisés.

Je ne saurai oublier de remercier tous ceux qui m’ont apporté aide ou conseil pendant ce travail,

sans oublier le Dr. Mme A. Taleb et le Pr. A. Miloudi.

Je réserve mes derniers remerciements à ma famille, à tous mes enseignants et à tous mes collègues.

Tables des matiéres

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE…………………………………………………………. 2

Chapitre 1 : Modes d’obtention des amidines

I-INTRODUCTION………………………………………………………………............. 5

II-STRUCTURES…………………………………………………………………............ 5

III-PREPARATION DES AMIDINES…………………………………………………… 6

III-1 Amidines à partir d’amides……………………………………………………….. 7

III-2 Amidines à partir de nitriles…………………………………………………........ 12

III-3 Amidines à partir d’azides………………………………………………………... 20

III-4 Amidines à partir de substrats divers……………………………………………... 28

IV-UTILISATION DES AMIDINES EN SYNTHESE ORGANIQUE…………………. 33

V-CONCLUSION………………………………………………………………………… 34

Chapitre 2 : Préparation des sulfonylazides et des énamines

I-INTRODUCTION………………………………………………………………............. 36

II-PREPARATION DES SULFONYLAZIDES…………………………………………. 36

II-1- Rappel bibliographique sur les modes d’obtention des azides organiques………. 36

II-1-1. Les alkylazides………………………………………………………………. 37

II-1-2. Les acylazides………………………………………………………………... 38

II-1-3. Les arylazides………………………………………………………………... 40

II-2-Synthèse du mésyl et du tosylazide……………………………………………….. 41

II-3. Identification structurale des sulfonylazides par analyse spectrale………………. 42

III-PREPARATION DES ENAMINES………………...………………………………... 48

III-1-Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines………………........ 48

III-2-Synthèse des énamines………………………………………………………........ 49

III-2-1. Synthèse des énamines cycliques…………………………………………........ 49

III-2-2. Identification structurale des énamines cycliques par analyse spectrale…… 51


III-2-3. Synthèse des énamines acycliques……………………………………………….. 56

III-2-3-1. À partir de cétones aliphatiques………………………………………... 56

III-2-3-2. À partir du propiolate de méthyle……………………………………… 57

III-2-2. Identification structurale des énamines acycliques 3 et 4……………………… 57

IV-CONCLUSION……………………………………………………………………….. 59

Chapitre 3 : Réactivité des sulfonylazides

I-INTRODUCTION………………………………………………………………............. 61

II-RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE………………………………………………………. 62

II-1-Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire…………………………………………. 62

II-2-Réaction multicomposés…………………………………………………………... 64

III- METHODES DE PREPARATION DES AMIDINES………………………………. 68

IV-RESULTATS ET DISCUSSION……………………………………………………... 68

IV-1-Addition des sulfonylazides aux énamines cycliques……………………………. 68

IV-2-Addition des sulfonylazides aux cétones cycliques…………………………........ 72

IV-3-Détermination structurale des amidines 5 et 6………………………………....... 76

IV-4-Addition du tosylazide aux énamines aliphatiques…………………………........ 86

IV-5-Addition des sulfonylazides aux cétones aliphatiques………………………........ 87

IV-6-Détermination structurale des composés 7……………………………………….. 90

IV-7-Addition des sulfonylazides aux énaminoesters…………………………………. 98

IV-9-Détermination structurale des amidines 8 et 9…………………………………... 101

V-CONCLUSION………………………………………………………………………… 109

CONCLUSION GENERALE…………………………………………………………….. 110

Partie Expérimentale

I-TECHNIQUES EXPERIMENTALES…………………………………………………. 113

I-1-Réactifs et solvants………………………………………………………………… 113

I-2-Chromatographie…….…………………………………………………………….. 113

I-3-Spectroscopie………………………………………………………………………. 113

I-4-Points de fusion…….……………………………………………………………… 114

II-PREPARATION DES AZIDES ORGANIQUES 1 : RN3……………………………. 114


II-1-Préparation du mésylazide CH3SO2N3................................................................... 114

II-2-Préparation du tosylazide p-CH3C6H4SO2N3…………………………………… 115

III- PREPARATION DES ENAMINES…………………………………………………. 116

III-1-Préparation des énamines cycliques 2…………………………………………… 116

III-2-Enamines acycliques……………………………………………………………... 120

III-2-1.Préparation d’énamines à partir de cétones aliphatiques……………………. 120

III-2-2. Préparation des énaminoesters……………………………………………… 123

IV- SYNTHESE D’AMIDINES…………………………………………………………. 126

IV-1-Obtention des amidines par cyloaddition 1,3-dipolaire………………………….. 126

IV-2-Obtention des amidines par réaction multicomposés……………………………. 127

IV-2-1.A partir de cétones………………………………………………………....... 127

IV-2-2.A partir du propiolate de méthyle…………………………………………… 139

Bibliographie……………………………………………………………………………

146

Annexe……………………………………………………………………………………. 153

Liste des Liste des Liste des Liste des AAAAbréviationsbréviationsbréviationsbréviations

Produits chimiquesProduits chimiquesProduits chimiquesProduits chimiques

ADPP A.P.T.S Boc ClPy DEAD-TPP DBN DBU DCC DCM DIPEA DMF DMSO DMP dppf i-pr KHMDS LDA Ln3+ Ms OAc OTf PhI(OAc)2 (PhSe)2 PPE PPSE TBDMSOTf TFA Tf2O THF TMS Ts

Azoture de diphényle phosphoryle acide para-toluène sulfonique tert-butyloxycarbonyl Chloropyridine diethyl azodicarboxylate-triphénylphosphine 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-ène 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène N,N’-dicyclohexylcarbodiimide dichlorométhane N,N-diisopropyléthylamine diméthylformamide diméthylsulfoxide Dess-Martin periodinane 1,1’-Bis (diphenylphosphino)ferrocene isopropyle hexaméthyldisilazane de potassium Lithium diisopropylamine ions lanthanide (III) mésyle acétate triflate (trifluorométhanesulfonate) diacétoxyiodobenzène diphénylsélénium éthyl polyphosphate trimethylsilylpolyphosphate tButyldiméthylsilylTrifluorométhanesulfonate acide trifluoracétique anhydride du trifluorométhane sulfonique tétrahydrofurane triméthylsilane tosyle

Chromatographie et spectroscopieChromatographie et spectroscopieChromatographie et spectroscopieChromatographie et spectroscopie

IR RMN D.E.P.T ppm s d dd t td m M J

Infra-rouge résonance magnétique nucléaire distorsion Less Enhancement by polarisation transfert partie par million singulet doublet doublet dédoublé triplet triplet dédoublé multiplet massif constante de couplage en Hertz

Notations et symbolesNotations et symbolesNotations et symbolesNotations et symboles ∆ aq. °C cat. cm éq. Fig. g h Hz j Liq. MCRs mg mL min mmHg mmol M.O Pf Rdt Rf s.s T° T.A Téb ν σ

chauffage aqueux degré Celsius catalyseur centimètre nombre d’équivalent figure gramme heure hertz jour liquide réactions multicomposés milligramme millilitre minute millimètre de Mercure millimole micro-onde point de fusion rendement rapport frontal sans solvant température température ambiante température d’ébullition fréquence en cm-1 sigma

Introduction

Générale

Introduction Générale

2


L’atome d’azote existe dans de nombreuses substances naturelles et synthétiques :

acides aminés, protéines, pigments, alcaloïdes, hétérocycles et certains médicaments, etc…

Les unes jouent un rôle vital chez les êtres vivants; les autres constituent une source

inépuisable de molécules dotées de propriétés biologiques et /ou thérapeutiques les plus

diversifiées.

Cet élément se rattache à de multiples fonctions organiques : amines, amides, cyano,

énamines, imines, imides, nitro, oximes,…et amidines.

Les amidines sont des motifs structuraux de nombreux composés d’intérêt biologique,

de produits naturels bioactifs et de certains médicaments.1Elles constituent des synthons utiles en

synthèse organique. Ce sont des intermédiaires utilisés dans la synthèse de nombreux composés

hétérocycliques azotés (pyrimidines, quinazolines,…et imidazoles).2

Dans cette optique et suite aux résultats préliminaires obtenus au sein de notre

laboratoire sur la réactivité des sulfonylazides vis-à-vis des énamines issues de cycloalkanones3,

nous nous sommes proposés de reprendre ces réactions dans de nouvelles conditions opératoires

et de les étendre à d’autres substrats en utilisant deux chemins réactionnels différents, l’un

mettant en jeu des cétones (cycliques ou acycliques) ou un acétylénique en présence d’amines

cycliques secondaires et des sulfonylazides; l’autre les énamines correspondantes et les mêmes

sulfonylazides.

Le but visé est de préparer une série d’amidines sulfonées diversement substituées et

susceptibles de présenter une activité biologique potentielle.

1 a) Grout, R. J., Biological reactions and pharmaceutical uses of imidic acid derivatives in The Chemistry of Amidines and Imidates, Patai, S. Ed. John Wiley & Sons: London, 1975, Vol.1, 255-281; b) Greenhill, J.V., Lue, P., Prog. Med. Chem., 1993, 30, 203-326. 2 Boyd, G. V., Reactions and synthetic uses of amidines in The Chemistry of Amidines and Imidates, Patai, S. et Rappoport, Z., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 1991, Vol. 2, 357-424. 3 Hamadouche, M., Thèse de Doctorat, Université d’Oran Es-sénia, 2009.


3

Le travail que nous avons réalisé est réparti en trois (03) chapitres.

Le premier chapitre regroupe les différents modes d’accès aux amidines avec leur

diversité structurale et leur utilisation en synthèse organique.

La préparation des sulfonylazides à savoir le mésylazide et le tosylazide et différentes

énamines cycliques et acycliques est rapportée dans le chapitre suivant.

Le troisième chapitre traite de la synthèse des sulfonylamidines par cycloaddition 1,3-

dipolaire et par réaction multicomposés.

Le mémoire sera clôturé par une conclusion générale suivie par la partie expérimentale

dans laquelle sont regroupés les modes opératoires et les caractéristiques spectroscopiques (IR,

RMN du 1H et du 13C) des composés mono, di et triazotés obtenus.

Enfin, en annexe seront reproduits, à titre indicatif, quelques spectres de RMN des

produits synthétisés au cours de notre travail.

Chapitre 1

Modes d’obtention des amidines

Chapitre 1 Modes d’obtention des amidines

5

.

I-INTRODUCTION

Les amidines sont une classe de composés organiques diazotés comportant le groupe

fonctionnel : C (=NH)NH2, analogue d’un amide dans lequel l’atome d’oxygène est remplacé

par un groupe NH. Ce sont des molécules caractérisées par la présence de deux centres

basiques : l’atome d’azote amino N1 et l’atome d’azote imino N2 implantés sur le même

atome de carbone et subissant le phénomène de mésomérie :

R1

NR2

NR3R4

R1

NR2

NR3R4

2

1

II-STRUCTURES

Les substituants liés aux deux atomes d’azote sont soit des hydrogènes ou des

groupements alkyle ou aryle. Selon le mode de substitution au niveau des deux atomes

d’azote, on distingue différents types d’amidines. Elles peuvent être cycliques ou acycliques

diversement substituées. Le schéma I-1 regroupe les structures possibles d’amidines

aliphatiques.

Amidines non substituées

Amidines monosubstituées

Amidines disubstituées

Amidines trisubstituées

NH

NH2R

NH

NHR'R

NR"

NHR'R

NR"

NR'R'''R

Schéma I-1 : Structures amidiniques


6

Il existe aussi des amidines cycliques. Leurs principales structures sont représentées sur le schéma I-2.

Amidines monocycliques :

NH

NR'R

N

NR'R"R

N

NR'R

Amidines bicycliques :

N

NR'R

N

NR'R

Schéma I-2 : Structures amidiniques cycliques

III-PREPARATION DES AMIDINES

La préparation des amidines et leur utilisation en synthèse organique ont fait l’objet de

nombreux travaux.4Ces analogues azotés d’amides peuvent être obtenus à partir

d’azacomposés variés : amides, nitriles, thioamides, azides, etc….Dans ce qui suit, quelques

exemples de préparation d’amidines seront présentés. On se limitera aux méthodes les plus

courantes.

Les différentes voies d’accès aux amidines sont illustrées sur la figure I-1.

4 a) Patai, S., Ed. The Chemistry of Amidines and Imidates ; John Wiley & Sons : London, 1975; b) Barton, D.,

Compréhensive Organic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, Vol.24,1979; c) Patai, S., Rappoport, Z., Ed. The Chemistry of Amidines and Imidates : Vol. 2; John Wiley & Sons: Chichester, 1991; d) Aly, A.A. et Ahmed M. Nour-El-Din, A.M., ARKIVOC, 2008, (i)153-194.


7

Amide

Thioamide

Amidoxime

Nitrile

AzideHétérocycle

Orthoformiate

Imidate

Imidoyle

N

C

N

Figure I-1 : Modes d’obtention des amidines

III-1-Amidines à partir d’amides

Une des premières synthèses d’amidines à partir d’amides est celle qui consiste à

additionner un isocyanate sur un amide. C’est ainsi que la N,N’-diphénylbenzamidine a été

obtenue à partir du benzanilide, au reflux du toluène.

C6H5CONHC6H5 + C6H5NCO, 200-220°C

C NC6H5C6H5

NC6H5Toluène, 4h

Le rendement du produit final de la réaction ne dépasse pas les 44%.5

Des amidines N,N’-disubstituées ont été préparées par action du pentachlorure de

phosphore sur des amides, suivie de la substitution par une amine primaire avec des

rendements de 43 à 81%.6

5 Wiley, P. F., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3746. 6 Webserter, G. L. et Rodia, J. S., J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1761-62.


8

PCl5

R'' = Phényle, p-phénetyle, p-tolyleR'= Phényle

C6H6R

O

NHR'

R C

Cl

NR'

R C

NHR''

NR'

R"NH2

Le diméthylaminotétrakistitanium réagit avec des carboxamides N-monosubstitués

pour conduire à des amidines trisubstituées. Le rendement de la réaction varie en fonction des

substituants.

ou T.A2R1CONHR2 + Ti[N(CH3)2]4 + TiO2 + 2(CH3)2NH

R1 = H,CH3, C6H5, tert-C4H9 R2 = CH3, C6H5, tert-C4H9

R1C N(CH3)2

NR2

2

Cette réaction apparait comme étant la première conversion directe d’amides en

amidines trisubstituées.7

La réaction entre le diméthylbenzylamide et le chlorure de carbamoyle, au reflux du

toluène, entraîne la formation du sel d’amidinium correspondant qui par hydrolyse en milieu

fortement basique donne une amidine trisubstituée avec un rendement de 86%.

C6H5

O

N(CH3)2

+ N

O

Cl

H3C

H3C

1) , Toluène

2) NaOH/ K2CO3/ H2O

N(CH3)2

C

NCH3

C6H5

Cette procédure a été étendue à d’autres amides comme le formamide, l’acétamide et

le butyramide.8

7 Wilson, J. D., Wager, J. S. et Weingarten, H., J. Org. Chem., 1971, Vol. 36, N°12, 1613-15. 8 Haug, E., Kantlehner, W., Synthesis, 1983, N°1, 35-37.


9

La réaction entre des sulfonylisocyanates et des amides ou des thioamides donne des

thiadiazines qui se dégradent en sulfonylamidines par élimination d’une molécule de dioxyde

de carbone.

S

O

O

NCN

R3R1

R2X C

S

O

C

R4

N O+CN R3R1

R2X

-COXS

O

O

NCN

R3

R1 R2

R4

O

X = O, S

R4

O

Les sulfonylamidines trisubstituées obtenues révèlent une bonne activité antimicrobienne.9

Les réactifs de Vilsmeier obtenus à partir d’amides secondaires de structures variées

aliphatiques et aromatiques et de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf2O) ont réagi

avec des amines secondaires pour fournir des sels d’amidinium avec des rendements moyens.

N C

R2

R3O

R1R1O

N

S OO

CF3

R2 R3

R'NH2

N

N R1

R'

H

R2 R3

CF3SO3CF3SO3

R1= R2 = CH3 R3 = H, CH3, CH2Cl2, Ph

(CF3SO2)2O

Cette réaction a permis de préparer facilement des sels d’amidinium stables avec des

rendements moyens.10

9 Iwakawa, T., Tamura, H., Masuko, M., Murabayashi, A., Hayase, Y., J. Pesticide Sci, 1992, 17, 131-35. 10 Sforza, S., Dossena, A., Corradini, R., Virgili, E., Marchelli, R., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 711-14.


10

L’addition d’amines appropriées à des amides préalablement activées avec l’anhydride

trifluorométhanesulfonique (anhydride triflique) et la pyridine conduit à diverses amidines

disubstituées ou trisubstituées avec des rendements allant jusqu'à 84%.

R NR2

O

R1

Tf2O

R NR2

OTf

R1

OTf

R3NH2R N

R2

N

R1

R3

R = C6H5-, C6H5-(CH2)2- R1= H, Me, Et, Bu R2 = R3= H, Me, Et, Bu

Pyridine

Il est à noter que les conditions de réaction sont plus douces que les méthodes usuelles

employées pour les amides comme produits de départ et les réactifs utilisés sont

commercialement disponibles ou accessibles rapidement.11

Des sulfonylamides trichlorés réagissent, en milieu basique, avec des amines

secondaires pour conduire à une grande variété d’amidines sulfonées en passant par une

aziridine chlorée comme intermédiaire.

ArSO2NHCHCCl3

Ar'

Base

NArSO2 C CHAr'

Cl

Cl

HNR2

NArSO2 C CHAr'

NR2

Cl

NArSO2 C CHAr'

Cl

NR2

NArSO2 C CHAr'

NR2

NR2

Ar = 4-ClC6H4, Ar' = Ph ), 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-HOC6H4, 1-naphthyle

HNR2

HNR2

NArSO2 C CHAr'

Cl

Cl

N

ClCl

Ar'ArO2S

11 Charette, A. B. et Grenon, M., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1677-80.


11

Les rendements de cette transformation varient en fonction de la structure des réactifs

utilisés.12

Le traitement, sous irradiation micro-ondes, d’une gamme d’amides hétérocycliques

comme par exemple la benzodiazépinone, …et la phthalazone avec le tétrachlorure de titane

(TiCl4), en présence d’amines primaires ou secondaires, produit les amidines cycliques

correspondantes avec de bons rendements.

N R

HN O N N

R2

R1

Amide activation Amine

TiCl4, anisole

Amine, M.O

R:Cl, OTf, OEt

L’activation par micro-ondes a été d’une grande efficacité tant au point de vue temps

de réaction que de rendement.13

Des amidines monocycliques diversement substituées ont été synthétisées par cyclodé-

-shydratation, sous irradiation micro-ondes à partir d’aminoamides, en présence d’éthylpoly--

phosphate (PPE), avec d’excellents rendements.

NH

ArNH

R

O

n

PPE

M.O

N N

R

Ar

n

Ar = C6H5, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 2-NO2C6H4

R = C2H5, C(CH3)3, C6H5

12 Rozentsveig, I. B., Levkovskaya, G. G., Rozentsveig, G. N., Mirskova, A. N., Krivdin, L. B., Larina, L. I., Albanov, A. I., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8889–93. 13 Hellal, M., Bihel, F., Mongeot, A. Bourguignon, J-J., Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 3142–46.


12

Cette méthode simple et efficace est générale pour la synthèse d’hétérocycles de cinq à

huit chaînons en des temps de réaction très courts.14

Des amidines polysubstituées ont été synthétisées par activation électrophile d’amides

avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique et la 2-chloropyridine.

R2 NH

O 2-ClPy (0,6éq.)Tf2O (0,6éq.)

DCM-78°C-reflux,0,5h

R1

C

O

N

R2 N

R1

R2

R1

R1 = C6H5, 4-BrC6H4, 4-MeOC6H4, 2-MeC6H4

R2 = C6H5, 2-ClC5H11, furannyle, thiophényle

Cette approche ‘one-pot’ est concise et efficiente, et les substrats de réaction sont

facilement disponibles.15

III-2-Amidines à partir de nitriles

L’addition d’alcools aux nitriles, sous l’action d’acide chlorhydrique, conduit à des

imidates (imino éthers). L’action d’ammoniac ou d’amines sur les imidates formés fournit des

amidines.

RC + R'OH CR OR'

NH2+ Cl-

NHR'R''C

NH

R NR'R'' + R'OHNHCl

Cette réaction est connue sous le nom de réaction de Pinner ; c’est la première

synthèse d’amidines qui a été effectuée en 1877.16

Une méthode de synthèse attractive utilisant une grande variété de nitriles aromatiques

ou aliphatiques a été établie par Schaefer, en 1961. Elle consiste à additionner les nitriles aux

alcools conduisant ainsi à des imidates qui par ajout du chlorure d’ammonium donne le sel

d’amidinium correspondant.

14 Garcia, M. B., Torres, R. A. et Orelli, L. R. ,Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4857-59. 15 Wang, J., He, Z., Chen, X., Song, W., Lu, P., Wang , Y., Tetrahedron Lett., 2010, 66, 1208-14. 16 Pinner, A., Klein, F., Ber., 1877, 10, 1889; b) Idem, Ibid, 1878, 11, 4, 1475.


13

RC + R'OH CR OR'

NHR'O NH4Cl

C

NH

R NH2. HCl + R'OH

R=CH2Cl-,CH3CHCl-, (CH3)3COCH2-, m-NO2C6H4-, p-NO2C6H4-, 3-C5H4N-, 2-C5H4N-

N

Cette stratégie représente une procédure convenable pour la préparation de sels

d’amidinium avec d’excellents rendements.17

Une synthèse générale d’amidines aliphatiques ou aromatiques, mono, di ou tri

substituées a été élaborée par formation d’un complexe nitrile-acide de Lewis, sur lequel

réagit un chlorure pour former un sel de nitrilium. L’aminolyse de ce dernier fournit un sel

d’amidinium qui neutralisé, en milieu basique, donne ainsi les amidines correspondantes.

+ FeCl3 RC N FeCl3 RC NR1.FeCl4R1Cl

R2R3NH RC

NR1H

NHR2R3

FeCl4H2O / base RC

NR1

NHR2R3

R C N

R = Me, Ph R1 = CHMe2 , CMe3 R2 = H, Et R3 = Ph, pCl- C6H4, m,p-diClC6H3

i-PrCl

O°C

CH2Cl2, T.A

La réaction s’effectue dans des conditions trés douces avec des rendements de moyens

à bons.18

Des amines primaires de structures variées réagissent avec des organonitriles, en

présence d’ions lanthanide (III) [Ln3+] pour conduire à des amidines disubstituées avec

d’excellents rendements.

R C N R'NH2+R'NH2

C

NR'

NHRR

R = CH3, C2H5, C6H5

Ln3+

RC(=NH)NHR'

R' = Ph, cyclohexyle, n-propyle, isobutyle, n-butyle, sec-butyle

+ NH3

17 Schaefer, C.F., Peters, A.G., J. Org. Chem., 1961, 26, 412-18. 18 a) Fuks, R, Tetrahedron, 1973, 29, 2147-51; b) Hanocq, M., Fuks, R. et Lefebvre, G., J. Pharm. & Biomed. Analysis, 1983, Vol.1, N° 2, 211-18.


14

Il est à noter que les amidines obtenues sont converties en triazines ou en pyridines par

ajout d’acétonitrile.

Aussi, l’action de diamines primaires sur les nitriles fournit des amidines cycliques

comme le montre la réaction suivante :

R C N H2N - (CH2)n -NH2+ C

N

NH

R

R = CH3, C2H5, C6H5

Ln3+

RC(=NH)(CH2)nNH2

n = 2,3,4

+ NH3(CH2)n

R C N H2N - (CH2)n -NH2+

R = CH3, C2H5, C6H5

Ln3+

RC(=NH)(CH2)nNH2

n = 2,3,4

+ NH3CR

NH

N

(CH2)n

Cette réaction est facile à mettre en œuvre et elle se fait avec des rendements variant

de 70 à 95%.

Les réactions citées ci-dessus, faisant intervenir des mono ou diamines primaires,

apparaissent comme une voie d’accès viable aux amidines N,N’-disubstituées et aux amidines

cycliques.19

Une autre méthode très pratique de formation d’amidines a été développée à partir

de nitriles et d’amides d’alkylchloroaluminium.

RCNMeAl(Cl)NR'R"

Toluène, 80°CR NR'R"

NAl

Me

ClH2O CR

NH

NR'R"

R = C6H5, p-MeOC6H4, p-BrC6H4-CH2, C6H5(CH2)7 R'R'' = H, Me

19 Fosberg, J. H., Spaziano, V. T., Balasubramaniam, T.M., Liu, G. K., Kinsley, S. A., Duckworth, C.H., Poteruca, J. J., Brown, P. S., Miller, J. L., J. Org. Chem., 1987, 52, 1017-21.


15

Des amidines mono- et disubstituées sont isolées avec des rendements élevés. Il faut

souligner que cette méthode peut être aussi appliquée à la préparation des guadinines à partir

des N-alkylcyanamides.20

L’action du système 3-lithiométhyl-pyridine sur le benzonitrile, suivie par addition du

diisopropylamidure de lithium (LDA), conduit aux amidines correspondantes. La synthèse de

ces pyrrolopyridines est schématisée par la réaction suivante :

N

CH2LiRCN

N

R

NLiLDA H

N NH

R

R= 4-ClC6H4, 4-NCC6H4, 4-CH3OC6H4, Ph, 4-ClC6H4Cl

Diverses amidines bicycliques ont été formées par cette voie avec des rendements

moyens en général.21

La transformation d’acétonitrile ou de benzonitrile et d’amines primaires ou

secondaires en amidines est facilement effectuée, sans solvant et en présence de chlorure de

cuivre, avec d’excellents rendements (80-100%).

R C N + HNR'

R"

Cu (I)ClR C

NH

NR'

R"

R = CH3, C6H5 R'R'' = H, alkyle

Solvant

Solvant = DMSO, CH3CN, PhCN, MeOH

Cette méthode générale de synthèse directe d’amidines à partir d’un nitrile et d’amines

de structures variées ne s’applique pas aux amines aromatiques comme par exemple

l’aniline.22

Mack et al. ont mis au point une nouvelle synthèse d’amidines à partir de nitriles et

sous catalyse par la N-acétylcysteine. Cette stratégie consiste en l’addition de la N-

acétylcysteine sur le nitrile en premier lieu pour former un imino-thioéther comme

intermédiaire qui par ajout d’ammoniac dans un deuxième temps donne l’amidine.

20 Garigipati, R. S., Tetrahedron Lett., 1990, 31, No.14, 1969-72. 21 Redhouse, A. D., Thompson, R. J., Wakefield, B. J.,Wardell, J. A., Tetrahedron, 1992, 48, No.36, 7619-28. 22 Rousselet, G., Capdevielle, P., Maumy,M., Tetrahedron Lett.,1993,34, 6395-98.


16

R CN

SH OH

HN

O

O

MeOHR S OH

NH O

HN

O

NH3

R NH2

NH2O SH

HN

O

O

R = Alkyle, Aryle

L’avantage de cette nouvelle méthode est sa compatibilité avec un grand nombre de

groupements fonctionnels.23

Aussi des amidines disubstituées ont été formées par couplage de composés

bromoaryliques, de tert-butylnitrile et d’amines secondaires variées utilisant le palladium

comme catalyseur.

ArBr + tBuNC + R1R2NH

Pd Cl2(5mol%)ou Pd (OAc)2

Cs2CO3 1,5éq.,

PhCH3,100°C

Ar N

NBut

R1

R2ou

Ar N

NHBut

R1

dppf(10mol%)

R1 R2 = H, Bu; Ph, H; (CH2)4; Et, Et; (CH2)2-O-(CH2)2Ar = C6H5,p-Me2NC6H4, p-MeOC6H4, p-MeCOC6H4

La synthèse de ces amidines aromatiques et hétéroaromatiques se fait avec de bons

rendements.24

Plusieurs hydroxylamidines ont été synthétisées à partir d’acides comme l’acide (S)

pyroglutamique, l’acide (S)-malique, la (S)-serine. A titre d’exemple, nous citons celle à

partir du pyroglutamate de méthyle qui se fait selon la séquence réactionnelle suivante :

NH

CO2MeO

(i)PhMgBr

(ii)TBDMSOTf NH

O

Ph

OTBDMS

Ph

CN

100% NO

Ph

OTBDMS

Ph

NC

(i)NaBH4 ,CoCl

(ii)Boc2O NO

Ph

OTBDMS

Ph

BocHN

Réactif de Lawsson

86% NO

Ph

OR

Ph

BocHN

(i)MeI

(ii)TFA(iii)NaOH

N N

Ph

OHPh

23 Lange, U. E. W., Schafer, B., Baucke, D, Buschmann, E, Mack, H, Tetrahedron Lett.,1999, 40, 7067-71. 24 Saluste, G.C., Whiby, R.J. etFurber, M., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, No. 22, 4156-58


17

L’hydroxylamidine bicyclique est isolée avec un rendement de 86%.25

Des dérivés benzamidiniques ont été synthétisés à partir de benzonitrile par deux

méthodes différentes : par réaction de Pinner (Voie A) et par le biais d’un thioamide (Voie

B).

R CN R C NH2

NH

Voie A 1) HCl (g) /EtOH

2 )NH4 / MeOH

Voie B1) H2S (g)2) CH3I3 )CH3COONH4R = COH, CH2OH

Le chemin (A) a conduit à un faible rendement (20%) ; pour (B) le rendement atteint

50%.26

Tetala et al. ont synthétisé des amidines insaturées par une réaction multicomposés

mettant en jeu un bromure d’alkényle, le tert-butylnitrile et des amines secondaires, en

présence d’un catalyseur à base de palladium.

PhBr

+tBuNC + R1R2NH

Pd Cl2(5mol%),dppf(10mol%)

Cs2CO3

Toluène, 65°C

Ph N

NBut

R1

R2

ou

Ph NH

NR1

But

R1 R2 = H, Me; Ph, H; (CH2)4; Et, Et; (CH2)2-O-(CH2)2, (CH2)5,

Les amidines α,β-insaturées sont recueillies avec des rendements qui varient entre 25

et 72%.27

25 Martin, O., Dijkink, J., Rutjes, F.P.J.T. et Hiemstra, H., Eur. J. Org. Chem., 2000, 115-24. 26 Dabak., K., Turk J. Chem., 2002, 26, 547-50. 27 Tetala, K.K.R., Whitby, R .J, Light, M. E, et Hurtshouse, M. B, Tetrahedron lett., 2004, 45, 6991-94.


18

Un certain nombre de nouvelles amidines cycliques, analogues du chlorambucil, ont

été synthétisées, par action d’ammoniac ou de diamines sur un benzonitrile lié à un dérivé

furannique.

O COOC2H5 O COOH

1-C2H5OH, HCl2-H2N-(CH2)n-NH2 ou NH3

3- LiOH

4- HCl

O CO NH CH2 CH2 NH CO (CH2)3 N

Cl

Cl

1-Chlorambucil

N(C2H5)3, DCC

2- HCl

n=2,3

CNH

NH2

R=

NC R

R;

N

HN

.HCl

Les amidines cycliques, analogues du chlorambucil, ont été examinées pour la

cytotoxicité des cellules cancéreuses.28

L’action de l’hydroxylamine sur des dérivés du benzonitrile liés à un polymère sur

support solide conduit à des amidoximes. La réduction de ces amidoximes par SnCl2.H2O

forme des amidines.

O

CN

NH2OH. HCl, DIPEATHF,EtOH, 60°C, 16h

O

N

NH2

OH

SnCl2 . 2H2O

DMF, 80°C, 40hO

NH

NH2

CF3COOH, CH2Cl2T.A, 1h

CF3COOH, CH2Cl2T.A, 1h

HO

NH

NH2

HO

N

NH2

OH

Cette méthode se révèle être directe et hautement efficiente et peut être appliquée pour

les amidines aromatiques et aliphatiques.29

28Bielawska, A., Bielawski, K., Muszynska, A., IL FARMACO, 2004, 59, 111-17. 29 Cesar, J., Nadrah, K., Dolenc, M. S., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 7445-49.


19

La condensation de cétimines avec des nitriles fluorés, à basse température et en

milieu basique, produit des vinylogues d’amidines fluorées avec de bons rendements.

N

R1

R2N

R1

R2

Rf

NH21) LDA (1,2 éq.), THF, -78°C

2) RfCN (2), THF, -90°C

3) aq., NH4ClR1

R2NN

O

Rf

Rf = CF2C6H5, CF2(a-C10H7), CF3(CF2)6 R1 = C6H5, CH2=CH2CH2CH2, p-MeC6H4, -(CH2)3-

R2 = -(CH2)3-, p-MeC6H4, CH3(CH2)3, p-MeOC6H4, (S)-(+)-C6H5(Me)CH

Les vinylogues amidines, obtenues par cette voie simple et efficace, à leur tour

réagissent avec le triphosgène pour donner des hétérocycles fluorés, à motif pyrimidinique,

avec des rendements élevés.30

Le couplage de la 2-amino, 1,3,4-thiodiazole, la pyridine et le perchlorate de cobalt

avec l’acétonitrile, founit directement des complexes de cobalt Co(III) amidiniques avec de

hauts rendements.

N

S

N

NH

H

N C CH3Co (II)

N

S

N

NH

NH

CH3

N

S

N

N CH3

NH -H N

S

N

NH

CH3

HNN

S

N

N CH3

HN

C’est une voie pratique et facile à mettre en oeuvre pour la formation de complexes

amidiniques.31

30 Fustero, S., Piera, J., Sanz-Cervera, J. F., Roman, R., Brodsky B. H., Sanchez-Rosello, M., Acena, J. L., Arellano, C. R., Tetrahedron, 2006, 62, 1444-51. 31 Deng, Y., Liu, J., Zhang, Q., Li, F., Yang, Y., Li. P, Ma. J, Inorg. Chem. Commun., 2008, 11, 433-37.


20

III-3-Amidines à partir d’azides

Des énamines de structure variée réagissent avec le tosylazide, en solution dans le

benzène et à température ambiante pour conduire à deux amidines distinctes avec des

rendements corrects.

R1

R Ar

NR2

R3

+ TsN3 C

R1

Ar C

R N

N

Ts

R3

R2+ Ar C

N

N

Ts

R3

R2

R = H, Me R1 = Me,Et, Ph

Ar = Ph, p-Me C6H4, p-NO2C6H4 R2R3 = -(CH2)2O(CH2)2-,- (CH2)4-, N-Mehylanilino

Benzène

T.A

La réaction fournit des triazolines intermédiaires qui se transforment en amidines par

perte d’une molécule d’azote ou par élimination du composé diazo correspondant.32

Aussi, la réaction d’alkylsulfonylazides de structure appropriée avec des énamines

conduit à des ∆2-1,2,3-triazolines instables qui se réarrangent spontanément en amidines par

perte d’une molécule de diazométhane.

+ NN

NAr

O2SN

HCR2

R3

CH2Cl2

T.A, 2-3hC

Ar

N

CH2 SO2-N3 CHR2

R3

Ar = C6H5, 2-CH3-C6H5, 4-CH3-C6H5 = (CH2)2O(CH2)2 R2 = C6H5, CH3N R3 = H, CH3, C2H5

SO2 CH

R2

R3C

Ar

NN

La réaction est effectuée dans des conditions douces avec des rendements moyens.33

Boeykens et al. ont décrit la préparation d’amidines à partir de dérivés azétidiniques et

d’azides substitués par des groupements électroattracteurs. La réaction conduit à des

32 Croce, P. D., Stradi, R., Tetrahedron, 1976, 32, 865-67. 33 Clerici, F., Pocar, D., Rozzl, A., Tetrahedron, 1991, 47, No 10/11, 1937-44.


21

intermédiaires triazoliniques qui se réarrangent spontanément en amidines pseudocycliques à

quatre chaînons.

N R1 + R2N365-90°C N R1

N

NNR2

CH2N2

N R1

NR2

R1 =H, Me R2 = Ms, Ts, COOt-Bu, H, P(O) (OPh)2

2-3h

La formation des amidines s’accompagne par perte d’une molécule de diazométhane.34

La condensation d’aldéhydes, de morpholine et d’azoture de benzonitrile, élaborée en

1997 par Erba et Sporchia, au reflux du xylène, fournit des N-2-cyanophénylamidines avec

de bons rendements.35

ONR CHO

CN

N3Reflux : 4h

N

R N

O

NC

R = Me, Et, Ph

+ +Hp-Xylène

Les amidines sont isolées avec des rendements de 52 à 85%.

Une variété de nouvelles amidines fluorées ont pu être facilement synthétisées, avec

de bons rendements, par réaction entre des énamines issues de β-cétoesters et de Per (poly)-

fuoroalkanesulfonyl azides.

RfSO2N3 +Z OEt T.A, 30 min

Et2O NZ

SO2Rf

+OEt

Z = (CH2)2O(CH2)2N, (CH2)5N, (CH2)4N Rf = C4F9, IC2F4OC2F4, ClC2F4OC2F4, HC2F4OC2F4

O

O

N2

34 Kimpe, N., Baeykens, M., J. Org. Chem., 1994, 59, 5189-91. 35 Erba, E. Sporchia, D., J. Chem., Soc., Perkin Trans.I, 1997, 3021-24.


22

A côté des amidines, le diazoacétate est obtenu. La réaction menée également avec des

β -cétoesters cycliques conduit au même résultat.36

L’action de fluoroalkane-sulfonylazides sur des cycloalkanones et des amines

secondaires fournit des fluoroalkane-sulfonylamidines correspondantes par perte d’une

molécule d’azote.

,T.AEt2ORfSO2N3 +

n

+ HNR1

R2

N

NSO2Rf

R2

R1

n-1

-H2O, -N2

n = 1, 2Rf = C4F9, IC2F4OC2F4 R1 R2 = -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)4-; Et, Et; Me, Ph

O

Cette réaction « one-pot » constitue une méthode simple et facile à mettre en œuvre et

s’effectue à température ambiante avec des rendements de moyens à bons.37

Shibasaki et al. ont développé une méthode efficace pour la synthèse d’amidines

bicycliques par une attaque intramoléculaire du groupe azido sur une fonction lactone.

N

ON3

N

NBr

Br

O(1.0 éq.)

CH2Cl2, 0°C:1h, T.A :4h

O

Cette réaction permet une cyclisation facile dans des conditions douces et avec un

nombre d’étapes réduit comparée aux méthodes précédentes. Les amidines bicycliques sont

obtenues avec de bons rendements.38

36 a) Xu, Y., Wang, Y., Zhu, S., J. of Fluorine Chem., 2000, 104, 195-200; b) Zhu, S., Jin, G., Xu, Y., Tetrahedron, 2003, 59, 4389-94. 37 a) Xu, Y., Wang, Y., Zhu, S., Synthesis, 2000, No. 4, 513–16; b) Zhu, S., Xu, Y., Jin, G., Can. J. Chem., 2003, 81, 265-68. 38 Kumagai, N., Matsunaga, S., Shibasaki, M., Angew. Chem. Int. Ed. , 2004, 43, 478-82


23

Chang et al. ont décrit une méthode catalytique et pratique pour la synthèse de N-

sulfonyl amidines. Cette réaction fait intervenir des alcynes terminaux, des azides sulfonés et

des amines primaires ou secondaires.

R1 + R2 N3 +HN

R4R3

CuI(0,1éq.)

THF,T.A : 1-2h R1

NR4

R3

NR2

R1=Alkyle, aryle

R3 R4 = (i-pr)2; phCH2-,H; i-pr,H; ph, Me

R2 = MeSO2, 4-MeC6H4SO2, 2-C5H4NSO2, 4-MeC6H4SO2

Cette réaction multicomposés à trois composants sous catalyse cuivrique s’effectue

dans des conditions douces et avec d’excellents rendements.39

Il a été montré que des N-sulfonylimidates peuvent être préparés par couplage

d’alcynes terminaux, de sulfonylazides et d’alcools en utilisant un catalyseur à base de cuivre

et une amine comme base.

R1

+R2 SO2N3

+

R3 OH

cat. CuIR1

OR3

NSO2R2

R1

HN

R4

NSO2R2cat. NaCN

R4 NH2

R1= Ph, 4-CF3C6H4, 4-CH3C6H4, 4-MeOC6H4, CH3(CH2)3, t-Bu, TMS

R2 = Me, 4-CH3C6H4, 4-NO2C6H5CH2, CH3(CH2)3, TMS-CH2CH2

R3 = Me, Ph, PhCH2, 4-CH3OC6H4, 4-BrC6H4CH2, CH3C=(CH2, t-BuR4= H, Me

Les imidates ainsi formés sont facilement transformés en amidines, avec le cyanure de

sodium comme catalyseur. Cette procédure se caractérise par une grande efficacité et

sélectivité, des conditions très douces et un large champ d’applications avec une tolérance

avec divers groupes fonctionnels.40

39 Bae, I., Han, H. et Chang, S., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2038-39. 40 Yoo, E. J., Bae, I., Cho, S. H., Han, H., Chang, S., Org. Lett., 2006, 8, No. 7, 1347-50.


24

Une nouvelle méthodologie synthétique pour la préparation d’amidines cycliques a été

développée à partir des 1,5-aminoalcynes et de sulfonylazides dans des conditions très douces

et en présence de Ru3(CO)12.

HN + R2 N3

Ru3(CO)12

(5mol%)

THF, 25°C,12h N

Me

NR2

R1

+N

NR2

R1R1

R2 = (4-Me)C6H4SO2, MeSO2, 2-PySO2 , C6H5CO, (4-O2N)C6H4CO, (4-Me)C6H4CO, (PhO)2PO, PhCH2OCO, PhCH2

R1= Ph, CMePh, PMB

n n n

n = 1,2

Deux cyclosulfonylamidines sont obtenues facilement avec de hauts rendements.41

Des aminals portant un groupement nitro subissent une cyclisation intramoléculaire en

présence d’acide triflique, pour conduire à des sels d’amidinium bicyclique.

N

N

HNO2

nN

N

N

n

HO

CF3SO3

1) CF3SO3H, -5°C à 60°C

2) NaCO3 / H2O, 0°C

Les sels d’amidinium recueillis avec des rendements de moyens à bons sont utilisés

dans la synthèse d’analogues de produits naturels.42

Le traitement d’un large éventail d'alcynes terminaux par des azides phosphorylés et la

diisopropylamine produit des amidines N-phosphorylées avec des rendements de bons à

excellents.

41 Chang, S., Lee, M., Jung, D.Y., Yoo. E. J., Cho. S. H., Han. S. K., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12366-67. 42

Yaya, S., Fanté, B., Sorho, S., Jean-marie, C., Augustin, A. A., J. Chem. Sci., 2007. 119, No. 3, 259–65.


25

Ph + P N3(R2O)2 + HN(i-Pr)CuI (10 mol %)

THF/25°C, 12h

PhN(i-Pr)

N

P(OR2)2

OR2 = Et, Ph, 4-MeOC6H4

O

L’emploi d’azides phosphorylés a permis de démontrer l’efficacité de la réaction à

trois composés. Cette réaction « one-pot » sous catalyse cuivrique s’effectue dans des

conditions douces.43

L’utilisation d’ynamides dans la réaction de couplage avec des sulfonyl ou phosphoryl

azides et des amines aliphatiques utilisant comme catalyseur l’iodure de cuivre fournit des α-

amino-amidines, dans des conditions douces, avec des rendements élevés.

NR1

R2

+ R3 N3CuI

CHCl3, 25°C, 6h R2

NN

R4

R1 NR3

R5

+R4

HN

R5

R1R2 = Boc, Ph; Ts, Et R3 = Ts, Ms, (phO)2P=O

R4R5 = (i-Pr)2; Ph, Me; i-Pr, H; (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2Me, H

Cette voie de synthèse peut être appliquée également à la préparation d’imidates.44

L'activité catalytique d’une variété de sels de cuivre Cu (I) et Cu (II), a été examinée

par Chang et al. dans des réactions de couplage à trois composants incluant des alcynes

terminaux, des sulfonylazides et des amines ou des alcools. Ainsi l’interaction entre le

phénylacétylène, le tosylazide et la diisopropylamine forme l’amidine correspondante avec un

rendement de 89%.

TsN3

+

Ph

Cu (10mol %)

THF, 25°C : 2h PhN

NTs+

(i-pr)2NH

43 Kim, S. H., Jung, D. Y., Chang, S., J. Org. Chem. 2007, 72, 9769-71. 44 Kim, J. Y., Kim, S. H., Chang, S., Tetrahedron Lett., 2008, 49, 1745-49.


26

Cette stratégie de synthèse, simple et facile à mettre en œuvre est effectuée à tempéra-

-ture ambiante.45

Aussi le tosylazide réagit avec le phénylacétaldéhyde et des amines secondaires pour

conduire à des formamidines avec de bons rendements.

CHO

N

N Tos

H3COOC

TosN3 HNR2

R3

R2 R3 = CH2CH2COOCH2CH2, CH(COOCH3)CH2CH2CH2, CH(COOCH3)CH2SCH2

+ +CH2Cl2

T.A : 12h

La même réaction réalisée avec les amines primaires produit des benzamidines et des

formamidines avec de faibles rendements.

R1-NH2

N

HN R1

Tos

N

HN

Tos

R1

R1 = C2H5, CH(CH2)4, C6H5, CH(CH3)COOCH3, CH2COOCH3, CH(CH2C6H5)COOCH3

CHO

TosN3+ + +CH2Cl2

T.A : 12h

Ces réactions à plusieurs composants s’effectuent dans des conditions réactionnelles

très douces.46

Plusieurs amidines diversement substituées ont été synthétisées à partir du tosylazide

et d’énamines issues de carbonyles et d’aminoesters. La séquence réactionnelle suivante

représente cette stratégie de synthèse.

45 a) Hwang, S. J., Cho, S. H., Chang, S., Pure Appl .Chem., 2008, 80, No. 5, 873-79;b)Yoo, E. J., Ahlquist, M., Bae. I., Sharpless, K. B., Fokin, V. V., Chang, S., J. Org. Chem. 2008, 73, 5520-28. 46 Contini, A., Erba, E., Trimarco, P., ARKIVOC., 2008, (xii), 136-47.


27

R1R2 R3 = H, alkyle, aryle

O

R2

R1

R3

COOCH3

NH2

N

R2

R1

COOCH3R3

NH

R2

R1

COOCH3R3

TosN3

NN

N

Tos

R2

R1

HN

R3 COOCH3

R1 R2

NHN

R3 COOCH3

Tos -N2

Les triazolines formées sont instables et elles se réarrangent par perte d’une molécule

d’azote pour conduire à des amidines.47

Une nouvelle serie de sulfonylamidines a été synthétisée par une réaction « one-pot » à

partir d’acétyléniques et de sulfonylazides, en présence d’un catalyseur à base de cuivre.

R4 R1 = alkyle, aryle

S R4N3

O

O+ R1 CuI(10 mol%)

NN

NR1

Cu

S R4

O

O

-N2 C N

R1

S

R4

O

O NH

R2 R3

1-4 h NSR1

NR2 R3

R4

O O

THF, T.A

[cu]

R2 R3 = , -(CH2)5-, -(CH2)4--[CH(CH3)2]2

La réaction s’effectue à température ambiante avec des rendements variant de 66-99%.

Par ailleurs, des phosphorylamidines sont préparées par le même protocole, mettant

en jeu une réaction à trois composants.

47 Contini, A., Erba, E., Trimarco, P., ARKIVOC., 2009, (ii), 126-31 et références citées.


28

P OPhN3

O

OPh

+ R1CuI(10 mol%)

NN

NR1

Cu

P OPh

O

OPh

-N2 C N

R1

POPh

OPh

O NH

R2 R3

1-12 h NPR1

NR2 R3

OPh

O OPh

THF, T.A

[Cu]

Néanmoins, il est à noter que les rendements sont beaucoup plus faibles (38-82% )

qu’avec les sulfonylazides.48

Les sels d’ammonium ou l’ammoniac se sont avérés des réactifs commodes et peu

coûteux dans la réaction « one-pot » mettant en jeu trois partenaires : des alcynes terminaux,

des sulfonyl ou phosphorylazides et le sel d’ammonium, sous catalyse cuivrique, pour

l’obtention d’amidines monosubstituées.

R1 + R2 N3 +

NH4Cl CuI, Et3N

HCH2Cl2, 25°C, 1h

R1N

R2

NH2

R1 = C6H5, CH3(CH2)3, TMS-CH2 R2 = MeSO2 , 2-BrC6H4SO2, CH3(CH2)3SO2,( phO)2P=O

ou

NH3 (aq.)

Cette nouvelle approche à trois composants, catalysée par le cuivre, s’effectue à

température ambiante avec de bons rendements.49

III-4-Amidines à partir de substrats divers

Une série d’amidines analogues de l’holocaine ont été synthétisées par action de la p-

phénitine sur divers imidates.

48 Lee, M.Y., Kim, M. H., Kim, J., Kim, S. H., Kim, B. T., Jeong , I. H., Chang, S., Chang, S. Y., Bio Org & Medicinal Chem Lett., 2010, 20 541–45. 49 Kim, J., Lee, S. Y., Lee, J., Do, Y., Chang, S., J. Org. Chem., 2008,73, 9354-57.


29

R

NH

OC2H5

+ H2N-C6H4-p-OC2H5 R

NH2

NC6H4-p-OC2H5

Ether

R = éthyle, propyle, butyle, isobutyle , benzyle

Les amidines monosubstituées présentent une propriété anesthésiante supérieure à

celle de l’holocaine.50

Les amidines peuvent être formées par action d’amines primaires ou secondaires sur

des imidates. La réaction entre l’aniline et le N-formidate d’éthyle donne lieu à l’amidine

recherchée.

H

NC7H7

OC2H5

+ C6H5-NH2 H

NC6H5

NHC7H750-60°C

Il est à noter que l’ammoniac et les sels d’ammonium ont été aussi utilisés, ainsi que

le milieu acide.51

La réaction d’éthylorthoformate avec des alkylamines en présence d’acide acétique

conduit à des formamidines N,N’-dialkylées avec de bons rendements. Dans les mêmes

conditions l’éthylorthoacétate donne des acétamidines N,N’-dialkylées.52

HC(OET)3 + RNH2 HC( NHN

R=C6H11 -, C6H5CH2 -, C4H9 -, C3H7 -, CH3 -,

R) R

R'NH2 (C NHN

R = C6H11 -, C6H5CH2 -, NH2CH2CH2 -, C6H5 -

R) RCH3 CH2 C( NR')OEt + CH2H3C + EtOH

50 Hill, A. J., et Rabinowitz, I, J. Am .Chem.Soc., 1926, 48, 732. 51 Roger, R., Neilson , D. G., Chem. Rev., 1961, 61,179-211 et références citées. 52 Taylor, E. C. et Ehrhart, W. A., J. Org. Chem., 1962, Vol. 28, 1108-12.


30

Les dérivés de l’hydrochlorure du thiobenzimidate traités, à température ambiante,

par des amines primaires, dans l’acide acétique, sont convertis en benzoamidines

correspondantes avec des rendements qui varient entre 55 et 90%.

HN S CH2CH3

+ RNH2

HN NHR

N(C16H33)2N(C16H33)2

.2HCl . 2HCl

R=CH3; CH3CH2; CH(CH3)2; C5H9; C6H5

ACOH

ACONa

C’est une méthode générale de synthèse d’amidines à partir de thioimidates faisant

intervenir une catalyse protonique dans un milieu non aqueux.53

Une méthode de synthèse a été développée par Tommasi et al. donnant accès à des

amidines hétérocycliques inaccessibles par les voies connues. La stratégie implique la

lithiation des hétérocycles par l’action du butyllithium, suivie par la réaction avec le disulfure

de carbone et de l’iodure de méthyle conduisant ainsi au dithiolate.

N

N

CH3

a) n-BuLi, CS2, THF, -78°C

N

N

CH3

S

SCH3b) MeI, T.A

N

N

CH3

NH

NH2N

N

CH3

S

NH2

20% /NH3

MeOH

80°C

53 Schnur, R.C., J. Org. Chem, 1979, 44, N° 21, 3726-27.


31

Ce dernier est ensuite chauffé en tube scellé dans une solution ammoniacale pour

conduire à des amidines hétérocycliques avec de bons rendements.54

Des N-(t-Boc) amidines ont été préparées par une méthode douce et efficace en

additionnant des amines primaires ou secondaires à des N-(t-Boc) thioamides.

R NHBoc

S

+ R'R''NH

R NR'R''

NBoc

R = Me, Ph R'R''NH = morpholine, t-butylamine, p-méthoxyphénylamine, nitrophénylamine

HgCl2/Et3N/DMF

O°C-25°

Les N-(-tBoc) amidines attendues sont obtenues avec d’excellents rendements.55

L’action de l’aniline sur les chlorures de benzimidoyle, obtenus préalablement à partir

de benzanilide et d’agents halogénants (SOCl2 ou PCl5) produit des amidines trisubstituées.

NCl

X

H2N

X = OCH3, CH3, H, Br, Cl, NO2

+ NN H

X

Les amidines triarylées obtenues avec de bons rendements et une grande pureté ont

fait l’objet de tests d’activité anti-VIH.56

Les tétrazoles dichlorés réagissent doucement avec des alkylamines secondaires, à

température ambiante, pour fournir des amidines correspondantes avec des rendements

moyens.57

54 Tommasi, R. A, Macchia, W. M., Parker, D. T, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5947-50. 55 Lee, H. K., Ten, L. N., Pak, C. S., Bull. Korean Chem. Soc., 1998, Vol. 19, N°11, 1148-49. 56

Echevarria, A., Santos, L.A., Miller, J., Mahmood, N., Bio Org Medicinal Chem Lett, 1996, 6, N° 16, 1901-04. 57 Reisinger, A., Wentrup, C., ARKIVOK, 2005, xiv, 131-34


32

N

N N

N

ClCl

N N3

ClCl

N N

ClCl

NR2H

HNR2

R = Et, Pr

Des arylynamines générés in situ réagissent avec des fluorroalcanesulfonylazides pour

conduire à des α-diazoamidines fluorés.

O2N Br + Et2NHEther

T.A, 3hO2N NEt2

RfSO2N3

T.A, 5 min

O2N

N

NN

SO2RfEt2N

O2N

N

N2

SO2RfEt2N

Les composés cibles isolés avec de bons rendements se décomposent graduellement, à

température ambiante, en imines correspondantes. 58

Une série d’amidines fluorées ont été préparées par substitution des chlorures

d’imidoyle correspondants par des amines aliphatiques ou aromatiques.

Rf Cl

NAr

+ NH2RRf NHR

NAr

Rf = CF3, CBrF2 R= H, nC4H9, C6H5, Me, 4-CH3OC6H4, 4-NO2C6H4

Toluène

T.A : 5-30min ou 1h au reflux

58

He, P., Zhu, S., Tetrahedron, 2006, 62, 549–55.


33

La réaction de substitution nucléophile s’effectue à température ambiante pour les

amines aliphatiques et au reflux du toluène pour les amines aromatiques en conduisant ainsi à

des amidines disubstituées correspondantes avec de bons rendements.59

Des sels d’amidinium peuvent être préparés par réduction d’amidoximes acylées en

présence du formiate de potassium et avec de bons rendements.

R NH2

N

R NH2

NH

R = alkyle, aryle

1,1éq. Ac2O

OH

AcOH, T.A, 5minR NH2

NOAc

10éq. HCOOH, 5éq.K2CO3

MeOH/AcOH(3:2)T.A,10min-12h

1) Filtration

2) 5 M HCl . HCl

Cette procédure de synthèse s'est révélée être très simple et efficace. 60

IV-UTILISATION DES AMIDINES EN SYNTHESE ORGANIQUE

Les amidines jouent un rôle important en synthèse organique non seulement comme

bases fortes61 comme par exemple le 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) ou Le 1,5-

Diazabicyclo [4.3.0]non-5-ene (DBN), mais aussi, comme intermédiaires réactionnelles.

De nombreux hétérocycles azotés de structure diverse comme les pyridines, 62les

pyrimidines,63 les 1,2,4-triazoles,64les thiadiazoles,65 les imidazoles,66les benzimidazoles et les

quinazolinones, 67…sont obtenus par le biais des amidines.

59

Wu, Y. M., Zhang, M., Li, Y. Q., J of Fluorine Chem., 2006, 127, 1168-74. 60

Nadrah, K., SollnernDolenc, M., Synlett, 2007, 1257-58. 61 a) Oediger, H., Möller, F., Eiter, K., Synthesis, 1972, 591-598; b) I. N. Hermecz, I. N., Adv. Heterocycl. Chem., 1987, 42, 83-202; c) Baidya, M., Mayr, H., Chem. Commun., 2008, 1792-1794. 62 Becalli,E. M., Contini, A., Trimarco, P., Tetrahedron, 2002, 58,1213-1221. 63 Bellura,E., Langera,P., Tetrahedron, 2006, 62, 5426–5434. 64 Bahçeci, S., Yùksek, H,Serdar,M., Indian Journal of chemistry, 2005,Vol.44B, 568-572. 65 Wu, Y-J, Zhang, Y., Tetrahedron Lett., 2008, 49, 2869–2871. 66Sondhi, S. M., Dinodia , M., Jain, S., Kumar, A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2824-2830. 67 Gupta, S., Agarwal, P. K., Kundu, B., Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1887-90.


34

Aussi de nitriles68 et des amines tertiaires69 s’obtiennent à partir d’amidines.

La figure I-2 représente les différentes possibilités synthétiques offertes par les

amidines.

Nitriles

Amines tertiaires

Imidazoles

Pyridines

Pyrimidines

Thiadiazoles

Benzimidazoles

Quinazolinones

1,2,4-Triazoles

N

C

N

Figure I-2 : Substrats obtenus par l’intermédiaire d’amidines

V-CONCLUSION

La variété des exemples assez représentatifs décrits dans cette partie montre que les

amidines ont des structures très variées et constituent une classe de composés aisément

accessibles à partir de composés azotés : amides, thioamides, nitriles, ynamides, aminals…et

azides mettant en jeu des réactions d’addition, de condensation, de substitution nucléophile, de

réarrangement, de cyclisation intramoléculaire, de couplage, de cyclodéshydratation, etc…. Ces

composés diazotés jouent un rôle important en synthèse organique. Ce sont des précurseurs de

systèmes hétérocycliques azotés variés.

68 Caldarelli, M., Biasoli, G., Cozzi, P., Mongelli, N, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3551-54. 69 Clerici, F., Di Mare, A., Gelmi, M. L., Pocar, D., Communications Synthesis, 1987, 719-20.

Chapitre 2

Préparation de sulfonylazides

et

D’énamines

Chapitre 2 Préparation de sulfonylazides et d’énamines

36

I-INTRODUCTION

Ce chapitre concerne la préparation d’énamines issues de cycloalkanones de cinq (05)

à huit (08) chaînons et de deux cétones acycliques : la diéthylcétone et la méthylpentylcétone

et d’un acétylénique : le propiolate de méthyle et de deux azides sulfonés : le méthylazide :

CH3-SO2-N3 et le tosylazide : p-CH3-C6H4-SO2-N3.

Notre objectif est de tester ces sulfonylazides à des fins de synthèse et d’aboutir par

cycloaddition 1,3-dipolaire entre une énamine et un sulfonylazide d’une part et par réaction

multicomposés mettant en jeu trois composés : une cétone ou un acétylénique, une amine

secondaire cyclique et un sulfonylazide d’autre part, aux mêmes sulfonylamidines susceptibles

de présenter un intérêt synthétique et/ou pharmacologique.

II-PREPARATION DES SULFONYLAZIDES

Avant d’aborder la préparation des sulfonylazides, nous allons donner succinctement

les différents modes d’obtention des azides organiques.

II-1- Rappel bibliographique sur les modes d’obtention des azides organiques

La préparation et l’utilisation des azides organiques en synthèse organique ont été

largement décrites dans la littérature.70

Les azides organiques sont des composés chimiques triazotés de formule générale :

RN3 où R peut être un groupement alkyle, acyle,…ou aryle.

En principe les azides organiques peuvent être préparés par différentes méthodes, à

partir de substrats très variés (amines aromatiques, phénylhydrazines, alcools, acides,….et

aldéhydes), mettant en jeu soit des réactions d’insertion ou de réarrangement.70a

70 a) Scriven, E. F.V., Turubull, F., Chem. Rev., 1988, 88, 297; b) Bräse, S., Gil, K., Knepper, K. et Zimmerman,V., Angew. Chem., 2005, 44, 5188-5240.


37

Le schéma II-1 représente les diverses réactions mises en jeu pour accéder aux azides

organiques.

R NN N

c dba

+ -

a) Insertion du groupe N3 par substitution ou addition

b) Insertion d'un groupe N2 par transfert diazo

c) Insertion d'un atome d'azote par diazotation

d) Clivage de triazines et de composés analogues

Schéma II-1 : Modes d’obtention des azides organiques

Les azides sont divisés en trois grandes catégories : Les arylazides, les acylazides et

les alkylazides

II-1-1. Les alkylazides Les alkylazides sont les moins stables et sont de moindre importance par rapport aux

deux autres. Ils peuvent être obtenus à partir d’oléfines, d’halogénures, d’alcools,…et

d’amines.


38

Par exemple, l’action de l’azoture de sodium sur le 2,4-dibromobutanoate de méthyle,

dans le diméthylformamide, fournit l’azide correspondant avec un rendement de 85%.71

Br CO2CH3

Br

Br CO2CH3

N3

1,1 éq. de NaN3

DMF 5-25°C/

α

β

γ

La substitution nucléophile du groupement halogène par l’ion azoture s’effectue à

basse température.

Les oléfines peuvent être converties en azides par réaction d’addition. Ainsi, l’addition

du diphénylsélénium et d’azoture de sodium, en présence de diacétoxyiodobenzène, sur l’octène

conduit au séléniumazide.

N3

SePh

PhI(OAc)2

(PhSe)2, NaN3

78%

Le séléniumazide est obtenu, par une azidosélénation radicalaire, avec un bon rendement.72

II-1-2. Les acylazides

Les acylazides de formule générale R-CON3 sont également instables. Ce sont des

intermédiaires réactionnels très utilisés en synthèse organique pour la préparation d’amides,

d’isocyanates,…et de composés hétérocycliques. Le principal représentant de cette classe

d’azides est le benzoylazide (C6H5-CO-N3).

Il existe de nombreuses méthodes de préparation des azotures d’acyle. Ils sont

généralement préparés à partir d’aldéhydes, de dérivés d’acides et d’acides eux-mêmes.

71 Dubois, G. E., Crosby, G. A., McGrraugh, G.V., Stephenson, R. A., Wang, P. C., Wingard, R. E., J. Org. Chem.,1982, 47, 1319. 72a) Renaud, P., Top. Curr. Chem. 2000, 208, 81-112; b) Tingoli, M., Tiecco, M., Chianelli, D., Balducci, R., Temperini, A., J. Org. Chem., 1991, 56, 6809-13; c) Mironov, Y. V., Scherman, A. A., Nifantiev, N. E., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9107-10.


39

Le schéma II-2 regroupe les modes d’obtention des acylazides.

R H

O

R N3

O

R OH

O

R NH-NH2

O

R Cl

O

NaN3

NaN3

ADPP, NaN3

NaNO2

DMP,

Schéma II-2 : Modes d’obtention des acylazides

Ainsi des acylazides ont été obtenus en une seule étape par action de l’azoture de sodium sur

des acides carboxyliques, en présence d’un agent fluorant (Deoxo-Fluor), dans des conditions

douces et avec de bons rendements.73

R OH

O

R N3

O

+ NaN3

(0,5M , DMSO)

DIPEA , CH2Cl2

Deoxo-Fluor, 0°C - TA

Aussi, de nombreux azides acylés ont été obtenus, avec de bons rendements, en une seule

étape par oxydation d’aldéhydes aromatiques par le réactif de Dess-Martin, en présence

d’azoture de sodium.74

73 Cyrous Kangani, O., Billy Day, W. et David Kelley, E., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5933-37. 74 Subhas Bose, D. et Narsimha Reddy, A. V., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3543-45.


40

RH

O OI

OAcOAcAcO

O

NaN3 , CH2Cl2 , 0°C RN3

O

R = H, p-CH3, p-OCH3, o-Cl, p-NO2

Il est à noter que la formation d’acylazides par oxydation de composés carbonylés est une

procédure synthétique efficace et douce.

II-1-3. Les arylazides Les azides aromatiques dont le terme le plus simple est le phénylazide ( C6H5-N3) sont les

plus nombreux et les plus importants en raison de leur forte stabilité. Ils peuvent être formés

surtout à partir de systèmes aromatiques de structures variées par substitution nucléophile,

dégradation, …ou diazotation

La méthode de synthèse des arylazides la plus connue est celle de Noelting et Michel75, qui a

été améliorée par Ranu76. Cette méthode consiste à traiter une amine aromatique par le nitrite de

sodium. Il se forme dans un premier stade le sel de diazonium ciblé :

NH2Z Z

N2+ , Cl -

NaNO2, HCl

O°C

Dans une deuxième phase, l’azoture de sodium réagit sur le diazonium pour conduire à

l’arylazide correspondant.

N3ZZ

NaN3N2

+, Cl - + N2

Z = H, NO2, OCH3, Br, dicl, triCl, ClNO2,...

75 Noelting, E. et Michel, O., Ber., 1893, 26, 86. 76 Ranu, B. C., Sarkar, A. et Chakraborty, R., J. Org. Chem., 1994, 59, 15, 4114.


41

La substitution nucléophile représente également l’une des voies d’accès aux arylazides

des plus courantes. Ainsi le benzylazide est obtenu par substitution nucléophile en mettant en

présence l’halogénure benzylique et l’azoture de sodium.77

CH2X CH2N3Acétone

NaN3

X = Br, Cl

* Il est à noter que les azides organiques doivent être manipulés avec une grande prudence du fait qu’ils se décomposent thermiquement par perte d’une molécule d’azote.

II-2-Synthèse du mésyl et du tosylazide

Les sulfonylazides sont préparés par substitution nucléophile à partir des chlorures de

sulfonyle correspondant à l'aide de l'azoture de sodium.78

Acétone

NaN3

R = CH3- , p-CH3C6H5-

R S Cl

O

O

R S N3

O

O

Les caractéristiques physiques des sulfonylazides 1 sont regroupées dans le tableau II-1

Tableau II-1 : Rendement et points de fusion des sulfonylazides 1 R-SO2-N3

R Rdt (%) Pf °C

CH3SO2 98 liq.

p-CH3C6H4SO2 66 20-22

77 Sá Marcus, M., Ramos Marcia , D. et Fernandes, L., Tetrahedron, 2006, 62, 11652-56. 78 McElwce-White et Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 12, 3472.


42

II-3-Identification structurale des sulfonylazides par analyse spectrale

Les sulfonylazides 1 préparés ont été caractérisés par les méthodes spectroscopiques

usuelles : Infra-rouge, RMN du proton et du carbone 13.

Les figures II-1 et II-2 représentent les spectres Infra-rouge respectivement du mésyl et du

tosylazide.

Les spectres Infra-rouge enregistrés révèlent une bande IR N3 à 2134,00 cm-1 et

2123,32 cm-1 respectivement pour le mésyl et le tosylazide.

On remarque sur le spectre Infra-rouge de la figure II-1 et 2 l’existence de bandes

caractéristiques qui correspondent aux vibrations :

D’élongation des liaisons C=C aromatiques substituées et qui sont à l’origine

d’absorptions se trouvant respectivement à 1748,59 cm-1 et 1684,40 cm-1 pour le

tosylazide, mais l’absence de ces bandes pour le mésylazide.

De déformation en dehors du plan du benzène disubstitué (1,4) situées à 810,31 cm-1.

Des liaisons O=S=O localisée à 1182,05 cm-1 pour les deux azides et 1347,51cm-1 et

1354,90 cm-1 respectivement pour le mésyl et le tosylazide.

ν−


43

Figure II-1 : Spectre Infra-Rouge du mésylazide 1a


44

Figure II-2 : Spectre Infra-Rouge du tosylazide 1b


45

L’analyse des spectres de RMN du proton reproduits sur les figures II-3 et 4 indiquent la

présence de deux types de signaux : singulet et doublet

Le premier signal apparaît sous forme de singulet à 3,24 ppm correspondant au

méthyle du mésyle; celui du tosyle apparaît à 2,46 ppm.

Deux signaux sous forme de doublets à 7,41 ppm et 7,83 ppm attribuables aux

hydrogènes éthyléniques 3, 5 et 2,6 des carbones du cycle aromatique.

Figure II-3 : Spectre de RMN du 1H du mésylazide 1a dans CDCl3


46

Figure II-4 : Spectre de RMN du 1H du tosylazide 1b dans CDCl3

Sur le spectre de carbone 13 représenté sur la figure II-5 du tosylazide, le carbone 7 du

méthyle apparaît à 22,03 ppm, les carbones du cycle benzénique C2 et C6 apparaissent à

127,82 ppm, ceux des carbones C3 et C5 à 130,61 ppm. Les carbones quaternaires C1 et C4

apparaissent respectivement à 135,78 ppm et 146,60 ppm.


47

Figure II-5 : Spectre de RMN du 13C du tosylazide 1b dans CDCl3


48

III-PREPARATION DES ENAMINES

Avant d’aborder la préparation des énamines proprement dite, un bref rappel sur les

méthodes de synthèse les plus communes de ces amino-oléfines est nécessaire.

III-1-Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines

Le terme « énamine » de formule générale suivante : R2C=CR-NR2 a été introduit pour

la première fois et considéré comme l’analogue azoté du terme énol par Wittig et al.79

C = C N C = C OH

Les énamines sont connues pour être une classe d’intermédiaires réactionnels très

utilisés en synthèse organique pour l’élaboration de différentes classes de compos de structure

plus ou moins complexe dotées d’activité pharmacologique très diversifiée comme les terpènes,

les alcaloïdes , les stéroïdes ,…et les hétérocycles. 80

Plusieurs méthodes de synthèse de ces amines α,β-éthyléniques, à partir de molécules

de structures variées: dérivés carbonylés, insaturés, aminés, hétérocycles, azides, …ont été

décrits dans la littérature.

Le schéma II-3 regroupe les différentes voies d’accès aux énamines.81

79 Wittig, G. et Blumenthal, H., Ber., 1929, 60, 1085. 80 Hamadouche, M. Belkheira, M. et El Abed, D., Phys. Chem. News, 2007, 37, 83-106. 81 Hamadouche, M. et El Abed, D., J. Soc. Chim. Tun., 1999, 4, N°5, 337.


49

CC C

H2C

X

YX,Y : électroattracteurs

C

RN3

R = Alkyle

Dérivés à base de :B, P, Ti, As, Se, Hg

Méthodes variées(dégradation, réduction, substitution, ...et alkylation

CO

C C CH2 N

C C CH2 N

CN

O

CH2n

X

X = N, O n = 4, 5

C C

N

Schéma II-3 : Mode d’obtention des énamines

La méthode la plus commune est celle qui utilise les dérivés carbonylés. Pour notre

part, nous avons utilisé des cycloalkanones à 5, 6, 7, et 8 chaînons et deux cétones

aliphatiques ((la diéthylcétone et la méthylpentylcétone) et un acétylénique (le propiolate de

méthyle)

III-2-Synthèse des énamines

III-2-1. Synthèse des énamines cycliques

La condensation de la morpholine sur les cycloalkanones (cyclopentanone,

cyclohexanone, cycloheptanone, cyclooctanone), en présence de la Montomorilonite K-10,

conduit aux énamines cycliques correspondantes 2 avec de bons rendements comme le

montre le schéma réactionnel suivant 82 :

82 Dewan, S. K., Varma, U. et Malik, S. D., J. Chem. Research (S), 1995, 1, 21.


50

N OHO N OMontmorillonite K-10

Toluène+ +

n = 1, 2, 3, 4 2

H2Onn

Les constantes physiques ainsi que les rendements des ènamines 2 sont rassemblés

dans le tableau II-2 :

Tableau II-2: Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines cycliques 2

N O

2

n

N° n Enamine Téb °C / 18

mmHg Rdt (%)

2a 1 ON

108-109 90

2b 2 N O

118-120 95

2c 3 ON

138-140 98

2d 4 ON

156-157 97


51

III-2-2. Identification structurale des énamines cycliques par analyse spectrale

La structure des énamines 2 a été déterminée par les méthodes spectroscopiques

usuelles : IR et RMN du proton et du carbone 13.

Les spectres IR des énamines cycliques 2 enregistrés montrent la présence d’une bande

d’absorption de la vibration d’une double liaison (C=C) variant de 1630 cm-1 à 1645 cm-1.

Les bandes caractéristiques relatives aux liaisons (C-O) et (C-N) varient de 1100 à 1380 cm-1.

La figure II-6 représente le spectre Infra-rouge de la 1-morpholinocycloheptène 2c.

Figure II-6 : Spectre IR du 1-morpholinocycloheptene 2c

On observe sur le spectre Infra-rouge de la figure II-6 l’existence de bandes caractéristiques

qui correspondent aux vibrations :

D’élongation de la double liaison (C=C) à 1642,26 cm-1 et 1698,45 cm-1 et des liaisons CH et CH2 situées à 2848,82-2917,94 cm-1

De déformation de CH2 et CH à 1372,88-1447,03 cm-1.

Des liaisons (C-O) forte à 1115,53 cm-1 et (C-N) à 1226,35-1260,77 cm-1.


52

Les spectres de RMN du proton des énamines 2 font apparaître un signal relatif au

proton éthylénique sous forme de singulet pour 2a à 4,41 ppm, de triplet pour les ènamines

2b et 2c à 4,66 et 4,78 ppm et un triplet dédoublet à 4,49 ppm pour 2d; les protons de la

morpholine apparaissent sous forme de deux triplets, de triplets dédoublés ou de multiplets

selon la structure de l’énamine correspondante entre 2,69 ppm et 2,84 ppm pour les

hydrogènes proches de l’azote (CH2-N-CH2) et entre 3,63 ppm et 3,71 ppm pour ceux proches

de l’atome d’oxygène (CH2-O-CH2).

n =1-4

N

O

3,63 -3,71 ppm

2,69-2,84 ppm

4,41-4,78 ppmH

Leurs spectres de RMN du carbone 13, se caractérisent par l’absence du pic

correspondant à la fonction carbonyle. Ils montrent deux signaux attribuables aux deux

carbones éthyléniques, variant de 144,80 ppm à 154,08 ppm pour l’un et entre 98,9 ppm et

106,70 ppm pour l’autre. Aussi, Ils révèlent d’autres signaux correspondants aux quatre

atomes de carbone de la morpholine, résonnant entre 66,00 et 66,80 ppm pour les deux

carbones liés à l’atome d’azote et entre 47,10 et 49,73 ppm pour les deux carbones liés à

l’atome d’oxygène.


53

n =1-4

98,90-106,70 ppm144,80-154,08 ppm

47,10-49,73 ppm

66,00-66,80 ppm

N

O

A titre indicatif, nous reportons le spectre de RMN de l’énamine de la cycloheptanone

2c sur les figures II-7 et 8.

Son spectre de RMN du proton se traduit par d’un signal sous forme de triplet à 4,78 ppm

attribuable au proton éthylénique.

Deux signaux de la morpholine apparaissent sous forme de triplet à 3,63 ppm attribuable à (CH2-O-CH2) et l’autre à 2,61 ppm attribuable à (CH2-N-CH2).

Les signaux du cycle à sept (07) chaînons apparaissent sous forme de multiplet situés dans l’intervalle 1,32-2,14 ppm attribuable aux protons du cycle.

Son spectre de carbone 13 montre :

Deux signaux attribuables aux deux carbones éthyléniques se trouvant à 106,73 ppm et 154,08 ppm.

Deux autres signaux correspondants aux carbones de la morpholine à 66,80 ppm pour les carbones liés à l’atome d’oxygène, ceux liés à l’atome d’azote se situent à 49,73 ppm.


54

Figure II-7 : Spectre de RMN du 1H de l’énamine cyclique 2c dans CDCl3


55

Figure II-8 : Spectre de RMN du 13C de l’énamine cyclique 2c dans CDCl3


56

III-2-3. Synthèse des énamines acycliques

III-2-3-1. À partir de cétones aliphatiques

La condensation de la morpholine sur la diéthylcétone (3-pentanone) et la

méthylpentylcétone ( 2-heptanone),au reflux du toluène et en présence d’acide paratoluène

sulfonique, fournit les énamines aliphatiques 3 avec de bons rendements.

C

O

+ NHOA.P.T.S

H3C-H2C CH2-CH3

Toluène, 3hCH3C-CH CH2-CH3

N

O

3a

C

O

+ NHOA.P.T.S

H3C-(H2C)4 CH3 Toluène, 4h

CHH3C-(H2C)3 CH3

N

O

3b

C

Les caractéristiques physiques et les rendements des énamines aliphatiques 3 sont regroupées

dans le tableau II-3.

Tableau II-3 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines acycliques 3

N° R Téb °C/

760mmHg Rdt (%)

3a O

112 87

3b

O

4

140 71


57

III-2-3-2. À partir du propiolate de méthyle

Les énamines 4 sont obtenues par addition d’une solution d’amine cyclique secondaire

(morpholine, pipéridine ou pyrrolidine) dans l’éther au propiolate de méthyle, à température

ambiante.

4

C CH + C CN

H

HR1

R2

NR2

R1

Héther

T. A

R1,R2 = -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-

CO2Me

CO2Me

Les caractéristiques physiques et les rendements d’obtention des énaminoesters 4 sont

regroupées dans le tableau II-4.

Tableau II-4 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énaminoesters 4

N° R Amine Rdt (%) Pf °C

4a CO2Me NHO

80 74-75

4b CO2Me NH

86 71-73

4c CO2Me NH

93 78-79

III-2-3-3. Identification structurale des énamines acycliques 3 et 4

Les énamines obtenues 3 et 4 ont été caractérisées par les techniques spectroscopiques

usuelles : Infra-Rouge., RMN du proton et RMN du carbone 13.

Les spectres IR des énamines 3 et 4 enregistrés confirment la présence de bandes d’absorption

caractéristiques :

D’une double liaison (C=C) à 1711,17cm-1, 1632,65 cm-1.


58

De la liaison (C-O) à 1098,11 cm-1. et 1171,74 cm-1.

De la liaison (C-N) à 1236,07 cm-1.et 1259,68 cm-1. respectivement pour 3b et 4a.

On observe sur le spectre de l’énaminoester 4a deux signaux sous forme de doublet à

4,68 ppm et 7,63 ppm relatifs aux deux protons éthyléniques avec une constante de couplage

de l’ordre de 13Hz.

Ce qui indique que l’énamine 4a adopte la configuration trans. Les protons du

groupement méthoxy apparaissent sous forme de singulet à 3,66 ppm.

Son spectre de RMN du carbone 13 se signale par la présence du pic du carbonyle à

169,85 ppm, du méthoxy à 50,65 ppm et les carbones sp2 à 85,62 ppm et 151,79 ppm.

La formule de l’énaminoester 4a accompagnée des valeurs des déplacements

chimiques en RMN du 1H et du 13C figure sur le schéma II-4.

RMN 1H

C CN

H

HR1

R2

CO2Me 3,66 ppm (s)

4,68 ppm (d) J = 13HZ

7,63 ppm (d) J = 13Hz

RMN 13C

C CN

H

HR1

R2

CO2CH3

169,85 ppm151,99 ppm

85,62 ppm

50,65 ppm

Schéma II-4 : Caractéristiques de RMN 1H et 13C du composé 4a


59

IV-CONCLUSION

La préparation des sulfonylazides a été effectuée par substitution nucléophile de

dérivés chlorés correspondants par l’azoture de sodium avec de bons rendements et dans des

conditions douces.

La condensation de la morpholine sur les cétones cycliques de 5 à 8 chaînons, réalisée

en présence de la Montomorilonite K-10 et à température ambiante, a conduit aux

morpholinocycloalcènes avec d’excellents rendements ; celle de la diéthylcétone et la

méthylpentylcétone, effectuée en présence d’acide para-toluène sulfonique à de bons

rendements.

Aussi l’addition d’amines secondaires cycliques sur le propiolate de méthyle a fourni

des énaminoesters avec de bons rendements et dans des conditions douces.

Il est à noter que les azides sont des synthons très utilisés en synthèse organique pour

la formation de substrats azotés variés.

La réactivité des sulfonylazides vis-à-vis des énamines sera présentée dans le chapitre

suivant.

Chapitre 3

Réactivité des sulfonylazides

Chapitre 3 Réactivité des sulfonylazides

61

I-INTRODUCTION

Les amidines, sont des éléments structuraux qu’on retrouve dans les produits naturels

et dans certains médicaments. Ce sont des intermédiaires réactionnels très utilisés en synthèse

organique pour l’élaboration particulièrement d’hétérocycles azotés variés diversifiés : les

pyridines, les pyrimidines, les thiadiazoles, …et les benzimidazoles, par exemple.

Elles forment une classe de composés très recherchée pour leurs multiples et diverses

propriétés biologiques et médicamenteuses.83

Parmi les exemples rapportés dans la littérature, nous citerons les composés suivants :

S

O

O

NCNMe

MeMe

OCH3

(A)

Les tests d’activité antifongique

effectués contre la pyriculariose, maladie

du riz, révèlent que cette sulfonylamidine

(A) constitue un fongicide très efficace.9

S

O

O

H2N NHN

O

CH3

(B)

Le sulfaméthoxazole (B) fait partie de la famille des sulfamides antibactériens. C’est une substance antibactérienne qui inhibe la synthèse de la paroi des cellules

bactériennes.84

N

H2N

N

CH3

SN

O

O O

(C)

Le composé (C) de structure complexe constitue un inhibiteur puissant de la thymidilate-synthétase. Il est utilisé dans le cadre de la thérapie anticancéreuse.84

83 Sondhi, S.M., Reshma, R., Roy, P., Agrawal, S.K., Saxena, A.K., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 902-908. 84 Graham, L. P., « Chimie Pharmaceutique », 2003, Ed. De Boeck, 355 et 387.


62

Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’amidines sulfonées,

lesquelles sont susceptibles de manifester des propriétés biologiques et pharmacologiques

intéressantes, à partir de substrats variés et par deux séquences réactionnelles distinctes :

Par cycloaddition 1,3-dipolaire entre des énamines (cycliques ou acycliques) et des sulfonylazides.

Par réaction multicomposés associant trois (03) partenaires : une cétone (cyclique ou acyclique) ou un acétylénique ( propiolate de méthyle), une amine secondaire cyclique et un sulfonylazide

Avant d’entamer nos résultats expérimentaux, il nous a semblé plus commode de

donner un bref aperçu sur les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire, ainsi que sur les

réactions multicomposés.

II-RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE

II-1-Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire

Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire font partie de la famille des réactions

péricycliques. Elles sont assez répandues et sont connues sous le nom de cycloaddition de

Huisgen. Elles font intervenir un dipôle, c’est-à-dire un système à quatre (04) électrons π

délocalisés sur trois centres, et un système à deux (02) électrons π sur deux centres appelé

dipolarophile qui a donc une certaine affinité avec le dipôle. L’interaction entre les deux

systèmes conduit à un cycle par formation de deux nouvelles liaisons σ.85

1,3-Dipôle

DipolarophileD E

C

B

A

D E

C

B

A

Les nitrones, les ylures d’azométhine, les ylures de nitriles, les diazoalcanes, …et les

azides jouent le rôle de dipôle. Les dipolarophiles sont très nombreux. On peut citer les

alcynes, les imines, les alcènes, les nitriles,…et les énamines.

85

Huisgen, R., Angew. Chem. Int. Edn. 1963, 2, 565.


63

La réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un azide et un dipolarophile se réalise

sous contrôle orbitalaire. En général, si le dipolarophile est substitué par un groupement

électrodonneur, il s'additionne à un azide selon une réaction BV contrôlée (interaction : BVaz

- HOdip) où le transfert des électrons se fait du dipolarophile au dipôle.

Par contre, si le dipolarophile est substitué par un groupement électroattracteur,

l’addition se ferait selon une réaction HO contrôlée (interaction : HOaz - BVdip) où le

transfert des électrons se fait du dipôle au dipolarophile. (Figure III-1) :

EE

00

Réaction BV contrôlée Réaction HO contrôlée

BV

BV

HO

HO

BV

BV

HO

HO

Oléfine pauvreen électrons

Dipole

Oléfine richeen électrons

Dipole

Figure III-1 : Diagramme d’interaction entre les O.F des azides et des oléfines.

La cycloaddition 1,3-dipolaire est l’une des méthodes la plus prisée et la plus utilisée

pour la synthèse d’hétérocycles pentagonaux variés hautement fonctionnalisés.86 La réaction

suivante représente l’addition d’azides organiques sur un système insaturé qui peut être

effectuée thermiquement avec ou sans solvant 87 :

86 Pour une revue détaillée voir : Lowski, w.,« 1,3-dipolar cycloaddition chemistry » , Ed. Padwa, A., Wiley- Interscience, NewYork, Vol.1, 1984, Chapitre 5. 87a) Grassivaro, N., E. Rossi, E., Stadir, R., Synthesis, 1986, 12, 1010-1012; b) Derdour, A., Benabdellah, T., Merah, B., Texier, F., Bull. Soc. Chim. Fr., 1990, 127, 69-79; c) Anderson, G. T., J.R. Henry, J. R., S.M Weinreb, S. M., J. Org. Chem., 1991, 56, 6946-6948; d) Stephan, E., Bull. Soc. Chim. Fr., 1978, 7-8, II365- 368.


64

NN

N+

R

R N3

R = Alkyle, aryle, benzyle,...

Il est à noter que les azides possèdent quatre électrons π délocalisés sur trois atomes

d’azote consécutifs. Ce sont des dipôle-1,3. L’azide R-N3 peut être représenté par un

ensemble de structures limites de résonance :

R N1 R N N N R N N N R N N N

(b) (c) (d)

N2 N3

(a)

••

II-2-Réaction multicomposés

Les réactions multicomposés ou transformations « one-pot » sont des réactions qui

permettent expérimentalement de former plusieurs liaisons en une seule séquence

réactionnelle. Elles font intervenir deux, trois,… jusqu’à six composés en même temps. Les

intermédiaires de la réaction formés sont utilisés in situ. L’utilisation de réactifs commerciaux

ou aisément accessibles dans des réactions simples et faciles à mettre en œuvre, rend cette

approche particulièrement intéressante.88

A B C

+ +A

B C

Schéma III-1: Principe des réactions multicomposés

88 a) Zhu, J., Bienaymé, H., “Multicoponent reactions”, eds, Wiley-VCH, Weinhein, 2005. a) H. Bienaymé, C. Hulme, G. Oddon, P.Schmitt, Chem. Eur. J., 2000, 6, 3321-3329; b) A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3168; c) A. Dömling, I.Ugi, Ibid, 2000, 112, 3300.


65

De nos jours, les réactions multicomposés jouent un rôle considérable en synthèse

organique et présentent un grand intérêt du fait qu’elles répondent à la fois aux critères

économique et écologique. Ce sont des réactions économes en étapes et en atomes.

Découvertes depuis plus d’un siècle les réactions multicomposés sont basées sur différentes

réactions déjà connues comme par exemple les réactions de Strecker, Hantzsch, Biginelli

,…et autres.

La synthèse de Strecker d’α-aminoacides réalisée en 1850, est considérée en général

comme la première réaction multicomposés. Cette réaction consiste en la condensation d’un

aldéhyde avec le chlorure d’ammonium en présence de cyanure de potassium pour conduire à

un α-aminonitrile qui subit ensuite une hydrolyse acide. 89

H+ / H2O

O

H

NH4Cl+ + KCN

CN

NH2

COOH

NH2

L’obtention des 1,4-dihydropyridines par Hantzsch en 1882 est considérée comme la

première synthèse d’hétérocycles par réaction multicomposés. Les pyriridines sont formées

par réaction entre un aldéhyde et deux équivalents de β- cétoester en présence d’ammoniac. 90

EtOH

CO2Et

O

F3C

CHO

NH3+

CO2Et

O

F3C

NH

CO2EtEtO2C

La préparation de dihydropyrimidinones par Biginelli en 1891, s’effectue à partir

d’acétoacétate d’éthyle, d’un aldéhyde aromatique et d’urée en milieu acide.91

89 a) Strecker, A., Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27 ;b) Strecker, A., Ann. Chem. Pharm, 1850, 91, 349. 90 Hantzsch, A., Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 1,215. 91 Biginelli, P., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962. Biginelli, P., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 447.


66

H+

EtOH,

CO2Et

O

CHO

+

HN NH

O

CO2Et

H2N NH2

O

La réaction de Mannich en 1912 consiste à mettre en présence le formaldéhyde, une

cétone énolisable et une amine primaire pour fournir des β-aminocétones ou bases de

Mannich. Cette réaction a connu de nombreuses applications particulièrement pour la

préparation de produits naturels et pharmaceutiques.

O

N

O O

2+ 2CH2O MeNH2+

La première application est celle de la synthèse de la tropinone (précurseur

d’alcaloïdes) par Robinson92 en 1917. La réaction multicomposés réalisée met en jeu trois

partenaires : le dialdéhyde succinique, la méthylamine et l’acétonedicarboxylate de diméthyle.

CO2Me

CO2Me

OMeNH2

OHC

CHO

+ O

CO2Me

CO2Me

N+

Tropinone

Passerini en 1921 a découvert une réaction multicomposés faisant intervenir un

isonitrile, un dérivé carbonylé et un acide carboxylique pour conduire à des α-

acyloxycarboxamides.93

92 Robinson, R., J. Chem. Soc. 1917, 111, 876. 93a) Passerini, M., Gazz. Chim. Ital., 1921, 51, 121; b) Idem, Ibid, 1921, 51, 181; c) Ugi, C., Steinbrückner DE- B, 1959, 1,103, 337; d) Ugi, C., Chem. Ber., 1961, 94, 734; e) Ugi, I., Dömling, A., Hörl, W., Endeavour., 1994, 18, 115.


67

OO

R1

O

NH

R4

OR3

NC

R4

O

OHR1 R2 R2

R3+

Buchrer-Bergs en 1929 a publié la première réaction multicomposés à quatre

composés. Cette réaction n’est qu’une extension de la synthèse de Strecker impliquant en

plus du dioxyde de carbone. Cette réaction a permis la synthèse d’hydantoïnes par réaction

entre un carbonyle, l’ammoniac, le dioxyde de carbone et l’acide cyanhydrique.94

N

HNO O

N

ONH

O

O + NH3 + CO2 HCN+

NH

HNO

O

Hydantoïne

EtOH N

HNO

ON

HN

O

O

Asinger a décrit en 1958 la synthèse de polyalkyl 3-thiazolines par cyclisation intermoléculaire

entre des α-mercapto cétones, des cétones et l’ammoniac.95

HS O

R3 O

R2R1

N S

R2R1

R4

R4

NH3

R5

+

Des α-acylaminoamides. ont été préparés par Ugi en 1959, par une variante de la

réaction de Passerini. Cette réaction met en jeu quatre composants : une amine primaire, un

composé carbonylé, un acide carboxylique et un isonitrile. 96

94 Bucherer, T.,. Barsch, H, J. Prakt. Chem. 1934, 140, 151. 95a) Asinger, F., Angew. Chem., 1958, 71, 67; b) A. Dömling, I. Ugi, Tetrahedron, 1993, 49, 9495; c) Dömling, A. Bayler, A., I. Ugi, I., Tetrahedron, 1995, 51, 755; d) Schlemminger, I., Janknecht, H., Maison, W. Saak, W., Martens, J., Tetrahedron Lett., 2000 ,41,7289. 96a) Ugi,I., Meyr, R., Fetzer, U., Steinbrücker, C., Angew.Chem., 1959, 71, 386; b) I. Ugi, I., Steinbrücker, C., Angew.Chem., 1960, 72, 267.


68

O

R1H2N

R2

NC

R4O

OHR3

NO

R3 R1

O

NH

R4

R2

Depuis cette période, d’autres réactions multicomposés ont été développées. Actuellement, ces

réactions sont l’une des principales méthodologies très utilisées en synthèse organique du fait qu’elles

permettent d’accéder à des molécules complexes hautement fonctionnalisées en une seule opération et

dans des conditions répondant aux principes de la chimie durable.97

III- METHODES DE PREPARATION DES AMIDINES

Deux méthodologies ont été utilisées pour la synthèse des sulfonylamidines. Le

schéma III-2 représente les réactions de cycloaddition et multicomposés effectuées au cours

de notre étude. La cycloaddition met en jeu une énamine et un sulfonylazide. La réaction

multicomposés implique la participation de trois partenaires : un sulfonylazide, une cétone ou

un acétylénique et une amine secondaire cyclique.

Sulfonylazide

EnamineProduit final

SulfonylazideCétone ou acétylénique

Amine secondaire

CYCLOADDITION 1,3-DIPOLAIRE REACTION " one-pot "

Schéma III-2 : Principe de la réaction multicomposés réalisée

IV-RESULTATS ET DISCUSSION

IV-1-Addition des sulfonylazides aux énamines cycliques L’addition du mésylazide 1a aux énamines cycliques 2 issues de cycloalcanones,

effectuée à température ambiante dans l'éther comme solvant, a conduit à des ∆2 1,2,3-

triazolines bicycliques qui se dégradent en amidines 5 par perte d’une molécule d’azote.

97 Anastas, P.T., Warner, J. C., Green Chemistry :Theory and Practia, Oxford University Press : New York, 1998, 30.


69

Les points de fusion ainsi que les rendements des sulfonylamidines trisubstituées

obtenues sont regroupés dans le tableau III-1.

Tableau III-1 : Points de fusion et rendements des amidines 5 issues des énamines cycliques 2 et du mésylazide

N° n Pf°C

Rdt %

5a*

- - -

5b**

1 144-146 45

5c**

2 92-94 35

5d*

- - -

*Absence de réactivité. **Après une durée de 24h les produits attendus sont obtenus avec des rendements modérés.

De même, la réaction du tosylazide 1b avec les énamines cycliques 2, réalisée à

température ambiante dans l’éther, a conduit à des ∆2 1,2,3-triazolines bicycliques instables

qui se réarrangent en amidines par perte d’une molécule d’azote.


70

Les caractéristiques physiques des amidines sulfonées obtenues figurent sur le tableau

III-2.

Tableau III-2 : Points de fusion et rendements des amidines 6 issues des énamines cycliques 2 et du tosylazide

* Absence deréactivité. **Les rendements d’obtention des amidines 6 sont satisfaisants comparés à ceux résultant du mésylazide.

Il est à noter que les réactions avec les énamines issues de la cyclopentanone et la

cyclooctanone, après six (06) jours pour le cycle à cinq (05) chaînons et soixante (60) jours

pour le cycle à huit chaînons avec le mésylazide et six (06) jours pour le tosylazide n’ont pas

conduit aux amidines escomptées, mais à des produits de consistance visqueuse difficile à

purifier. Différents essais ont été effectués sans aucun résultat exploitable.

N°

n Pf°C Rdt %

6a*

- - -

6b**

1 142-144 64

6c**

2 110-112 71

6d**

3 96-97 69


71

+

n = 1, 4

2a, 2d

N

O

1a

H3C S N3

O

O

NC

N

O

SO

OH3C

n = 1,3

2a

N

O

S N3

O

O

+H3C

NC

N

O

1b

SO

O

H3C 6a

5a, 5d

Par ailleurs, afin d’optimiser le rendement d’obtention de l'amidine 6b, nous avons

repris la réaction du tosylazide avec l’énamine à six (06) chaînons dans différentes conditions

réactionnelles : sans solvant et dans l’éther en faisant varier le temps de réaction.

Les rendements d’obtention, dans différentes conditions opératoires, de l’amidine 6b

sont rassemblés dans le tableau III-3.

Tableau III-3 : Rendements d’obtention de l’amidine 6b issue de la morpholinocyclohexène et du tosylazide


72

L’ amidine 6b, caractérisée par un point de fusion de 142-144°C, est obtenue avec des

rendements qui varient entre 64-77% selon la durée de la réaction et les conditions

opératoires. Il est à remarquer que la réaction effectuée sans solvant conduit au meilleur

rendement.

IV-2-Addition des sulfonylazides aux cétones cycliques Afin d’aboutir aux amidines 5 et 6 par réactions multicomposés, nous avons mis en

présence l’azide sulfoné, la cétone cyclique et une amine secondaire cyclique mole à mole

dans l’éther et à température ambiante.

Ainsi l’addition du mésylazide 1a aux cétones cycliques (cyclopentanone ou

cyclohexanone) et à la morpholine, à température ambiante dans l’éther, donne l’amidine

correspondante 5 seulement pour la cétone à six chaînons avec un faible rendement.

NC

N

O

5

n = 1-N2

+

Ether

T.A

1a n=2

NN

N

N

O

n=1,2 O

HN

+

O

H3C S N3

O

O

SO

OH3C

SO

OH3C

Les résultats de cette étude ainsi que les caractéristiques physiques de l’amidine isolée

sont rassemblés dans le tableau III-4.

Tableau III-4 : Résultats de la réaction entre mésylazide / cétones cycliques / morpholine

Durée

24h 72h 15jours s.s, instantanée

Rdt %

64

69

71

77


73

N° Durée Pf°C Rdt %

5a*

3j - -

5b**

20j 144-146 23

* Absence de réactivité. ** L’amidine 5b est obtenu avec un rendement de 23% seulement.

Afin d’optimiser les rendements de la réaction du tosylazide 1b avec la cyclohexanone

et la morpholine, nous avons effectué la réaction dans différentes conditions opératoires :

-Sans solvant à température ambiante -Dans l’éther à température ambiante -Au reflux du dichlorométhane -Au reflux du toluène Les réactions menées ont conduit au produit attendu avec des rendements qui varient

entre 15 et 59%.

1b

n=1,2

+

O-N2

Solvant ou sans solvant

6

Solvants : éther, dichlorométhane, toluène

T.A ou reflux+

O

HN

S N3

O

O

H3C n=1-2

NN

N

N

O

SO

O

H3C

NC

Nn = 1

O

SO

O

H3C

Toutefois la réaction réalisée avec la cyclopentanone n’a conduit à aucun résultat exploitable.

Les résultats obtenus pour l’amidine 6b (142-144°C) sont consignés dans le tableau

III-5.

Tableau III-5 : Rendements d’obtention de l’amidine 6b issue du tosylazide / cyclohexanone/ morpholine


74

N° Conditions Rdt%

6a* Ether, T.A, 13j -

6b**

Ether, T.A, 36j

17

CH2Cl2, reflux, 40h

59

Toluène, reflux, 3h 24h

21 39

s.s, T.A, instantanée

15

* Absence de réactivité. ** Le meilleur rendement obtenu pour l’amidine 6b est de 59% après 40h au reflux du dichlorométhane. Après 24h au reflux du toluène, le rendement n’atteint que 39%.

La réaction du tosylazide 1b avec la cyclohexanone et la pipéridine ou la pyrrolidine

effectuée dans l’éther à température ambiante ou au reflux du dichlorométhane a conduit aux

amidines correspondantes avec des rendements variables en fonction des conditions

opératoires et de la structure de l’amine.

1b

+

-N2

Solvant

6e, 6f

Solvants : éther, dichlorométhane

T.A ou reflux+

HN

S N3

O

O

H3C

NN

N

N

SO

O

H3C

NC

NS

O

O

H3C

= Pipéridino, pyrrolidinoN H

O


75

Les conditions opératoires et les caractéristiques physiques des amidines 6 issues de

la pipéridine et la pyrrolidine sont répertoriées sur le tableau III-6.

Tableau III-6 : Conditions opératoires et caractéristiques physiques des amidines 6e et 6f issues du tosylazide /cyclohexanone / pipéridine ou pyrrolidine

Les amidines 6e et 6f sont obtenues avec des rendements de bons à moyens.

Nous indiquons sur le schéma III-3 suivant la synthèse des sulfonylamidines

trisubstituées 5 et 6 par cycloaddition 1,3-dipolaire et par réaction multicomposés avec la

morpholine.

N°

Amine Conditions Pf°C Rdt %

6e

-85 jours à T.A

- CH2Cl2, reflux, 36h Liq.

89

56

6f

NH

-67 jours à T.A

- CH2Cl2, reflux, 42h 102-104

55

53


76

NC

N

R

n = 1-3

-N2

NN

N

N n = 1-3

+

N

n = 1-3

O

O

O

+

O

n = 1-3

O

NH

+

OHN

R = p-CH3C6H5-, CH3

SO

O

R

SO

O

N3SR

O

O

N3SR

O

O

5 et 6

Schéma III-3 : Voies d’obtention des sulfonylamidines 5 et 6 trisubstituées

IV-3-Détermination structurale des amidines 5 et 6 Les différentes structures amidiniques ont été établies par une analyse

spectroscopique : IR, RMN du proton et du carbone 13.


77

Les spectres de RMN du 1H des amidines 5 se traduisent par la présence d’un signal

sous forme de multiplet entre 3,96-4,05 ppm correspondant au proton H7 lié au carbone 7

prouvant la formation de l’amidine.

Le spectre de RMN du proton du composé 5b (Fig.III-2), par exemple indique la

présence de deux signaux sous forme de multiplet correspondant aux protons de la

morpholine l’un entre 3,59-3,62 ppm relatif à H3, H6 et l’autre entre 3,70-3,73 ppm

attribuable aux protons H4 et H5.

De même, on observe trois signaux sous forme de multiplet l’un entre 1,69-1,80 ppm

relatif aux protons H9, H10, l’autre entre 2,16-2,23 ppm relatif à H8 et un troisième entre

2,91-2,95 ppm correspondant à H11. Le méthyle apparaît sous forme d’un singulet à 3,00

ppm.

Par ailleurs, son spectre de RMN du 13C (Fig. III-3) met en évidence deux pics relatifs

aux carbones C9, C10 à 27,10 ppm et C8, C11 à 30,76 ppm et deux pics, l’un correspondant

au méthyle à 43,31 ppm l’autre à 44,24 ppm relatif au carbones 7 présent dans l’amidine

formée qui disparaissent sur le DEPT. Les carbones de la morpholine apparaissent à 47,37

ppm pour C3,C6 et à 66,79 ppm pour C4,C5. Un pic attribuable au carbone quaternaire C2

est observé à 170,45 ppm.


78

Figure III-2 : Spectre de RMN 1H du composé 5b dans CDCl3


79

Figure III-3 : Spectre de RMN 13C du composé 5b dans CDCl3


80

Nous indiquons sur le schéma III-4 les différentes attributions des déplacements

chimiques en RMN du proton et du carbone 13 pour le composé amidinique 5b.

RMN 1H

N

O

N

2

3

65

4

78 9

1011

3,59-3,62 ppm (m)

1,69-1,80 ppm (m)

2,16-2,23 ppm (m)

3,96-4,05 ppm (m)

3,70-3,73 ppm (m)

3,00 ppm (s)

H

SO

OH3C1

2,91-2,95 ppm (m)

RMN 13C

N

O

N

2

3

65

4

78 9

1011

30,76 ppm27,10 ppm

44,24 ppm

66,79 ppm47,37 ppm

170,45 ppm

43,31 ppm

H3C1

SO

O

Schéma III-4 : Caractéristiques de RMN du H1 et du 13C de l’amidine 5b


81

Les différentes structures amidiniques 6 obtenues ont été caractérisées par les

techniques spectroscopiques usuelles : Infra-Rouge, RMN du proton et du carbone 13.

On observe sur le spectre Infra-Rouge (Fig.III-4) d’amidine 6b l’existence de bandes

caractéristiques qui correspondent aux vibrations :

D’élongation d’une liaison (C=N) à 1535,00 cm-1.

D’élongation relative des liaisons C-N à 1258,26 cm-1 et C-O à 1002,18 cm-1 de la morpholine.

Des liaisons O=S=O située à 1351,18 cm-1 et 1080,17 cm-1.

Figure III-4 : Spectre IR du composé 6b

L’analyse du spectre de RMN du proton de l’amidine 6b (Fig. III-5) révèle les

signaux suivants :

Un multiplet entre 4,03-4,12 ppm, correspondant au proton H13 prouvant la formation de l’amidine.


82

Deux multiplets l’un entre 1,66-1,77 ppm relatif aux H15, H16, H17 et l’autre à 2,02-2,10 ppm relatif à H14.

Un singulet à 2,37 ppm attribuable au méthyle du tosyle (H12).

Un multiplet entre 3,65-3,67 ppm relatif à H9 et H10 et un massif à 3,61 ppm correspondants aux protons de la morpholine.

On observe également les signaux des protons du cycle benzénique sous forme de

doublet à 7,23 ppm pour H5 H3 et 7,77 ppm pour H6 H2.

Son spectre de RMN du 13C (Fig. III-6) se caractérise par trois pics à 170,21 ppm,

141,74 ppm et 141,37 ppm correspondants aux carbones quaternaires (C7, C4 et C1) qui

disparaissent sur le spectre de RMN DEPT, deux pics à 126,05 ppm et 129,01 ppm

attribuables aux carbones du cycle benzénique (C6 C2 et C3 C5), trois pics à 42,38 ppm pour

C13, à 30,27 ppm pour C14 et C17, et 26,60 ppm pour C15 et C16 du cycle à 5 chaînons. Un

pic à 21,34 ppm correspondant au carbone du groupement méthyle du tosyle.


83



84



85

Le schéma III-5 indique les attributions spectrales en RMN du 1H et du 13C observées

pour le composé 6b.

RMN 1H

N

O

N

S

7

8

1110

H3C

12

412

5 6

9

3

H

13 1415

1617 1,66-1,77 ppm (m)

2,02-2,10 ppm (m)

4,03-4,12 ppm (m)

3,65-3,67 ppm(m)3,61 ppm (M)

2,37 ppm s

7,77ppm (d), J = 8,12

7,23 ppm (d), J = 7.9

O

O

RMN 13C

N

O

N

S

7

8

1110

H3C

12

412

5 6

9

3

13 1415

1617

66,31 ppm 47,03 ppm

42,38 ppm

30,27 ppm26,60 ppm

21,34 ppm

126,05 ppm

129,01ppm

141,37 ppm

141,74 ppm

170,21ppm

O

O

Schéma III-5: Caractéristiques de RMN 1H et 13C du composé 6b


86

IV-4-Addition du tosylazide aux énamines aliphatiques L'addition du tosylazide 1b aux énamines aliphatiques 3, menée sans solvant à 70°C, a

donné lieu non pas à des amidines mais à des produits inattendus avec des rendements qui

varient selon la structure de l’énamine.

+S N3

O

O

H3C NO S CH3

O

O

7b1b

Conditions

Variables

3

CR-CH R'

N

O

R = CH3, CH3-(CH2)3 R' = C2H5, CH3

Les conditions de réaction et les rendements du 4-morpholinotosyle obtenu sont

regroupés dans le tableau III-7.

Tableau III-7 : Conditions de réaction et rendements du 4-morpholinotosyle 7b

Enamine Conditions

Rdt %

C CN

H

CH3

O

H3C

*Ether, T.A, 34j s.s, 60-70°C, 1h

-

15

C C

N

CH3

O

H3C 3

H

*Ether, T.A, 42j s.s, 60-70°C, 2j

-

57

*Pas de réaction observée. **La réaction effectuée avec les deux énamines aliphatiques a fourni le même produit avec


87

des rendements qui varient en fonction de la structure de l’amino-oléfine.

IV-5-Addition des sulfonylazides aux cétones aliphatiques Nous avons utilisé une variété de cétones aliphatiques dans une réaction à trois

composés (dérivés carbonylés, morpholine, mésylazide). La réaction effectuée sans solvant à

70°C donne facilement des produits inattendus avec d’excellents rendements.

H3C S N3

O

O

+

7aC

O

+ NHOR R'

R = R' = Et

Sans solvant

70°C

1a NO S CH3

O

O

R = R' = isopropyle R = isopropyle R' = Et

Les rendements et les points de fusion du 4-morpholinomésyle sont regroupés dans le

tableau III-8.

Tableau III-8 : Rendements et point de fusion du 4-morpholinomésyle 7a

7a

NO S CH3

O

O

Cétone Conditions Pf°C

Rdt %

O

s.s, 60-70°C, 10 min. Liq.

99

O

s.s, 60-70°C, 5 min. 96-98 78

O

s.s, 60-70°C, 5 min. 96-98 58


88

On remarque une absence de réactivité du mésylazide vis-à-vis des cétones aliphatiques.

Quelque soit la structure des cétones, le même produit est recueilli avec de très bons rendements.

Le meilleur rendement est obtenu avec la cétone la moins encombrée.

L’addition du tosylazide, la morpholine et les cétones aliphatiques effectuée, sans

solvant à température ambiante, à70°C ou avec solvant, en utilisant comme solvant soit de

l’éther à température ambiante, ou du toluène aux reflux, permet d'obtenir le 4-

morpholinotosyle avec des rendements variables.

C

O

R R'

R = R' = Et R = R' = isopropyle R = isopropyle R' = Et

1b

+

+ NHO

R = CH3 R' = CH3(CH2)4

Conditions

Variables

7b

S N3

O

O

H3C

NO S CH3

O

O

Les points de fusion et les rendements du 4-morpholinotosyle sont reportés dans le

tableau III-9.

Tableau III-9 : Rendements et point de fusion du 4-morpholinotosyle 7b

N° Cétone Conditions Pf°C

Rdt %

7b

O4

Ether, T.A, 40 j s.s, T.A, 2 j

Liq.

-

33

O

s.s, T.A, 15 min 140-142

93

O

s.s, T.A, 2 min 140-142 98

O

Toluène, reflux, 24 h s.s, 50-60°C, 3 min

-

140-142 44


89

On observe la même réactivité que le mésylazide pour le tosylazide vis-à-vis de

différentes cétones aliphatiques utilisées.

Nous indiquons sur le schéma III-6 les deux voies de synthèse du 4-morpholinomésyle

ou du 4-morpholinotosyle.

R3 = CH3, CH3-(CH2)3R2 = C2H5, CH3

+ HN3

+ O NH

R1

+O NH

R2C

O

+

R S N3

O

O

R S N3

O

O

NO S R

O

O

R = CH3, p-CH3C6H5-

CR3-CH R2

N

O

R1= C2H5, CH3-(CH2)4

7

3

Schéma III-6 : Voies d’obtention des amides 7a et 7b

Il est à signaler que la formation du 4-morpholinotozyle a été observée par Zhu et al.

par addition du tozylazide sur la morpholine dans l’acétonitrile et à 80°C.98

Pour notre part, nous avons réalisé cette réaction à température ambiante et sans

solvant. Le 4-morpholinotozyle a été obtenu instantanément avec un excellent rendement.

Nous avons repris la réaction avec la pipéridine et la pyrrolidine.

98

Zhu, S., Jin, G., He, P., Xu, Y., Huang, Q., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 8717-19.


90

En revanche, pour le mézylazide, il a fallu opérer par chauffage à la température de

70°C, ce qui nous a permis de récupérer le 4-morpholinomézyle avec un rendement

quantitatif.

IV-6-Détermination structurale des composés 7 Le spectre de RMN du 1H des composés obtenus par une réaction multicomposés

mettant en jeu le mésylazide et les cétones aliphatiques et une amine secondaire cyclique la

morpholine montre une structure autre que celle de l’amidine.

Le spectre du composé 7a (Fig.III-7) révèle la présence de deux signaux relatifs aux

protons de la morpholine sous forme de triplet l’un à 3,18 ppm et l’autre à 3,76 ppm

correspondant respectivement à H2, H3 et H1, H4 et un singulet à 2,77 ppm attribuable aux

protons du méthyle (H5).

Le spectre de RMN du 1H du composé 7b (Fig.III-8) indique la présence de deux

signaux sous forme de triplet correspondants aux protons de la morpholine l’un à 2,96 ppm et

l’autre à 3,71 ppm. De même, deux signaux sous forme de doublet à 7,33 ppm et 7,62 ppm

attribuables aux protons du cycle benzénique sont observés. Le spectre montre également

l’apparition d’un signal sous forme de singulet à 2,42 ppm correspondant aux protons du

groupement méthyle (H11).

Quant au spectre de RMN du carbone 13 du composé 7b, (Fig.III-9) et de son DEPT ,

il présente les signaux avec les attributions suivantes :

Un signal à 22,06 ppm attribuable au méthyle.

Deux signaux correspondants aux quatre carbones de la morpholine résonnant à 46,52 ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’azote, et l’autre à 66,60 ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’oxygène.

Deux signaux relatifs aux carbones du cycle aromatique situé vers 128,41 ppm et 130,27 ppm.

Deux signaux correspondants aux deux carbones quaternaires du cycle aromatique

résonnant vers 132,47 ppm et 144,50 ppm qui disparaissent sur le DEPT.


91

Figure III-7 : Spectre de RMN 1H du composé 7a dans CDCl3


92

Sur le schéma III-7 nous indiquons à titre représentatif les caractéristiques spectrales

RMN du 1H du composé 7a.

RMN 1H

NO S CH3

O

O

1 2

4 3

5

2,77 ppm (s)

3,18 ppm (t), J=4,573,76 ppm (t), J=4,57

Schéma III-7 : Caractéristiques de RMN du H1 du composé 7a


93



94



95

La formule de la structure 7b accompagnée des valeurs des déplacements chimiques

en RMN du 1H et du 13C figure sur le schéma III-8.

RMN 1H

2,96 ppm (t), J=4,57

3,71 ppm (t), J= 4,76 7,33 ppm (d), J=8,42NO S CH3

O

O

1 2

34

5

6 78 11

910

7,62 ppm (d), J=8,42

2,42 ppm (s)

RMN 13C

NO S CH3

O

O

1 2

34

5

6 78 11

910

46,52 ppm128,41 ppm

130,27 ppm

22,05 ppm

66,60 ppm

132,47 ppm

144,49 ppm

Schéma III-8 : Caractéristiques de RMN du H1 et du 13C du composé 7b


96

IV-7-Addition des sulfonylazides aux énaminoesters L’addition du mésylazide 1a aux énaminoesters 4, effectuée soit dans l'éther comme

solvant, soit sans solvant à température ambiante ou à 70°C, fournit les sulfonylamidines 8

correspondantes.

Ether ou sans solvant

T.A , 70°C+

H CO2Me

NN

NS

N HC C

N

H CO2Me

H

= Morpholino, Pipéridino, pyrrolidino

CH3SCH

N

NHC

CO2Me

N21a 4 8

-

N

H3C S N3

O

O

O

O

H3C

O

O

Les rendements et les points de fusion des amidines 8 obtenues sont consignés dans le

Tableau III-10.

Tableau III-10 : Rendements et points de fusion des amidines 8 issues des énaminoesters 4 et du mésylazide

N° Amine Conditions Pf°C Rdt %

8a

**Ether, T.A, 10j

**s.s, 70°C, 5min

116-118

53

72

8b

*Ether, T.A, 39j **s.s, 70°C, 15min

-

136-138

-

16

8c NH

*Ether, T.A, 34j

**s.s, T.A, 5min

-

140-142

-

31

* Absence de réactivité. ** L’amidine 8a est obtenue avec des rendements de moyens à bons et de faibles rendements pour les amidines 8c et 8b (16%).


97

L’addition du tosylazide 1b sur les énaminoesters 4, effectuée soit dans l'éther à

température ambiante, soit sans solvant à 70°C, fournit les sulfonylamidines 9 avec des

rendements variables.


T.A , 70°C+

H CO2Me

HNN

N

N H

C C

N

H CO2Me

H


S

CH

N

N

H2CCO2Me

N2

49

-

CH3

N

1b

S N3

O

O

H3C

SO

O

H3C

OO

Les constantes physiques ainsi que les rendements des amidines 9 obtenues sont

regroupés dans le tableau III-11.

Tableau III-11 : Rendements et points de fusion des amidines 9 issues des énaminoesters 4 et du tosylazide

CH3SCH

N

N

9

O

O

N° Amine Conditions Pf°C Rdt %

9a

Ether, T.A, 70h

s.s, 70°C, 5min

165-166

18

49

9b

Ether, T.A, 6j

s.s, 70°C, 15min

92-94

20

49

9c NH

Ether, T.A, 5j

147-148 12


98

Les amidines 9a et 9b sont obtenues sous chauffage à 70°C et sans solvant avec un

rendement moyen (49%). Néanmoins, le rendement de l’ amidine 9c formée n’atteint que

12% après cinq jours dans l’éther.

IV-8-Addition des sulfonylazides au propiolate de méthyle Le propiolate de méthyle réagit avec le mésylazide 1a, sans solvant ou dans l'éther et à

température ambiante, pour conduire à l’amidine 8a avec des rendements moyens.

Le point de fusion et les rendements d’obtention de la structure 8a résultant de la

réaction à trois composés sont reportés sur le tableau III-12.

Tableau III-12 : Rendements et point de fusion de l’amidine 8a issue du mésylazide / propiolate de méthyle/morpholine

Le produit solide 8a est obtenu avec des rendements moyens.

N° Conditions Pf°C Rdt %

8a

Ether, T.A, 5j

116-118

43


45

CH3SCH

N

N

8

O

O

O


99

Par contre l’action du tosylazide 1b sur le propiolate de méthyle et la morpholine soit

dans l’éther ou sans solvant à température ambiante permet d'obtenir la sulfonylamidine 9a

correspondante avec de bons rendements.

H CO2Me

HNN

NH

SO

O

H3C

HCCO2Me

N2

-

1b

+

+HC C CO2Me

O NH

conditions

variable

S N3

O

O

H3C

S

CHN

9aCH3

OO

N

O

N

O

Le point de fusion et les rendements de la structure 9a issue de la réaction « one pot »

sont reportés sur le tableau III-13.

Tableau III-13 : Rendements et point de fusion de l’amidine 9a issue par réaction « one pot » : tosylazide / propiolate de méthyle/morpholine

N° Conditions Pf°C Rdt %

9a

Ether, T.A, 6j

165-166

71


65

S

CHN

9a

CH3

OO

N

O

L’amidine 9a est isolée avec des rendements appréciables comparés à ceux du

mésylazide.


100

Le schéma III-9 retrace les deux voies de synthèse à partir des énaminoesters et du

propiolate de méthyle, conduisant tous les deux à l’amidine correspondante et au

diazocomposé.

+

R = p-CH3C6H5-, CH3

C C

N

H CO2Me

H

H N

+

+

HC C CO2Me

H N

+

CO2Me

N2

H

Avec N- = Morpholino, Pipéridino, pyrrolidino

R S N3

O

O

R S N3

O

O

H CO2Me

NN

NS

N H

O

O

R

RSCH

N

N

O

O8 et 9

Schéma III-9 : Voies d’obtention des sulfonylamidines 8 et 9 trisubstitueés


101

IV-9-Détermination structurale des amidines 8 et 9 On note sur le spectre de RMN du proton 1H du composé 8a (Fig.III-10) l’apparition

de deux signaux sous forme de singulet l’un à 8,12 ppm attribuable au proton prouvant la

formation de l’amidine et l’autre à 2,96 ppm relatif aux protons du méthyle (H1).

Pour les protons de la morpholine, on observe deux triplets l’un à 3,50 ppm pour H4

et l’autre à 3,76 ppm pour H5 et un doublet à 3,70 ppm relatif aux protons H3, H6.

Sur le spectre de RMN du 13C de l’amidine 8a (Fig.III-11) le méthyle apparait à

42,31 ppm, et le carbone 2 résonne à 158,14 ppm ; ce qui confirme la formation de

l’amidine. Les carbones de la morpholine apparaissent à 44,54 ppm, 50,66 ppm pour les

carbones voisins de l’atome d’azote et à 66,29 ppm, 67,20 ppm pour les carbones voisins de

l’atome d’oxygène.


102



103

Figure III-11 : Spectre de RMN 13C du composé 8a dans CDCl3


104

Le schéma III-10 illustre les déplacements chimiques d’amidine 8a.

RMN 1H

N

O

H

N

S

2

3

4

6

5

CH31

3,50 ppm (t) J = 4,5

3,70 ppm (d) J=3.73,76 ppm (t) J = 4,9

2,96 ppm (s)

8,12 ppm (s)

OO

RMN 13C

Schéma III-10 : Caractéristiques de RMN du H1 et du 13C du composé 8a


105

L’interprétation du spectre de RMN 1H de l’amidine 9a (Fig.III-12) met en évidence :

Un signal sous forme de singulet l’un à 8,18 ppm correspondant au proton lié au carbone 7 du noyau de l’amidine.

Deux signaux attribuables aux protons du cycle benzénique l’un singulet et l’autre doublet résonnant à 7,77 ppm et 7,28 ppm.

Des signaux attribuables aux protons des groupements aminés sous forme de deux triplets l’un à 3,48 ppm pour H9 et l’autre à 3,75 ppm pour H10 et un massif à 3,68 ppm correspondant à H8, H11.

Un singulet à 2,40 ppm attribuable au méthyle du cycle benzénique (H12).

On note sur son spectre de RMN du 13C de l’amidine 9a (Fig.III-13) :

Un pic à 157,52 ppm correspondant au carbone C7de la fonction amidine.

Quatre pics attribuables aux carbones de la morpholine à 44,20 ppm pour C11, 50,29

ppm pour C8, 65,91 ppm pour C10 et 66,79 ppm pour C.

Deux pics quaternaires l’un à 142,69 ppm et l’autre à 109,25 ppm qui disparaissent sur le DEPT.

Deux autres pics à 126,60 ppm et 129,36 ppm attribuables au carbone du cycle benzénique (C2, C6 et C3,C5).

Un pic correspondant au carbone 12 à 21,48 ppm relatif au méthyle.


106



107

Figure III-13 : Spectre de RMN 13C du composé 9a dans CDCl3


108

Le schéma III-11 illustre les Caractéristiques de RMN 1H et 13C de l’amidine 9a.

RMN 1H

N

O

H

N

S

7

8

9

11

10

H3C

12

3

412

5

6

2,40 ppm(s)

3,75 ppm (t), J = 4,7

3,48 ppm (t), J= 4,8

3,68 ppm (m)

8,18 ppm (s)

7,77 ppm (s)

7,28 ppm (d), J = 8,0

O

O

RMN 13C

N

O

H

N

S

7

8

9

11

10

H3C

12

3

412

5

6

21,48 ppm

66,79 ppm

65,91 ppm

44,20 ppm

50,29 ppm

157,52 ppm

126,60 ppm

129,36 ppm

109,25 ppm

126,60 ppm142,69ppm

OO

Schéma III-11 : Caractéristiques de RMN 1H et 13C du composé 9a


109

V-CONCLUSION

La réaction des sulfonylazides avec les énamines cycliques, réalisée à température

ambiante dans l’éther, a conduit à des triazolines bicycliques. Les hétérocycles pentagonaux

triazotés formés transitoirement dans les conditions douces, se réarrangent en

sulfonylamidines trisubstituées par contraction de cycle et perte d’une molécule d’azote.

Néanmoins, les énamines acycliques sont inertes vis-à-vis des sulfonylazides. On

observe dans ce cas la formation des 4-morpholinomésyle ou tosyle par élimination d’une

molécule d’acide hydrazoïque.

Celle des énamines issues du propiolate de méthyle, effectuée également à température

ambiante, a fourni des amidines et les diazocomposés correspondants.

La réaction de cycloaddition 1,3-dipôlaire et la réaction multicomposés nous ont

permis de synthétiser des triazolines instables qui se dégradent en amidines avec des

rendements qui dépendent de la structure des sulfonylazides, des énamines et des cétones.

Les deux méthodologies de synthèse utilisées ont conduit aux mêmes structures

amidiniques avec des rendements comparables, néanmoins la réaction « one pot » est plus

efficace en termes de temps et de coût.

Conclusion

Générale

Conclusion Générale

110


Au terme de notre travail portant sur la préparation de sulfonylamidines par deux

stratégies de synthèse, nous pouvons faire les observations suivantes :

Les amidines, motifs structuraux de nombreux produits naturels bioactifs et de

certains médicaments, représentent une classe de composés diazotés à structures variées. Elles

sont obtenues à partir de substrats divers : amides, nitriles, …et azides. Ce sont des

intermédiaires réactionnels utilisés dans un grand nombre de synthèses. Elles sont à l’origine

de la préparation d’hétérocycles très diversifiés : pyrroles, pyridines, pyrimidines…et

triazoles,

Des sulfonylazides ont été préparés par substitution nucléophile, dans des conditions

douces, à partir des chlorures correspondants avec de bons rendements.

Des énamines cycliques ont été synthétisées par addition de la morpholine sur des

cycloalkanones, en présence de Montmorillonite K-10, avec d’excellents rendements. Aussi,

des énamines acycliques sont obtenues par condensation de la morpholine sur la diéthylcétone

et la méthylpentylcétone, en présence d’acide para-toluène sulfonique, avec de bons

rendements.

L’addition d’amines secondaires cycliques sur le propiolate de méthyle a fourni des amino-

oléfines, dans des conditions douces, avec des rendements satisfaisants.

Des sulfonylamidines ont été obtenues par deux méthodes : par addition de

sulfonylazides sur des énamines cycliques et acycliques, et par réaction multicomposés

faisant intervenir trois (03) partenaires : cétones cycliques, acycliques ou le propiolate de

méthyle, une amine secondaire et un sulfonylazide

La cycloaddition 1,3-dipolaire entre les ènamines cycliques et les sulfonylazides,

réalisée, avec et sans solvant et à température ambiante, a fourni des triazolines bicycliques

instables qui évoluent dans le milieu réactionnel en amidines sulfonées par perte d’une

molécule d’azote, à l’exception de la morpholino-énamine de la cyclopentanone.


111

L’action des sulfonylazides sur les énaminoesters réalisée, à température ambiante

dans l’éther, a conduit à des triazolines bicycliques qui se dégradent en amidines par perte de

diazocomposés.

Toutefois, les énamines issues des cétones aliphatiques, n’ont pas abouti aux produits

attendus, mais aux 4-morpholinomésyle ou tosyle.

Les triazolines formées in situ à température ambiante, par réaction multicomposés

faisant intervenir la cyclohexanone, la morpholine et les sulfonylazides, se dégradent en

sulfonylamidines. Ces analogues azotés d’amides sont obtenus en une seule étape et dans des

conditions douces préservant ainsi l’environnement.

La réaction « one-pot » et la cycloaddition 1,3-dipolaire ont conduit aux mêmes

structures amidiniques avec des rendements proches. En revanche, la réaction

multicomposés associant deux réactions : condensation et cycloaddition a permis de réduire

le nombre d’étapes. Dans les deux voies, le tosylazide a conduit à des rendements meilleurs

comparés à ceux du mésylazide.

Les composés azotés synthétisés ont été caractérisés par leurs propriétés physiques et

leurs structures ont été identifiés grâce aux méthodes spectroscopiques usuelles : IR, RMN du

proton et du carbone 13.

En perspective, nous envisageons de tester la réactivité de divers sulfonylazides vis-à-

vis d’énamines issues d’aldéhydes, de β-cétoesters et d’étendre cette réaction à d’autres

cétones


113

I-TECHNIQUES EXPERIMENTALES

I-1-Réactifs et solvants

Les produits chimiques utilisés au cours de ce travail sont des produits commerciaux

disponibles au niveau du Laboratoire. Les solvants utilisés au cours des différentes

manipulations ont été utilisés sans autre modification. Les réactions dans le solvant ont été

effectuées dans des ballons de 100 mL et celles sans solvant dans des piluliers.

I-2-Chromatographie

Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur des plaques de

silice Merck 60 F254 et révélées dans la plupart des cas par une lampe Ultra-violet, une

solution de p-anisaldéhyde [(p-anisaldéhyde (5 mL), éthanol (90 mL), acide acétique (30

gouttes)] ou par le permanganate de potassium [KMnO4 3g, K2CO3 20g, H2O 300 mL].

Toutes les réactions que nous avons menées dans le solvant ont été suivies par CCM. Tous les

rapports frontaux sont noté Rf.

I-3-Spectroscopie

Spectroscopie Infra-rouge (IR)

Les analyses spectroscopiques IR ont été enregistrées sur un spectromètre IRTF Alpha

ATR Diamond (Brucker optics). Les échantillons liquides sont examinés en film sur pastille

de KBr alors que les solides sont enregistrés sur un Spectromètre Infra Rouge à Transformée

de Fourrier (IRTF) Thermo-Nicolet IR200 piloté par le logiciel EZ OMNIC 7.2a. Les

fréquences d’absorption sont données en cm-1 à leur maximum d’intensité.


114

Spectroscopie de Résonance Magnétique (RMN) L’identification structurale des produits synthétisés a été déterminée à l’aide de la

mesure des déplacements chimiques et de la multiplicité des signaux de résonance.

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire 1H ont été enregistrés à 400MHz à

l’aide d’un appareil BRUKER AC-400 et 13C sur un appareil Brucker AC 300 (300

MHz),dans un solvant deutérié.

Les déplacements chimiques sont donnés en échelle δ et exprimés en partie par million (ppm)

et se réfèrent au pic résiduel du solvant. Tous les spectres ont été réalisés dans le chloroforme

deutérié, 7, 26 ppm en RMN du proton et 77,00 ppm en RMN du carbone.

Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les attributions de

signaux pour les spectres de carbone ont été enregistrées par DEPT (Distorsion Less

Enhancement by polarisation Transfert), qui en différenciant les CH et les CH3 des CH2,

permet l’attribution des signaux.

Les conventions suivantes ont été adoptées quant à la multiplicité des signaux :

s : singulet, se : singulet élargi, d : doublet, dd : doublet dédoublé, t : triplet, q : quadruplet,

m : multiplet, M : massif.

I-4-Points de fusion

Les points de fusion, exprimés en degré celsius (°C) ont été mesurés au moyen d’un

banc Koffler et sont donnés sans correction.

II-PREPARATION DES AZIDES ORGANIQUES 1 : RN3


115

II-1-Préparation du mésylazide CH3SO2N3

Dans un bicol de 100 mL, muni d’une agitation magnétique, d’une ampoule à addition,

on additionne une solution de chlorure de méthanesulfonyle (2,5mL, 3,7 g, 30 mmol) dans 30

mL d’acétone. (3,15 g, 48mmol) d’azoture de sodium sont ensuite ajoutés par petite portion,

pendant 30 mn. Le mélange réactionnel est alors abandonné sous agitation à température

ambiante pendant 90 mn. Un précipité de NaCl se forme. La solution est filtré, le sel est

séparé et lavé avec 3 x 20 mL d’acétone. Le solvant est évaporé, et le résidu est concentré à

25°C pendant 90 mn. 99Le mésylazide est obtenu avec un rendement de 98%.

Methanesulfonylazide (1a)

Chlorure de méthansulfonyle 3,7g 30 mmol

Azoture de Sodium 3,15g 48 mmol

Acétone 30 mL

1H RMN (ppm) ; J (Hz)

H1: 3,24 s, (3H)

IR [cm -1] : 2134(f); 1347,81; 1182(FF).

II-2-Préparation du tosylazide p-CH3C6H4SO2N3

99 Danheiser, R. L., Miller, R. F.,Brisbois, R. G., Park, S. Z., J. Org. Chem., 1990, 55,6, 1959.


116

A 2,14 g d’azoture de sodium dissout dans 10 mL d’éthanol 96%, est ajoutée une

solution de chlorure de paratolènesulonyle (5,72 g dissout dans 25 mL d’acétone). Un

précipité de NaCl est formé, la solution tourne à l’orange. Le mélange réactionnel est laissé

sous agitation pendant 15 heures. La solution est filtrée, le solvant est évaporé. On extrait

avec 25 mL de chlorure de méthylène (CH2Cl2). La solution est lavée trois fois à l’eau,

ensuite séchée sur MgSO4. Le tosylazide est obtenu après évaporation du solvant100. (Rdt :

66%)

4-Methyl-benzenesulfonylazide (1b)

Chlorure de paratoluènesulfonyle 5,72g 30 mmol

Sodium azide 2,14g 33 mmol

Acétone 25 mL

Ethanol 10 mL

1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13C RMN (ppm)

H7: 2,46 s, (3H) C7 : 22,03

H3,5: 7.40 d, J=7,93 (2H) C2,6 : 127,82

H2,6: 7,83 d, J=8,12 (4H) C3,5 : 130,61

C1 : 135,78

C4 : 146,60

IR [cm -1]: 2123(f); 1748 ; 1712 ; 1684(f); 1354; 1182 (FF).

III- PREPARATION DES ENAMINES

III-1-Préparation des énamines cycliques 2 Dans un ballon bicol muni d’un Dean-stark, d’un réfrigérant, d’un système d’agitation

magnétique et sous atmosphère d’argon, contenant 11,32 mL (0,13 mol) de morpholine, on

place 1 g de Montmorillonite K-10, 0,12 mol de cétone cyclique et 30 mL de toluène anhydre.

Le mélange est ensuite porté au reflux. La réaction est arrêtée lorsque la formation d’eau

n’évolue plus dans le temps. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le

100 McElwce-White et Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 12, 3472.


117

résidu est purifié par distillation sous pression réduite pour conduire à l’ènamine

correspondante.101

O OHN+Monotmorilloite K-10

ToluèneON

n+ H2O

n =1, 2, 3, 4

n

1-morpholinocyclopentene (2a)

Cyclopentanone 10,62 mL 0,12 mol

Morpholine 11,32 mL 0,13 mol

Montmorillonite K-10 1 g

Toluène 30 mL

Aspect Liquide incolore

Téb. 108-109°C / 18 mmHg

Rendement C9H15NO (153,23 g/mol.) 90%

Conditions de réaction Reflux pendant 3 h

ON4

5

1

23

6 7

9 8


H4: 1,79-1,90 m, (2H) C4 : 27,8

H3,5: 2,27-2,34 m, (4H) C5 : 35,5

H6,9: 2,84 td, J=4,91 J=0,94 (4H) C3 : 35,7

H 7,8: 3,69 td, J=4,90 J=0,94 (2H) C8 : 47,1

H2 : 4,41 s, (1H) C6 : 47,1

C9 : 66,0

C7 : 66,0

C2 : 98,9

C1 : 150,7

IR [Cm -1]: 2951(FF; 2846 (FF); 1629(FF); 1447(F); 1379(F); 1235(F); 1118(f); 1069-

680(m).

101 Dewan, S. K., Varma, U., et Maik, S. D., J. Chem. Research (S), 1995, 1, 21.


118

1-morpholinocyclohexene (2b)

Cyclohexanone 12,44 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 118-120°C / 18 mmHg

Rendement C10H17NO (167,25 g/mol) 95%


ON4

5

1

23 7 8

10 96


H4: 1,49-1,57 m, (2H) C5 : 22,2

H5: 1,62-1,70 m, (2H) C4 : 23,8

H3,6: 2,01-2,09 m, (4H) C3 : 26,2

H7,10: 2,76 t, J=4,82 (4H) C6 : 36,0

H8,9: 3,71 t, J=4,82 (4H) C7 : 47,9

H2 : 4,66 t, J = 3,34 (1H) C9 : 47,9

C10 : 66,7

C8 : 66,7

C2 : 99,5

C1 : 144,8

IR [Cm -1]: 2928 –2848(FF); 1644(FF); 1447 (FF); 1383 (F); 1264(F); 1203(F);

1121(f); 1069-788(m).


119

1-morpholinocycloheptene (2c)

Cycloheptanone 14,75 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 138-140°C / 18 mmHg

Rendement C11H19NO (181,28 g/mol) 98%


ON4

5

1

23

8 9

11 106

7


H5,4 : 1,31-1,42 m, (4H) C3 : 26,57

H6 : 1,59-1,57 m, (2H) C6 : 26,13

H3 : 1,96-2,02 m, (2H) C4 : 27,83

H7 : 2,14 t, J = 4,9 (2H) C7 : 31,43

H8,11 : 2,61 t, J = 4,7 (4H) C5 : 32,46

H9,11: 3,63 t, J = 4,7 (4H) C8,11 : 49,73

H2 : 4,78 t, J = 6,88 (1H) C9,10 : 66,80

C2 : 106,73

C1 : 154,08

IR [Cm-1] : C=C (1645); C-O (1100); C-N(1380).


120

1-morpholinocyclooctene (2d)

Cyclooctanone 16,46 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 156-157°C / 19 mmHg



ON

4

51

23

9 10

12 1167

8


H4,5,6,7: 1,40 M, (8H) C3: 26,10

H3 : 2,03 M, (2H) C7 : 26,48

H8 : 2,19-2,24 m, (2H) C6 : 26,82

H9,12 : 2,72-2,73 m, (4H) C5 : 27,36

H10,11 : 3,63-3,65 m, (4H) C4 : 29,99

H2 : 4,49 td, J = 8,12 ; 3,77 (1H) C8 : 30,80

C9,12 : 49,48

C10,11: 67,31

C2 : 103,63

C1 : 149,19

III-2-Enamines acycliques

III-2-1.Préparation d’énamines à partir de cétones aliphatiques Dans un ballon monocol de 250 mL muni d’un Dean-stark, d’un réfrigérant, d’un

système d’agitation magnétique, placé une quantité de 2g d’acide para-toluène sulfonique

dissout dans 60 mL de toluène, on ajoute 20,88 g de morpholine (240 mmol), 22,83g de

cétone acyclique (200 mmol). Le mélange est ensuite porté au reflux. La réaction est arrêtée

lorsque la formation d’eau n’évolue plus dans le temps. Après filtration, le solvant est évaporé


121

sous pression réduite. Le résidu est purifié par distillation sous pression atmosphérique pour

conduire à l’ènamine correspondante.102

C

O

+ NHOA.P.T.S

H3C-H2C CH2-CH3

Toluène, 3hCH3C-CH CH2-CH3

N

O

3a

C

O

+ NHOA.P.T.S

H3C-(H2C)4 CH3 Toluène, 4h

CHH3C-(H2C)3 CH3

N

O

3b

C

4-(1-Methylene-butyl)-morpholine (3a)

3-Pentanone 24,33g 283 mmol

Morpholine 49,24g 566 mmol

Toluène 150 mL

Aspect Liquide transparent

Téb. 112°C

Rf (Ether de Pétrole / Acétate d’Ethyle : 3 / 1) 0.5


Conditions de réaction Reflux 3h

102a) Stork, G.; Brizzolara, A.; Landesman, H.; Szmuszkovicz, J.; Terrell, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85,207. b) Stork, G.; Saccomano, N. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2087.


122


H4 : 1,05 t, J=7,31 (2H) C5 : 8,22

H5: 1,25 s, (3H) C1 : 31,55

H2 : 2,14 M, (1H) C4 : 38,47

H1: 2,35 s, (3H) C2 : 59,85

H6,8 : 2,88 t, J=4,57 (4H) C6,8 : 46,32

H7,9: 3,68 t, J=4,75 (4H) C7,9 : 67,88

C3 : 137,74

(Z)-4-(hept-2-en-2-yl)morpholine (3b)

2-Heptanone 22,83g 200 mmol

Morpholine 20,88g 240mmol

Toluène 60mL

Aspect Liquide transparent

Téb. 140°C



Conditions de réaction Reflux 4 h


123

H3CC C

H CH3

N

O

1

234

5

67

8

9

10

11


H7 : 0,85 t, J=6,98 (3H) C7 : 14,27

H5,6 : 1,22-1,30 m, (4H) C6 : 22,81

H4 : 1,49-1,59 m, (2H) C5: 23,92

H1: 2,10 s, (3H) C1 : 30,20

H3: 2,38 t, J=7,45 (1H) C4 : 31,72

H8,11 : 2,84 t, J=4,72 (4H) C3 : 44,14

H9,10 : 3,64 t, J=4,72 (4H) C8,11: 46,86

C9,10: 68,45

C2 : 138,23

IR [Cm-1] : C=C (1711); C-O (1098); C-N(1236).

III-2-2. Préparation des énaminoesters

Une solution contenant (21 mmol) d’amine dans 100mL d’éther est additionnée goutte à

goutte à froid tout en agitant à une solution de propiolate de méthyle (1,76g, 21mmol) dans

30mL d’éther. Après précipitation du produit dans le milieu, l’agitation est maintenue 4

heures à T.A. Après filtration et évaporation de la solution, le solide obtenu est recristallisé

dans l’éther de pétrole.

4

C CH + C CN

H

HR1

R2

NR2

R1

Héther

T. A

R1,R2 = -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-

CO2Me

CO2Me


124

(E)-methyl 3-(morpholino-1-yl) acrylate (4a)

Propiolate de méthyle 1,75g 21mmol

Morpholine 2,00g 23mmol

Ether 130mL

Aspect Solide jaune

Rf (Ether de Pétrole / Acétate d’Ethyle : 0 / 1) 0,67

Pf. 75°C

Rendement C8H13NO3 (171 g/mol.) 80%

Conditions de réaction T.A 4 h

C C

C

HN

H

O

OM e

O

4

5

12

3

86

7


H5, 8 : 3,20 t, J = 4,70 (4H) C1,5,8 : 50,65

H1 : 3,66 s, (3H) C6,7 : 66,15

H6 ,7 : 3,70 t, J = 4,70 (4H) C3 : 85,62

H3 : 4,68 d, J =13,00 (1H) C4 : 151,79

H4 : 7,36 d, J =13 (1H) C2 : 169,85

IR [Cm -1]: 3282(FF); 2922(f); 1632(FF); 1433(F); 1371(F); 1171(F); 970-461(m).


125

(E)-methyl 3-(pipéridino-1-yl)acrylate (4b)


Pipéridine 1,95g 23mmol

Ether 130mL

Aspect solide jaune granulé


Pf. 72°C


Conditions de réaction T. A 4 h

C C

C

HN

H

O

OMe4

5

12

3

96

87


H6,7,8 : 1,57 se, (6H) C6,7,8 : 23,88

H5,9: 3,15 se, (4H) C5,9: 25,23

H1 : 3,62 s, (3H) C1: 50,23

H3: 4,59 d, J=13 (1H) C3: 83,06

H4: 7,35 d, J=13 (1H) C4: 151,88

C2: 170,27

(E)-methyl 3-(pyrolidino-1-yl)acrylate (4c)


Pyrrolidine 1,63g 23mmol

Ether 130mL

Aspect Solide jaune

Rf(Ether de Pétrole / Acétate d’Ethyle : 3 / 1) 0,57

Pf. 78-79


Conditions de réaction T.A. 4 h


126

C C

C

HN

H

O

OMe4

12

3

5

6

8

7


H6, 5 : 1,90 M, (4H) C6, 7: 25,57

H7, 8: 3,19-3,38 m, (4H) C1, 5, 8*: 50,70

H1 : 3,61 s, (3H) C3: 84,49

H3: 4,43 d, J=12,80 (1H) C4: 149,07

H4: 7,61 d, J=12,80 (1H) C2 : 170,33

IV- SYNTHESE D’AMIDINES

IV-1-Obtention d’amidines par cyloaddition 1,3-dipolaire Méthode générale de préparation

Le mésyl ou le tosylazide (RSO2N3) mis dans l’éther sont mélangés en quantité

équimolaire avec les énamines cycliques 2 ou les énamines acycliques 3 dans un ballon bicol

de 100mL. Le mélange réactionnel est abandonné 24 heures à température ambiante.

NC

Nn = 1-2

+

n = 1-4

O

Ether

T.A, 24h

12 5 , 6

N

O

R S N3

O

OS

O

OR

Les énamino-esters 4 et les sulfonylazides sont mélangés en quantité équimolaire sans

solvant à température ambiante ou par chauffage. Les réactions des énamino-esters sont

reprises dans l’éther et à température ambiante.


T.A , 70°C+ C C

N

H CO2Me

H


RSCH

N

N

1 4 8 , 9

N

R S N3

O

O

O

O


127

IV-2-Obtention des amidines par réaction multicomposés

IV-2-1.A partir de cétones On introduit dans un pilulier la cétone (cyclique ou aliphatique), l’amine cyclique

secondaire et le mésylazide ou le tosylazide en quantité équimolaire dans l’éther ou sans

solvant à température ambiante ou à 60-70°C.

R S N3

O

O

+

7

C

O

+ NHOR' R''

Sans solvant

T.A ou 70°C

1

NO S R

O

O

5 , 6

R S N3

O

O

+

+ NH

Ether

T.A

1 NC

NS

O

OR

O

N-[1-cyclopentyl(morpholino)méthylène]méthanesulfonamide (5b)

1-morpholinocyclohexène 167mg 1 mmol

Mésylazide 121 mg 1 mmol

Aspect Solide blanc

Pf 144-146°C


Rendement C10H20SN2O3 (248,34 g/mol.) 45%

Conditions de réaction 24 h à Température ambiante


128

N-(Cyclopentyl-morpholin-4-yl-methylene)-methanesulfonamide (5b)

Cyclohexanone 98 mg 1 mmol


Morpholine 87 mg 1mmol

Aspect Solide blanc

Pf 154-156°C


Rendement C11H20N2O3S (260,35g/mol.) 23%

Conditions de réaction 20 j à T.A


H9,10 : 1,69-1,80 m, (4H) C10,9 : 27,10

H8* : 2,16-2,23 m, (2H) C11,8 : 30,76

H11*: 2,91-2,95 m, (2H) C1 : 43,31

H1 : 3,00 s, (3H) C7 : 44,24

H3,6 : 3,59-3,62 m, (4H) C3,6 : 47,37

H4,5: 3,70-3,73 m, (4H) C4,5 : 66,79

H7 : 3,96-4,05 m, (1H) C2 : 170,45

IR [Cm-1] : C=N (1540); C-O (1122); SO2 (1471).

N-[1-cyclohexyl (morpholino)methylene] methanesulfonamide (5c)

1-morpholinocycloheptène 181 mg 1mmol


Aspect Solide blanc

Pf 92-94°C

Rf (Ether de Pétrole / Acétate d’Ethyle : 4/ 1) 0,35

Rendement C12H22SN2O3 (274,14g/mol) 35%



129


H9,10,11:1,61-1,81 m, (6H)

H8,12 : 2,88-2,92 m, (4H)

H1 : 2,99 s, (3H)

H3,4,5,6 : 3,68-3,71 m, (8H)

H7: 4,26-4,29 q, J=3,68, J =5,52, (1H)

N-[1-cyclopentyl (morpholino)méthylène]-4-methyl-benzènesulfonamide (6b)

1-morpholinocyclohexène 167 mg 1 mmol

Tosylazide 197 mg 1 mmol

Aspect Solide blanc

Pf 142-144°C



Conditions de réaction 24 H à Température ambiante

N-[1-cyclopentyl(morpholino)méthylène]-4-methyl-benzènesulfonamide (6b)

Cyclohexanone 98 mg 1 mmol



Aspect Solide blanc

Pf 138-140°C



Conditions de réaction Reflux pendant 40h CH2Cl2


130


H17,16,15 : 1,66-1,77 m, (6H) C12 : 21,34

H14 : 2,02-2,10 m, (2H) C16, 15 : 26,60

H12 : 2,37 s, (3H) C17, 14 : 30,27

H8,11 : 3,61 M, (4H) C13 : 42,38

H9,10 : 3,65-3,67 m, (4H) C8,11 : 47,03

H13 : 4,03-4,12 m, (1H) C9,10 : 66,31

H5, 3 : 7,23 d, J = 7.9 (2H) C6,2 : 126,05

H6, 2 : 7,77 d, J = 8,12 (2H) C5,3 : 129,01

C1 : 141,37

C4 : 141,74

C7 : 170,21

IR [Cm-1] : 1535 (C=N); SO2 (1351); C-O (1002).

N-[1-cyclohexyl(morpholino)methylene]methylen)-4-methylbenzenesulfonamide (6c)

1-morpholinocyclohepténe 181 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 110-112°C





131


H18,17,16,15 : 1,60-1,86 m, (8H) C12 : 21,88

H14 : 2,38-2,43 m, (2H) C18* : 23,94

H12 : 2,43 s, (3H) C16* : 26,43

H11*: 2,91 t, J=4,53, (2H) C14* : 27,15

H10,9,8*:3,69-3,74 m, (6H) C17* : 28,69

H13 : 3,97 dd, J=3,21, (1H) C15 : 33,63

H5, 3 : 7,31 d, J = 8,12 (2H) C13 : 41,24

H2 : 7,73 d, J=8,30 (1H) C11*: 46,71

H6: 7,82 dd, J=2,45, J=8,12 (1H) C8*: 51,10

C9* : 62,23

C10 : 67,03

C2* : 126,51

C6*: 126,75

C3* : 129,47

C5*: 130,00

C4 : 137,06

C1 : 143,95

C7 : 209,19

N-[1-cycloheptyl(morpholino)methylene]methylen)-4-methylbenzenesulfonamide (6d)

1-morpholinocyclooctène 195 mg 1mmol


Aspect Solide blanc

Pf 96-97°C





132


H19*: 1,22-1,34 m, (2H) C12: 21,86

H18,17,16,15: 1,53-1,69 m, (8H) C15*: 24,67

H14* : 1,97-2,04 m, (2H) C18*: 26,39

H12 : 2,38 s, (3H) C14*: 27,79

H11,10,9,8 : 3,57-3,71 m, (8H) C19*: 28,37

H13 : 4,22-4,30 m, (1H) C16*: 28,62

H5, 3 : 7,23 d, J = 8,3 (2H) C17*: 30,43

H6, 2 : 7,69 d, J = 8, (2H) C13 : 39,34

C11: 51,83

C8: 51,92

C9: 66,88

C10: 67,34

C2: 126,60

C6: 127,37

C3: 129,50

C5: 129,78

C1 : 137,84

C4 : 143,49

C7 : 146,59

IR [Cm-1] : 2912 (C–H); 1531 (C=N); 1431 (SO2).

(E)-N-(cyclopentyl (piperidin-1-yl)methylene)-4-methylbenzenesulfonamide (6e)

cyclohexanone 98mg 1 mmol

Tosylazide 197mg 1 mmol

Pipéridine 85mg 1mmol

Aspect produit marron (ni liquide ni solide)


Rendement C18H26N2O2S (334,17g/mol) 89 %

Conditions de réaction 85 j à Température ambiante


133


H9,11,15,16,17,18: 1,57-1,76 m, (12H) C13: 21,74

H10 : 1,96-2,03 m, (2H) C10: 24,39

H13: 2,37 s, (3H) C9,11: 26,22

H8*: 2,29-2,40 m, (2H) C17,16: 27,01

H12*: 3,52 M, (2H) C15,18: 30,58

H14 : 3,97-4,06 m, (1H) C14: 43,17

H3,5: 7,21 d, J=7,93 (2H) C8,12: 48,27

H2,6: 7,77 dd, J=2,45, J=8,21 (2H) C2*: 126,42

C6*: 126,71

C3*: 129,38

C5*: 129,92

C1: 141,84

C4: 142,26

C7: 170,17

(E)-N-(cyclopentyl(pyrrolidin-1-yl)methylene)-4-methylbenzenesulfonamide (6f)

cyclohexanone 98mg 1 mmol


pyrrolidine 71mg 1mmol

Aspect solide marron

Pf 102-104


Rendement C17H24N2O2S (320,16g/mol) 55 %



134


H9*: 1,59-1,63 m, (2H) C12: 21,77

H10* : 1,75-1,78 m, (2H) C9, 10: 24,14

H14, 15, 16, 17:1,85-1,96 m, (8H) C15, 16: 26,81

H12: 2,38 s, (3H) C14, 17: 29,91

H8*: 3,53 t, J=6,52 (2H) C13: 44,08

H13: 3,60-3,65 m, (1H) C8*: 49,04

H11* : 3,67 t, J=7,02 (2H) C11*: 51,13

H3,5: 7,22 d, J=7,02 (2H) C3,5: 126,37

H2,6: 7,80 d, J=8,28 (2H) C2,6: 129,32

C1: 141,67

C4: 142,79

C7: 168,73

4-Methanesulfonyl-morpholine (7a)

2-methylpentan-3-one 100,16 mg 1 mmol

Mézylazide 121 mg 1 mmol

morpholine 87 mg 1mmol

Aspect Solide blanc

Pf 96-98°C


Rendement C5H11NO3S (165,05g/mol.) 78%

Conditions de réaction s.s, 60-70°C, 5 min


135


Pentan-3-one 86 mg 1 mmol



Aspect Liquide





2,4-dimethylpentan-3-one 114,19 mg 1 mmol



Aspect Solide blanc

Pf 96-98°C





H5: 2,77 s, (3H)

H2,3: 3,18 t, J=4,57 (4H)

H1,4: 3,76 t, J=4,57 (4H)


136

4-(Toluene-4-sulfonyl)-morpholine (7b)

(Z)-4-(hept-2-en-2-yl)morpholine 193.31 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 140-142°C


Rendement C11H15NO3S (241,08 g/mol.) 57%

Conditions de réaction s.s, T.A, 2 min


4-(1-Methylene-butyl)-morpholine 165.31 mg 1 mmol


Aspect Solide jaune claire

Pf 140-142°C



Conditions de réaction s.s, 60°C, 1h


Heptan-2-one 114 mg 1 mmol



Aspect Liquide marron



Conditions de réaction s.s, T.A, 2 j


137


Pentan-3-one 86 mg 1 mmol



Aspect Solide blanc

Pf 140-142°C





2-methylpentan-3-one 100,16 mg 1 mmol



Aspect Solide blanc

Pf 140-142°C





2,4-dimethylpentan-3-one 114,19 mg 1 mmol


Morpholine 87 mg 1 mmol

Aspect Solide blanc

Pf 140-142°C





138


H11: 2,42 s, (3H) C11: 22,06

H2,3 : 2,96 t, J=4,57 (4H) C2,3: 46,52

H1,4 : 3,71 t, J=4,76 (4H) C1,4: 66,60

H7,9 : 7,33 d, J=8,42 (4H) C6,10: 128,41

H6,10 : 7,62 d, J=8,42 (4H) C7,9: 130,27

C5: 132,47

C8: 144,50

4-(Toluene-4-sulfonyl)-piperidine (7c)


Pipéridine 85 mg 1 mmol

Aspect Liquide

Rendement C12H17NO2S (239,33g/mol.) 93

Conditions de réaction s.s, T.A instantané

N S CH3

12

4 5

6O

O

7 89 12

1011

3


H3*: 1,36-1,39 m, (2H) C12: 21,80

H2* : 1,58-1,61 m, (2H) C3* : 23,11

H4* : 1,80-1,83 m, (2H) C2*: 23,80

H12: 2,40 s, (3H) C4* : 25,46

H1* : 2,93 t, J = 5,52 (2H) C1* : 45,01

H5* : 3,07 t, J = 5,77 (2H) C5* : 47,24

H8,10 : 7,28 d, J = 8,03 (2H) C8,10 : 128,00

H7,11: 7,59 d, J = 8,28 (2H) C7,11: 129,86

C6 : 133,52

C9 : 143,65


139

4-(Toluene-4-sulfonyl)-pyrrolidine (7d)


Pyrrolidine 71 mg 1 mmol

Aspect liquide

Rendement C11H15NO2S (225,31g/mol.) 98

Conditions de réaction s.s, T.A 5 min.


H2*: 1,73-1,75 m, (2H)

H3* : 1,98-2,00 m, (2H)

H11: 2,42 s, (3H)

H1,4 : 3,22-3,24 m, (2H)

H7,9: 7,31 d, J = 8,03 (2H)

H6,10 : 7,70 d, J = 8,28 (2H)

IV-2-2.A partir du propiolate de méthyle Les sulfonylazides sont mélangés avec propiolate de méthyle et la morpholine dans l’éther ou

sans solvant à température ambiante.

+

+HC C CO2Me RS

CH

N

NHC

CO2Me

N2

1

O NH

OR S N3

O

O

O

O +Ether ou sans solvant

T. A

8 et 9


140

(E)-N-(morpholinomethylene)methanesulfonamide (8a)

E- méthyl 3-morpholinoacrylate 171mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 116-118°C


Rendement C6H12N2O3S (192,23 g/mol) 53%

Conditions de réaction 10 jours à Température ambiante

(E)-N-(morpholinomethylene)methanesulfonamide (8a)

Propiolate de méthyle 84 mg 1 mmol



Aspect Solide

Pf 116-118°C


Rendement C6H12N2O3S (192,23 g/mol) 43%, 45%

Conditions de réaction Dans l’éther ou sans solvant à T.A


H1 : 2,96 s, (3H) C1 : 42,31

H4*: 3,50 t, J= 4,5 (2H) C3* : 44,54

H6,3 : 3,70 d, J=3.7 (4H) C6* : 50,66

H5* : 3,76 t, J = 4,9 (2H) C4*: 66,29

H2 : 8,12 s, (1H) C5*: 67,20

C2 : 158,14

IR [Cm-1] : C=N (1540); C-O (1101); SO2 (1478).


141

(E)-N-(piperidin-1-ylmethylene)methanesulfonamide (8b)

E- méthyl 3-piperidin-1-yl) acrylate 169 mg 1 mmol


Aspect Solide jaune claire

Pf 136-138°C



Conditions de réaction 15 min sans solvant à 60-70°C

7N

HN

S

2

3

4

6

5

H3C1

OO


H4*: 1,54-1,89 m, (2H)

H5*: 2,97 M, (2H)

H6*: 3,30-3,63 m, (2H)

H1 : 3,98 s, (3H)

H3,7*: 5,10 M, (4H)

H2 : 8,24 s, (1H)

E)-N-(pyrrolidin-1-ylmethylene)methanesulfonamide (8c)

E- méthyl 3-pyrrolidin-1-yl) acrylate 155mg 1 mmol


Aspect Solide orange

Pf 147-148 °C


Rendement C6H12N2O2S (176,24g/mol) 31%

Conditions de réaction 5 min à Température ambiante


142

HN

S

2

3

4

6

5

H3C1

OO


H4*: 0,84 M, (2H)

H5*: 1,94 M, (2H)

H1: 2,83 s, (3H)

H3*: 3,33 M, (2H)

H6*: 3,98 M, (2H)

H2 : 8,24 s, (1H)

(E)-4-methyl-N-(morpholinomethylene)benzenesulfonamide (9a)

E- méthyl 3-morpholinoacrylate 171 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 165-166°C




(E)-4-methyl-N-(morpholinomethylene)benzenesulfonamide (9a)

Propiolate de méthyle 84 mg 1 mmol


Morpholine 87 mg 1 mmol

Aspect Solide blanc

Pf 165-166°C


Rendement C12H16N2O3S (268,34 g/mol) 71%, 65%

Conditions de réaction Dans l’éther ou sons solvant à T.A


143


H12 : 2,40 s, (3H) C12 : 21,48

H9*: 3,48 t, J= 4,8 (2H) C11*: 44,20

H8,11 : 3,68 M, (4H) C8*: 50,29

H10* :3,75 t, J = 4,7 (2H) C9*: 65,91

H5, 3 : 7,24M, (2H) C10*: 66,79

H6,2: 7,74 d, J = 8,28 (2H) C4 : 109,25

H7 : 8,18 s, (1H) C6,2 : 126,58

C5,3: 129,36

C1 : 142,69

C7 : 157,52

(E)-4-methyl-N-(piperidin-1-ylmethylene)benzenesulfonamide (9b)

E- méthyl 3-piperidin-1-yl) acrylate 169 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 92-94



Conditions de réaction Dans l’ether à T.A ou sans solvant à 50-60°C


144

NH

N

S

7

8

9

12

11

H3C

12

3

413

56

OO

10


H11,10,9: 1,58-1,68 m, (6H) C13: 21,45

H13 : 2,41 s, (3H) C10 : 23,95

H12* : 3,42 t, J = 5,14 (2H) C9* : 24,81

H8* : 3,60 t, J =5,64 (2H) C11*: 26,40

H5, 3: 7,27 M, (2H) C8*: 44,63

H6, 2: 7,78 d, J = 8,28 (2H) C12*: 51,88

H7 : 8,13 s, (1H) C6,2: 126,45

C5,3: 129,27

C1 : 139,65

C4 : 157,21

C7 : 159,20

(E)-4-methyl-N-(pyrrolidin-1-ylmethylene)benzenesulfonamide (9c)

E- méthyl 3-pyrrolidin-1-yl) acrylate 155mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf 147-148 °C


Rendement C12H16N2O2S (252,09 g/mol) 15.5%



H10,9: 1,98 M, (4H)

H12 : 2,42 s, (3H)

H8,11: 3,47-3,58 m, (3H)

H5,3 : 7,27 M, (2H)

H2,6 : 7,79 M, (2H)

H7 : 8,33 s, (1H)

Bibliographie

Références bibliographiques

146

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Annexe

Récapitulatif des produits synthétisés

Récapitulatif des molécules synthétisées

Sulfonylazides

H3C S N3

O

O

1b1a

H3C S N3

O

O

Enamines cycliques

ON N O

N O N O

2a 2b

2c 2d

Enamines acycliques

H3CC C

H CH3

N

O

C C

N

H

CH3

O

H3C

3a 3b


Enaminoesters

C CC

HN

HO

OMe

O

C CC

HN

HO

OMeC C

C

HN

H

O

OMe

4a 4b 4c Amidines et autres :

N

O

N

H

S O

H3C

N

O

N

S

H3C

H

O

5b 5c

O O

N

O

N

S

H3C

H

O O

N

O

N

S

H3C

H

O O

N

O

N

H3C

H

SO O

6b 6c 6d

N

N

S

H3C

OO

HN

N

S

H3C

H

O O

6e 6f


NO S CH3

O

O

NO S CH3

O

O

7a 7b

7c

N S CH3

O

O

N S CH3

O

O

7d

N

O

HN

S

H3C

OO

8a 8b 8c

NH

N

S

H3C

OO

NH

N

S

H3C

OO

N

O

HN

S

H3C

OO

NH

N

S

H3C

OO

NH

N

S

H3C

OO

9c9a 9b

Résumé : Les amidines, analogues azotés des amides, sont des motifs structuraux de nombreux composés d’intérêt biologique et forment des agents biochimiques et médicaux importants. Ce sont des intermédiaires réactionnels très utilisés en synthèse organique pour l’élaboration notamment d’hétérocycles azotés très diversifiés (pyrroles, pyridines, imidazoles,…).

Notre travail porte sur la synthèse de sulfonylamidines par deux méthodologies : réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire et réaction multicomposés.

Des sulfonylazides ont été préparés, dans des conditions douces, par substitution des chlorures correspondants avec de bons rendements.

Aussi des énamines cycliques ont été synthétisées par condensation de la morpholine sur des cétones cycliques de cinq (05) à huit (08) chaînons avec d’excellents rendements. Des énamines acycliques ont été obtenues par condensation de la morpholine sur la diéthylcétone et la méthylpentylcétone avec de bons rendements.

L’addition d’amines secondaires cycliques (morpholine, pipéridine, pyrrolidine) sur le propiolate de méthyle, dans des conditions douces, a fourni les énamines correspondantes avec des rendements satisfaisants.

La réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire mettant en jeu des énamines et des sulfonylazides a permis de synthétiser des amidines sulfonées par réarrangement des triazolines formées transitoirement.

L’application de la réaction multicomposés faisant intervenir trois partenaires réactionnels : la cétone cyclique ou le propiolate de méthyle, l’amine secondaire cyclique et le sulfonylazide a permis d’aboutir aux mêmes structures amidiniques.

Quant aux cétones acycliques, la réaction n’a pas conduit aux produits escomptés, mais aux 4-morpholinosmésyle ou tosyle avec d’excellents rendements.

La structure de tous les composés mono, di et tri-azotés obtenus a été confirmée par une analyse des données spectroscopiques infra-rouge, résonance magnétique nucléaire du proton et du carbone 13 et du DEPT. En outre, les différentes voies d’accès aux amidines et leur utilisation en synthèse organique exposées dans cette étude, montrent leur diversité structurale et leur potentiel synthétique. Mots clés : sulfonylamidines, sulfonylazides , énamines, cétones, propiolate de méthyle, cycloaddition 1,3-dipolaire, réaction multicomposés

memoire adiche chiaa - univ-oran1.dz

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