Soutenue publiquement le ______________

Président du Jury : Prof. MEHADJI MOHAMED

Faculté de Médecine d’Oran

Membres : Prof. MIDOUN NORI Prof. SEGHIER FATMA Prof. BEREKSI REGUIG FAIZA Prof. BOUKERCHE ABDELBAKI Dr. FERGOUG IBRAHIM

Faculté de Médecine d’Oran Faculté de Médecine de Blida Faculté de Médecine de SBA Faculté de Médecine d’Oran Faculté de Médecine d’Oran

Directeur de thèse :

Prof. YAMOUNI MOHAMED

Faculté de Médecine d’Oran

2019

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran 1 « AHMED BEN BELLA »

N° d’Ordre _________

Faculté de Medecine Département de Médecine

Thèse de Doctorat en Sciences Médicales

Dr Kehili Hakima épouse Houat

Maitre assistante enOncologie Médicale

Carcinomes du nasopharynx localement avancés de l’adulte à l’Ouest

Algérien

Chimiothérapie d’induction suivie d’une radio-chimiothérapie concomitante.

Louange est à Allah, le tout puissant, notre

créateur, de m’avoir donné la force, la volonté et

le courage afin d’accomplir ce modeste travail.

Remerciements

A mon directeur de thèse

Monsieur le professeur YAMOUNI Mohamed

Professeur en oncologie médicale à la faculté de médecine d’Oran.

Je vous suis reconnaissante pour votre disponibilité tout au long de

l’élaboration de ce travail, pour vos conseils et votre humanisme.

Merci de partager votre sagesse avec nous. Nous espérons avoir été à

la hauteur de vos attentes.

Veuillez trouver ici l’expression de notre profond respect et notre

gratitude.

A monsieur le professeur MEHADJI Mohamed

Professeur en oto-rhino-laryngologie à la faculté de médecine

d’Oran.

On vous adresse nos sincères remerciements pour nous avoir fait

l’honneur de présider le jury de cette thèse. Vous avez grandement

contribué à la réalisation de cette thèse, vous nous avez fait profiter de

vos riches connaissances. Nous vous remercions de votre confiance et de

l’intérêt que vous avez bien voulu porter à notre travail.

Nous vous prions d’accepter l’expression de notre plus profond respect

et le témoignage de notre sincère reconnaissance.

A Monsieur le professeur MIDOUN Nori

Professeur en épidémiologie et médecine préventive à la faculté de

médecine d’Oran.

Mes remerciements ne pouvant jamais égaler votre soutien au moment

où j’avais besoin d’aide, vous m’avez fourni un environnement de

travail formidable. Nous apprécions beaucoup l’effort acharné que

vous avez accompli pour nous aider. Vos connaissances, votre précision

et votre pédagogie vous honorent.

Nous vous prions d’accepter l’expression de notre plus profond respect

et le témoignage de notre sincère reconnaissance pour nous avoir

soutenus et encouragés à réaliser cette thèse.

A madame le professeur SEGHIER Fatma

Professeur en oncologie médicale à la faculté de médecine de Blida.

Nous avons apprécié l’intérêt que vous avez manifesté pour

l’élaboration de ce travail. Vos conseils, vos remarques et vos critiques

constructives et argumentées nous ont aidé à améliorer notre travail.

Que ce travail soit l’occasion d’exprimer notre plus grande

reconnaissance et vous assurer notre profond respect.

A madame le professeur BRIKSI REGUIG Faiza

Professeur en oncologie médicale à la faculté de médecine de Sidi Bel

Abbès.

Vous avez accepté de juger cette thèse et nous vous en sommes

reconnaissants. Nous avons apprécié votre disponibilité, vos conseils

au cours de l’élaboration de ce travail et votre gentillesse.

Veuillez trouver ici, l’expression de notre gratitude et notre profond

respect.

A monsieur le professeur BOUKERCHE Abdelbaki

Professeur en radiothérapie à la faculté de médecine d’Oran.

Vous me faites l’honneur de juger ce travail. Nous vous en sommes

reconnaissants d’apporter vos connaissances à la critique de notre

travail et à son amélioration. Vous nous avez toujours accueillis avec

bien vaillance et disponibilité dans votre service.

Veuillez trouver ici, l’expression de mes sincères remerciements et de

mon profond respect.

A monsieur le docteur FERGOUG Ibrahim

Maitre de conférences A en oto-rhino-laryngologie à la faculté de

médecine d’Oran.

Vous nous avez toujours accueillis avec un grand plaisir dans votre

service. Votre collaboration nous a toujours été acquise et permanente.

Vous nous avez fait l’honneur d’être membre de notre jury et de juger

notre travail.

Nous sommes heureux de vous exprimer nos profondes reconnaissances

et de vous témoigner notre plus grand respect.

A mes amis et collègues du service d’Oncologie Médicale de l’EHU

1er Novembre 1954 d’Oran : Dr Aicha BENGUEDDACH ; Dr

Hamza Abdelhamid BENABDELLAH; Dr Mayssa ALLAOUI;

Dr Malika KAID; Dr Malika BAGHDAD; Dr Fatiha

BELGHANEM; Dr Ain Hayet IZEM; sans oublier Pr Nadia

BESSAIH pour leurs soutiens et leurs encouragements. Vous êtes

ma deuxième famille.

A mes résidentes que j’adore. Au personnel paramédical et

administratif du service d’Oncologie Médicale de l’EHU 1er

Novembre 1954 d’Oran, pour leurs encouragements.

Pour leur précieuse aide dans la réalisation de ce travail, je ne

cesserais de remercier Dr Naouel BOUMANSOUR pour sa

disponibilité, sa collaboration sur la partie statistique et les beaux

moments qu’on a partagé ; Dr Kamel CHIKH; Dr Hichem

SOLTANI; Dr Abdelhakim BELMILOUD; Dr Mohamed

BRAHMI; Dr Amine KADRI; Dr Abdelhamid

DERRICHE; Pr Meriem ABERKANE ; Dr Fatima

MOGHTIT; Dr SAAIDI, les résidents du service de l’ORL de

l’EHU 1er Novembre 1954 d’Oran et Mme Bouras.

Pr Yamina BELDJILLALI, je suis éternellement reconnaissante

pour tout ce que vous m’avez appris et pour votre précieuse aide.

Pr Abdelkader BENGUEDDACH, Dr Asma

BENGUEDDACH, Mme Amina KEBIR et Fatima, merci de

votre aide et de votre soutien.

Un remerciement particulier au Dr Zoubida BAHOURA pour sa

contribution et son aide.

Je remercie chaleureusement l’équipe du service d’épidémiologie et

médecine préventive de l’EHU Oran; Dr Abdessamad DALI

ALI ; Dr Lakhdar ZEMMOUR ; l’ensemble des résidents et le

staff administratif.

Mes sincères remerciements à l’équipe du service d’hépatobiliaire de

l’EHU Oran; Pr Benali TABTI; Dr Nabil BOUDJENAN; Dr

Anis TIDJANE et Amel.

Je tiens également à remercier nos collègues délégués des différents

laboratoires pharmaceutiques pour leurs encouragements.

A tous mes collègues et amis de la profession, soutout Dr Yassine

BOUNKHALLA, Dr Naima AOUFI, Dr Chahrazed

BELALIA, Dr AZZOUZ Nawel et Dr Houaria KHELLAFI.

A tous ceux, dont ma réussite leurs tient à cœur.

Mes respectueux remerciements et ma grande reconnaissance à tous

mes professeurs qui m’ont enseigné, encouragé et aidé.

Dédicaces

Au terme de ce parcours, je remercie celles et ceux qui me sont

chers et que j’ai quelque peu délaissés ces derniers mois pour achever

cette thèse. Leurs attentions et leurs encouragements m’ont

accompagné tout au long de ces années.

Je suis redevable à mes chers parents. Ma mère « Hadja

Rabiha BENNAI», pour son soutien moral et matériel, son sacrifice

consenti tout au long de mes longues études et sa confiance indéfectible

dans mes choix. Mon défunt père « Mohammed », que dieu ait son

âme, dont la mémoire partagée à mon gout de la médecine.

A mon cher époux « Said », pour son soutien, sa présence, sa

tendresse, sa compréhension et son encouragement.

A mes trésors, mes chers enfants, « Alaa » et « Iyed » pour

leur gentillesse et leur amour.

A ma sœur « Janina » et ma nièce « Sabria », malgré la distance

qui nous sépare, vous n’avez cessé de m’encourager.

A mes beaux-parents, ma belle-famille, mes tantes, mes oncles, mes

cousines et cousins, mes amis (es) pour leurs encouragements.

Enfin, je dédie cette thèse à tous mes patients, qui souffrent,

pour leur courage, leur gentillesse et leur confiance…

Titre et Sous-titre Page

Remerciements

Dédicaces

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des annexes

Abréviations et acronymes

Chapitre I : Historique Chapitre II : Rappels

1 Embryologie

2. Rappels anatomiques

2.1. Rapports anatomiques et corrélation clinique

2.2. Vascularisation

2.3. Drainage lymphatique

2.4. Innervation

3. Histologie

Chapitre III : Epidémiologie

1. Epidémiologie descriptive

1.1. Dans le monde

1.1.1. Morbidité

1.1.2. Mortalité

1.2. Au pays du Maghreb

2. Epidémiologie analytique

2.1. Facteurs viraux

2.2. Facteurs génétiques

2.3. Facteurs environnementaux

Chapitre IV : Carcinogénèse

1. Contribution de la LMP1 dans le développement des CNP

2. Contribution de la LMP2 dans le développement des CNP

3. Rôle oncologique des petits ARN viraux non traduits

5 8 8 8 10 11 11 13 14

15 15 15 15 17 18

19 20 22 24

27 27 30 30

4. Contribution d’autres protéines de l’EBV dans le développement du CNP

Chapitre V : Aspects anatomopathologiques

1. Macroscopie

2. Microscopie

3. Diagnostic différentiel histologique

4. Extension tumorale, ganglionnaire et à distance

Chapitre VI : Diagnostic

1. Diagnostic positif

1.1. Circonstantes de découverte

1.2. Examen clinique

1.3. Examens complémentaires

1.4. Sérologie virale

2. Diagnostic différentiel

2.1. Tumeurs malignes

2.2. Tumeurs bénignes

2.3. Autres

3. Diagnostic de certitude

Chapitre VII : Bilan d’extension

1. Bilan d’extension locorégional

2. Extension ganglionnaire

3. Bilan d’extension à distance

Chapitre VIII : Classification Chapitre IX : Formes cliniques

1. Selon l’age

2. Selon l’extension

Chapitre X : Traitement

1. Bilan pré- thérapeutique

2. Moyens thérapeutiques

2.1. Radiothérapie

2.1.1. Principes de la planification de la radiothérapie

2.1.2. Radiothérapie transcutanée

2.1.3. Radiothérapie conformationnelle (3D)

2.1.4. Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité

31

32 32 32 36 38

41 41 41 45 49 53

54 54 54 54 55

57 57 57 57

59

60 60 60

61 61 62 62 62 64 68 70

(RCMI)

2.1.5. Autres techniques d’irradiation

2.1.6. Place de la RT locorégionale dans le CNP métastatique

2.1.7. Toxicités de la radiothérapie

2.2. Chimiothérapie

2.2.1. Agents cytotoxiques actives dans le traitement des CNP

2.2.2. Radio-chimiothérapie concomitante

2.2.3. Chimiothérapie d’induction

2.2.4. Chimiothérapie adjuvante ou de consolidation

2.2.5. Chimiothérapie des formes récidivantes et métastatiques

2.3. Chirurgie

2.4. Thérapies innovantes

2.4.1. Thérapie ciblée

2.4.2. Immunothérapie et vaccination

2.4.3. Thérapie épigénétique

2.5. Traitements symptomatiques.

3. Traitement des rechutes locales ou locorégionales

4. Indications thérapeutiques

5. Surveillance

6. Résultats thérapeutiques

Chapitre XI : Facteurs pronostiques et prédictifs

73 75 75

78 79 82 83 87 89 92

93 94 98 100 101 103 104 105 106

107

Chapitre I : Principes et réalisation

1. Hypothèse de recherche

2. Protocole de l’étude

2.1. Objectifs

2.1.1. Objectif principal

2.1.2. Objectifs secondaires

2.2. Patients et Méthodes

2.2.1. Patients

2.2.2. Méthodes

Chapitre II : Résultats de l’étude

1. Etude descriptive

1.1. Caractéristiques globales des patients

120 121 121 121 122 122 122 124

143 143

1.1.1. Répartition selon le sexe

1.1.2. Répartition selon l’age au diagnostic

1.1.3. Répartition selon l’age et le sexe

1.1.4. Répartition selon le lieu de résidence des patients

1.1.5. Répartition selon la profession des patients

1.1.6. Répartition selon les antécédents des patients

1.1.7. Répartition selon les habitudes de vie des patients

1.2. Identification clinique et histologique à l’admission

1.2.1. Caractères généraux

1.2.2. Caractères cliniques

1.2.3. Caractères paracliniques

1.2.4. Classification TNM et stade UICC du CNP au moment du diagnostic

1.2.5. Caractéristiques histologiques

1.3. Résultats de la chimiothérapie d’induction (PTX)

1.3.1. Administration de la CT (Observance au PTX)

1.3.2. Taux de réponse clinique

1.3.3. Taux de réponse endoscopique

1.3.4. Taux de réponse radiologique à l’IRM

1.3.5. Taux de réponse globale après PTX

1.3.6. Taux de réponse en fonction des tranches d’age

1.3.7. Taux de réponse en fonction du sexe

1.3.8. Taux de réponse en fonction du type histologique

1.3.9. Taux de réponse en fonction du stade

1.4. Evaluation de la tolérance après la fin du traitementpar PTX

1.4.1. Toxicité hématologique

1.4.2. Toxicité non hématologique

1.5. Discription de la RCC

1.6. Résultats de la chimiothérapie d’induction (PTX)

1.6.1. Evaluation du taux de réponse finale en fonction des tranches d’age

1.6.2. Evaluation du taux de réponse finale en fonction du sexe

1.6.3. Evaluation du taux de réponse finale en fonction du type histologique

1.6.4. Evaluation du taux de réponse finale en fonction du stade

1.7. Evaluation de la tolérance à la RCC

1.7.1. Toxicité aigue du traitement

1.7.2. Toxicité tardive du traitement

1.8. Suivi

1.8.1. Evaluation des rechutes

144 144 145 147 147 148 150 151 151 152 158 160

163 163 164 165 165 166 168 168 169 169 170 170 170 171 171 173 174

175 175

176 176 176 178 179 179

1.8.2. Décès

1.9. Bénifice clinique

1.10. Particularités cliniques

1.11. Particularités histologiques

2. Etude de la survie

2.1. Survie sans récidive (SSR)

2.1.1. SSR selon le sexe

2.1.2. SSR en fonction des tranches d’age

2.1.3. SSR en fonction du tabagisme

2.1.4. SSR en fonction du type histologique

2.1.5. SSR en fonction de la classification T et N

2.1.6. SSR en fonction du stade

2.1.7. SSR en fonction de la réponse à la CT type PTX

2.1.8. SSR en fonction de la réponse thérapeutique

2.1.9. SSR en fonction du fractionnement de la radiothérapie

2.2. Survie globale (SG)

2.2.1. SG selon le sexe

2.2.2. SG en fonction des tranches d’age

2.2.3. SG en fonction du tabagisme

2.2.4. SG en fonction de l’IMC

2.2.5. SG en fonction du type histologique

2.2.6. SG en fonction du stade

2.2.7. SG en fonction de la réponse à la CT type PTX

2.2.8. SG en fonction de la réponse thérapeutique finale

2.3. Analyse multivariée par régression de Cox

2.4. Particularité de la sous population qui a reçu 3 cures PTX suivie d’une RCC

2.4.1. Caractéristiques généraux

2.4.2. Réponse thérapeutique après 3 cures PTX

2.4.3. Réponse thérapeutique globale après RCC

2.4.4. Etude de la SSR

2.4.5. Etude de la SG

Chapitre III : Discussion

Chapitre IV : Conclusions Chapitre V : Perspectives Chapitre VI : Recommandations

181 183 183 184 185 185 186 187 189 190 191 193 194 195 196 197 198 199 201 202 203 204 205 206 207 209

210 211 211 212 223

Tableaux Titre Page

Tableau 1 Tableau 2 Tableau 3 Tableau 4 Tableau 5 Tableau 6 Tableau 7 Tableau 8 Tableau 9 Tableau 10 Tableau 11 Tableau 12 Tableau 13 Tableau 14 Tableau 15 Tableau 16 Tableau 17 Tableau 18 Tableau 19 Tableau 20 Tableau 21 Tableau 22

Données des réseaux et registres algériens. Protéines de l’EBV, localisation et rôles. Profils sérologiques du carcinome indifférencié du nasopharynx. Principaux marqueurs de l’EBV utilisés pour le diagnostic du CNP. Principaux éléments cliniques, morphologiques, Immunohistochimiques et génétiques du diagnostic différentiel des CNP. Principaux syndromes neurologiques par atteinte des paires crâniennes. Résultats thérapeutiques en fonction de l’extension. Résultats en terme de rechute locale de la RT en 2D jusqu’à 1992. Résultats cliniques de la RT en 2D en concomitant à la CT (Etudes de phase III). Résultats cliniques des études utilisant la RCMI dans la prise en charge des CNP. Résultats des nouvelles molécules cytotoxiques dans le CNP. Molécules activent dans le CNP. Principales études randomisées comparants la RCC avec ou sans CT adjuvante à la RT seule dans le traitement des CNP localement avancés. Principales études randomisées comparant une CT néoadjuvante à la RT versus RT seule dans le traitement des CNP localement avancés. Résumés des essais phase II, utilisant une CT d’induction suivie d’une RCC dans la prise en charge du CNP localement avancé. Résumés des essais phase III, comparant une CT d’induction suivie d’une RCC Versus la RCC dans la prise en charge du CNP localement avancé. Résumé des essais observationnels rétrospectifs utilisant une CT d’induction suivie d’une RCC dans le traitement des CNP localement avancés. Principales études randomisées prospectives évaluant la CT adjuvante selon différentes séquences. Résultats de la bi-chimiothérapie dans le traitement du CNP métastatique ou récidivant. Schémas thérapeutiques de CT intensive contenant 3 agents ou plus dans le traitement des CNP métastatique. Différents traitements proposés en 2ème ligne. Aberrations moléculaires dans le CNP.

19 21 22 22 36 48 66 67 67 72 79 80 83 84 85 86 87 88 90 91 92 94

Tableau 23 Tableau 24 Tableau 25 Tableau 26 Tableau 27 Tableau 28 Tableau 29 Tableau 30 Tableau 31 Tableau 32 Tableau 33 Tableau 34

Tableau 35 Tableau 36 Tableau 37 Tableau 38 Tableau 39 Tableau 40 Tableau 41 Tableau 42 Tableau 43 Tableau 44

Résumé des essais utilisant les anti-EGFR dans le traitement du CNP en situation métastatique. Résumé des essais utilisant les anti-EGFR dans le traitement des CNP localement avancés. Résumé des essais utilisant les tyrosines kinases anti-VEGF dans le traitement des CNP. Examens complémentaires et rythme de la surveillance. Modification et adapation de doses de la capécitabine en fonction du grade de la toxicité. Répartition des patients atteints du cancer du cavum colligés au service d’oncologie médicale de l’EHUO tous stades confondus durant la période l’inclusion. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition de la population d’étude selon les tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition de la population d’étude selon l’âge et le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition de la population d’étude selon les tranches d’âge et le sexe.Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon l’exposition professionnelle aux facteurs de risque environnementaux. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de cancer. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartitions des signes révélateurs. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des adénopathies selon leur siège. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Siège de la lésion tumorale cavaire à la nasofibroscopie. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Examens radiologiques à l’admission. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition du T en fonction de l’extension locorégionale. Oncologie Médicale EHUO .Années 2015-2017. L’atteinte ganglionnaire au moment du diagnostic. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Distribution des N et des T dans la population d’étude. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition par type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Principaux caractéristiques des patients inclus dans l’étude PTX. Oncologie Médicale. EHUO. Années 2015-2017. Evaluation de la réponse clinique après 3 cures de PTX. Oncologie

95 97 97 105 133 143 144 145 145 146 148 149 153 155 158 159 161 161 162 163 164 165

Tableau 45 Tableau 46 Tableau 47 Tableau 48 Tableau 49 Tableau 50 Tableau 51 Tableau 52 Tableau 53 Tableau 54 Tableau 55 Tableau 56 Tableau 57 Tableau 58 Tableau 59

Tableau 60 Tableau 61 Tableau 62 Tableau 63 Tableau 64 Tableau 65

Médicale EHUO. Années 2015-2017. Evaluation de la réponse endoscopique après CT par PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse tumorale radiologique par IRM du cavum après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Correspondance entre la disparition de la tumeur à la nasofibroscopie et à l’imagerie après 3 cures de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse ganglionnaire radiologique par IRM du cavum après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Correspondance entre la réponse ganglionnaire complète cliniquement et à l’imagerie après 3 cures de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Evaluation du taux de réponse global après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Taux de réponse en fonction des tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique après PTX en fonction du sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique après PTX en fonction du type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique après PTX en fonction du stade. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Toxicité hématologique après 222 cycles de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Toxicité non hématologique après 222 cycles de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon qu’ils ont reçu ou pas une radiothérapie après PTX. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017. Observance de la CT au cours de la RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Causes de report des cycles pendant la RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Evaluation du taux de réponse globale en post-thérapeutique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique finale en fonction des tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique finale en fonction du sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique finale en fonction du type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Réponse thérapeutique finale en fonction du stade. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Toxicité digestive après le traitement par RCC. Evaluation de 302

166 166 167 167 167 168 168 169 169 170 171 171 172 173 173 174 174 175 175 176 177

Tableau 66 Tableau 67 Tableau 68 Tableau 69 Tableau 70 Tableau 71 Tableau 72 Tableau 73 Tableau 74 Tableau 75 Tableau 76 Tableau 77 Tableau 78 Tableau 79 Tableau 80 Tableau 81 Tableau 82 Tableau 83 Tableau 84 Tableau 85 Tableau 86 Tableau 87 Tableau 88 Tableau 89

cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Toxicité hématologique après le traitement par RCC. Evaluation de 302 cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Autres toxicités après le traitement par RCC. Evaluation de 302 cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Principales toxicités tardives du traitement par RCC ou RT exclusive. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des rechutes dans l’étude PTX suivi d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des rechutes en fonction de plusieurs paramètres dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des décès en fonction de plusieurs paramètres dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Analyse multivariée des variables corrélées à la rechute. Caractéristiques généraux de la sous population d’étude. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Evaluation du taux de réponse thérapeutique après PTX dans la sous population d’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Evaluation du taux de réponse globale après RCC dans la sous population d’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition en fonction du sexe selon plusieurs études. Pourcentage de l’UCNT dans différentes études. Répartition de l’extension tumorale en fonction des études. Pourcentage de l’atteinte ganglionnaire bilatérale dans les différentes études des pays endémiques. Répartition des stades en fonction des études. Observance à la CT d’induction dans plusieurs études. Réponse thérapeutique après CT d’induction dans les différentes études. Toxicité hématologique G3/G4 de la CT d’induction dans les différentes études. Toxicité non hématologique G3/G4 de la CT d’induction dans les différentes études Dose de la RT sur le cavum dans différentes études. Durée de la RT dans les différentes études. Taux de réponse après la fin de la RCC selon les différentes études. Toxicité G3/G4 au cours de la RCC des différentes études. Toxicité tardive du traitement selon les différentes études.

177 177 178 179 180 181 207 210 211 211 235 239 240 241 242 242 243 244 245 246 246 247 248 249

Tableau 90 Tableau 91 Tableau 92 Tableau 93

Taux de rechute selon différentes études. SSR à 3 ans dans les différentes études. Taux de décès selon les différentes études. Taux de survie globale à 3 ans selon les différentes études.

250 250 252 253

Figures Titre Page

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Fig. 6 Fig. 7 Fig. 8 Fig. 9 Fig. 10 Fig. 11 Fig. 12 Fig. 13 Fig. 14 Fig. 15 Fig. 16 Fig. 17 Fig. 18 Fig. 19 Fig. 20 Fig. 21 Fig. 22 Fig. 23 Fig. 24 Fig. 25 Fig. 26

Paroi latérale du pharynx. Paroi antérieure du pharynx. Vascularisation et nœuds lymphatiques de la tête et cou. Topographie des ganglions du cou. Recommandations des niveaux de ganglions lymphatiques modifiées par Robbins. Répartition des cancers du nasopharynx dans le monde selon les niveaux d’incidence. Répartition des cancers du nasopharynx dans le monde selon les niveaux de mortalité. Incidence standardisée du CNP dans les pays nord africains. Schéma du virus Epstein-Barr dans sa forme latente épisomale. Mécanisme d’action de la LMP1. Ensemble des voies de signalisation activées par la LMP1 de l’EBV. Biopsie cavum : Prolifération syncitiale de cellules indifférenciées à inflexion fusiforme fortement nucléolée. Biopsie cavum : Prolifération syncitiale de cellules indifférenciées rondes fortement nucléolée groupées en nids au sein d'un stroma très inflammatoire. Carcinome épidermoïde bien différencié : Prolifération tumorale épithéliale malpighienne faite de cellules jointives avec formation de globes corné. Immunohistochimie : Infiltration nasale par un processus suspect d'origine cavaire. Immunohistochimie : Métastase ganglionnaire d'origine indéterminée au début l'immunomarquage à confirmer l'origine cavaire. Schéma anatomique de profil de la face et du cou résumant les voies d’extension des cancers du cavum. Magmas d’ADP cervicales gauches haut situé. Pourcentage de l’atteinte ganglionnaire dans le CNP. Ptosis droit par atteinte du III. Nasofibroscope. Examen ORL par la nasofibroscopie. Vue endoscopique d’un cavum normal. Vue endoscopique d’une tumeur bourgeonnante de la paroi latérale droite du cavum. Cavum normal à la TDM. Extension parapharyngée à l’IRM (T2)

9 9 11 12 13 16 17 18 20 28 30 34 34 35 35 36 40 42 42 44 47 47 47 47 50 52

Fig. 27 Fig. 28 Fig. 29 Fig. 30 Fig. 31 Fig. 32 Fig. 33 Fig. 34 Fig. 35 Fig. 36 Fig. 37 Fig. 38 Fig. 39 Fig. 40 Fig. 41 Fig. 42 Fig. 43 Fig. 44 Fig. 45 Fig. 46 Fig. 47 Fig. 48 Fig. 49 Fig. 50 Fig. 51 Fig. 52 Fig. 53 Fig. 54 Fig. 55 Fig. 56

Extension à la fosse ptérygo-palatine, l’orbite et la fosse sous temporale (T4). Atteinte ganglionnaire bilatérale (N2) Atteinte ganglionnaire unilatérale (N1) Cytologie ganglionnaire : fond hémorragique comportant des cellules tumorales atypiques à inflexion fusiforme nucléoles rares éléments lymphoïde. Contention du patient par un masque thermoformé. Simulation au scanner du traitement par RT. Détermination du volume cible en radiothérapie 3D. Détermination du volume cible tumoral. Détermination du volume cible ganglionnaire. Histogramme Dose-Volume. Dosimétrie en RT 3D (Volume tumoral avec boost sur le T). Radio-Chimio-Mucite G2. Radiodermite G1. Alopécie dans les champs d’irradiation. Différentes stratégies systémiques ciblées dans la prise en charge du CNP. Mécanismes de l’immunothérapie dans le CNP. Taux de SG selon les stades (7ème et 8ème édition). Taux de SG selon la classification T (7ème et 8ème édition). Taux de SG selon la classification T (7ème et 8ème édition). Modèle de nomogramme pour prédire la SG selon Li et al. Répartition en fonction du stade des patients atteints du CNP durant la période d’inclusion. Oncologie medicale. Années 2015-2017. Répartition des patients selon les tranches d’age. Oncologie medicale. Années 2015-2017. Diagramme en boite ; Age selon le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon leur lieu de résidence. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des patients selon l’indice de performance OMS. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Symptomes révélateurs dans la population d’etude. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des symptomes révélateurs selon l’unilatéralité ou la bilatéralité. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des signes rhinologiques. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des signes otologiques. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition des signes neurologiques. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017.

52 52 52 56 62 65 68 69 69 69 70 77 77 78 94 100 107 108 109 116 143 144 146 147 152 153 154 156 157 157

Fig. 57 Fig. 58 Fig. 59 Fig. 60 Fig. 61 Fig. 62 Fig. 63 Fig. 64 Fig. 65 Fig. 66 Fig. 67 Fig. 68 Fig. 69 Fig. 70 Fig. 71 Fig. 72 Fig. 73 Fig. 74

Résultats de l’audiometrie à l’admission. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Répartition par stade UICC 2009 de l’echantillon d’etude. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Fractionnement de la radiotherapie. Oncologie medicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du sexe dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction des tranches d’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de l’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du tabagisme dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du type histologique dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la classification T dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la classification N dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du stade dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie type PTX dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la radiothérapie dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du sexe dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction des tranches d’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-

159 162 172 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199

Fig. 75 Fig. 76 Fig. 77 Fig. 78 Fig. 79 Fig. 80 Fig. 81 Fig. 82 Fig. 83 Fig. 84 Fig. 85 Fig. 86 Fig. 87 Fig. 88 Fig. 89 Fig. 90

2017. Survie globale en fonction de l’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du tabagisme dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de l’IMC dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du type histologique dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du stade dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique à la CT type PTX dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Régression de Cox. Rechute et réponse thérapeutique. Etude PTX suivie de RCC. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017. Régression de Cox. Rechute et fractionnement de la RT. Etude PTX suivie de RCC. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive selon le sexe dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction des tranches d’age dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du tabagisme dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du type histologique dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la classification T dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la classification N dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie

200 201 202 203 204 205 206 208 209 212 213 214 215 216 217 218

Fig. 91 Fig. 92 Fig. 93 Fig. 94 Fig. 95 Fig. 96 Fig. 97 Fig. 98 Fig. 99 Fig.100 Fig.101 Fig.102 Fig.103 Fig.104

Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du stade dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie type PTX dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la RT dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale selon le sexe dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction des tranches d’age dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du tabagisme dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de l’IMC dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du type histologique dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du stade dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de la réponse à la CT type PTX dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017. Survie globale en fonction du fractionnement de la RT dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232

Annexe I Annexe II Annexe III Annexe IV Annexe V Annexe VI Annexe VII Annexe VIII Annexe IX Annexe X

Classification de l’OMS des tumeurs du nasopharynx. 4ème édition 2017. Classification TNM du CNP 7ème édition 2009. Classification par stades (7ème édition). Classification TNM du CNP 8ème édition 2017. Classification par stades (8ème édition). Formulaire de consentement eclairé du patient. Evaluation du statut de performance. Echelle de toxicite selon l’OMS.

Critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Fiche de receuil des données.

3D ADN ADP AKT ARN BARF1 BCL 2 BRAF CD CDK4 CK C-Kit C.myc CNP COX2 CT CTAR CTCAE CTNNB1 CTV EA EBERs EBNA EBV EGFR EHUO EMA ERK FDG FLI1 FNS G GSK-3b GTV HER

HIF1α HMB Ig IGF IMC IRM

Troisième dimenssion. Acide désoxyribonucléique. Adenopathie. Protéine kinase B. Acide Ribonucléique. Barm H1 Reading Frame. Lymphome à cellules B. Proto-oncogène BRAF. Cluster de différenciation. Cycline Dépendante Kinase4. Cytokinase. Tyrosine-protein kinase c. Master regulator. Carcinome du Nasopharynx. Cyclooxygenase 2b. Chimiothérapie. Carboxy-terminal. Common terminology criteria for adverse events.

Catenin beta 1. Clinical Target Volume. Early Antigen. EBV Ecoded Small RNAs. Epstein Barr Nuclear Antigen. Epstein Barr Virus. Endothelial Growth Factor Receptor. Etablissement hospital-universitaire d’Oran. Antigène de Membrane Épithélial. Kinase liée au signal cellulaire. Fluoro Desoxy glucose. Friend leukemia integration 1 transcription factor. Formule numétation sanguine. Grade. Glycogene Synthetase Kinase 3b. Grosse Tumor Volume. Human Epidermal Growth Factor Receptor. Hypoxia-inducible factor 1-alpha.

Acide β-hydroxy-β-méthylbutyrique. Immunoglobuline. Facteur de Croissance de l’Insuline. Indice de masse corporelle. Imagerie par Résonance Magnetique.

JNK Kl LDH LMP MAP kinase MITF MMP1 mTOR MYB.NFIB NF NF-KB NS NSE OMS ORL PET Scanner PI3K PKR PS100 PTV PTX RASSF1A RCC RCMI RECIST RIG1 RT SG SMA SSM SSMD SSP SSR SSRLR STAT 1 TDM TNM

TNFα TPF TR TRL3 TSHus

Juin Kinase Terminal. Enzyme Klotho. Lactate deshydrogénase.

Late Menbrane Protein. Mitogen-activated protein kinases. Facteur de transcription associé à la microphtalmie. Matrix metalloproteinase-1. Mechanistic target of rapamycin / Cible de la rapamycine chez les mammifères. Fusion of the v-myb avian myelobastosis viral oncogene homolog (MYB) and nuclear factor I/B (NFIB) generates the MYB-NFIB transcription factor. Neurofibromatosis. Nuclear Factor. Non significatif. Enolase NeuroSpécifique. Organisation Mondiale de la Sante. Otorhinolaryngologie. Tomographie par émission de Positrons couplée au scanner. Phosphotidylinositol 3 kinases. Protéine Kinase dépendante de l’ARN. Proteine S.100. Planning Target Volume. Cisplatine-Docetaxel-Capecitabine. Ras Association domaine Family1A. Radio-chimiothérapie concomitante. Radiotherapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité. Response evaluation criteria in solid tumors. Analogue du Gene Induit par l’Acide Retinoique. Radiothérapie. Survie globale. Spinal muscular atrophy. Survie sans maladie. Survie sans métastases à distance. Survie sans progréssion. Survie sans récidive. Survie sans rechute locorégionale. Transducteur de signal et l'activateur de la transcription 1. Tomodensitométrie. Tumor Node Metastasis. Tumor necrosis factor/ Facteur de nécrose tumorale. Docetaxel ŔCisplatine -5 Fluoro-uracil. Terminal Repeat. Recepteur de type Toll 3. Thyréostimuline ultra-sensible.

UCNT UICC VCA VEGF Wnt ZEBRA

Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type. Union International Conte le Cancer. Antigene de la Capside Virale. Vascular Endothelial Growth Factor. Wingless glycoprotein. Z. Epstein Barr Replication Activator.

2 | P a g e

Le cancer du nasopharynx ou cavum, appelé aussi épipharynx ou rhinopharynx constitue actuellement un modèle de recherche en cancérologie. Il fait l’exception parmi les cancers des voies aéro-digestives supérieurs. Il se distingue d’eux par de nombreux caractères :

- Il constitue un problème carcinologique majeur en Asie du Sud-Est et au Maghreb. En Algérie, c’est le premier cancer ORL, il occupe la13 ème position parmi l’ensemble des cancers, avec une incidence de 3,2 en constante augmentation (Globocan 2018).

- La prédilection de survenu pour l’âge jeune.

- L’absence de facteurs étiologiques éthyliques et/ou tabagiques.

- Son étiologie multifactorielle, résultat des effets conjugués de l’infection par l’Epstein-Barr virus, de la susceptibilité génétique et des expositions environnementales. C’est un modèle d’interaction complexe entre ces facteurs.

- Son caractère histologique dominé par les carcinomes épidermoïdes indifférenciés, ayants un potentiel augmenté d’envahissement ganglionnaire et de localisations métastatiques.

- Sa topographie et sa lente évolution expliquent la latence clinique et son diagnostic fréquemment retardé.

Son pronostic était sombre il y’a quelques décennies (Jusqu’à la fin du siècle

dernier), complètement modifie grâce à l’apport des données d’ordre diagnostic

(Endoscopie et imagerie) et surtout thérapeutique.

Le traitement du carcinome du nasopharynx est rendu difficile par la proximité

anatomique avec de nombreux organes critiques. La radiothérapie reste la

pierre angulaire du traitement local de ce cancer. Son association en concomitant

avec la chimiothérapie dans la prise en charge des formes localement avancées

a entrainé une nette amélioration de la survie globale.

La chimiothérapie d’induction récente de plus en plus performante vient

compléter le traitement de fond représenté par la radiothérapie, permettant

d’obtenir des taux de réponses objectives supérieurs et des réponses cliniques

complètes sur les adénopathies cervicales et la tumeur nasopharyngée, mais son

retentissement sur la survie n’est pas encore validé malgré de nombreuses études.

Dans ce cadre-là, on se propose de rapporter les données recueillies au sein de

notre service d’oncologie médicale de l’EHU Oran concernant l’association

3 | P a g e

radiothérapie et chimiothérapie, tout particulièrement un nouveau protocole

d’induction par CT type PTX suivi d’une radiochimiothérapie concomitante chez

les patients atteints de cancers du nasopharynx localement avancés, afin

d’évaluer l’efficacité de ce traitement en terme de survies et de bénéfice clinique

obtenus chez nos patients.

Dans un premier temps, nous allons voir l’importance de la question avec un

chapitre historique suivi d’un chapitre revue de la littérature, où nous exposerons

toutes les données récentes sur le carcinome du nasopharynx suivi de la

présentation de l’étude et de ses résultats concernant ce protocole utilisé pour la

première fois en Algérie.

Avant de conclure, nous avons jugé utile de présenter un chapitre discussion qui nous permettra de faire ressortir un certains nombres de recommandations qui s’accordent avec nos résultats et les données actuelles de la connaissance.

5 | P a g e

Chapitre I : Historique

Les tumeurs nasopharyngées ont été suspectées et décrites sur une momie égyptienne il y’a plusieurs millénaires. Au 18ème siècle, des médecins chinois décrivaient cette tumeur comme étant la maladie fatale de Shih-Yin (1). Les premières descriptions histologiques des tumeurs du cavum en occident ont été faite par Michaux en 1844 (2). En 1903, CITELLI et CALAMIDA ont évoqué plusieurs types de carcinomes dans le nasopharynx (3). Une des caractéristiques fondamentales de cette tumeur a été avancée en 1921 par REGAUD (Pathologiste français) et SCHMINCKE (Pathologiste allemand) qui ont fait sortir le caractère unique de cette tumeur et sa sensibilité à la RT et ils l’ont nommé : Lymphoépithéliome, car il y avait un mélange entre les grosses cellules polygonales et les cellules lymphoïdes à caractère syncytial (3). Ces particularités d’ordre histologique qui ont divisé pendant longtemps les anatomopathologiques ont finis par susciter des recherches d’ordre anatomopathologique, clinique et thérapeutique. Ceci a conduit à mettre en évidence plusieurs étapes dans la prise en charge pluridisciplinaire de cette singulière pathologie.

- Etape anatomopathologique :

Depuis les travaux de REGAUD et SCHMINCKE, les avis des pathologistes continués de s’exprimer par des divergences entre la nature lymphoépithéliale ou carcinomateuse de bas grade de différenciation, de 1940 à 1957 (3) .A noter également les études histopathologiques de TEOH sur les tumeurs du cavum prélevées sur cadavres, ont conclue à la non appartenance des lymphocytes dans les composants de la tumeur (4). En 1962, SHU YEH de Taiwan a publié une grande série de biopsie (1000 cas) avec une division en 3 groupes du type histologique : Carcinome, sarcome et carcinosarcome (5). En même temps, LIANG et ZHONG de Canton ont classé les CNP en 3 groupes : Indifférenciés, peu différenciés et bien différenciés (3) et par la suite SVOBODA et GAZZOLO ont identifié les fibres de kératine au sein de ces tumeurs (3). En 1978, L’OMS a proposé la première classification histopathologique des CNP, suivi de la 2ème édition en 199, puis la 3ème édition en 2005 et finalement la 4ème édition en 2017 (Annexe I).

6 | P a g e

- Etape clinique

Les cliniciens décrivaient cette affection comme étant une maladie grave qui mettait en jeu le pronostic vital, parce que le diagnostic était toujours établi à un stade tardif. Les premières descriptions cliniques des tumeurs du cavum en occident ont été faites par Durand-Fardell en 1837(2). Grace aux avancées en matière d’imagerie (Scanner et IRM) et d’explorations endoscopiques (Nasopharyngoscopie), le clinicien pouvait préciser exactement le siège de la tumeur au niveau du cavum et son extension locale et à distance. Cette manière de procéder a permis à toutes les disciplines d’apporter leurs contributions dans la qualité de la prise en charge. En 1965, le premier système de stadification TNM a été établi à Shanghai (6). Plusieurs thèses ont été publiées au niveau de la faculté d’Oran à l’Ouest Algérien, dont la première était en 1967 par Sekal (7) puis en 1984, Mehadji publie la deuxième thèse sur le cancer du cavum, intitulée « Les carcinomes du nasopharynx dans l’Ouest Algérien » (7). En 1986, la deuxième classification TNM de l’UICC a apparu (1). En 1997, il y’a eu un changement de cette classification TNM (1) , puis plusieurs modifications jusqu’à la 7ème édition en 2009(1) . La 8ème classification TNM de l’UICC a été éditée en 2017 (8).

- Etape thérapeutique

En 1926, Sargon publie le premier travail sur la radiothérapie dans le traitement du cancer du cavum (1). Les résultats spectaculaires chez certains patients obtenus par la radiothérapie conventionnelle ont démontré que la tumeur du cavum est radiosensible. Il faut noter l’introduction des techniques nouvelles en radiothérapie qui ont contribué à des réponses de qualité sur un grand nombres de patients, tout particulièrement grâce à la définition précise du site tumoral et de ses extensions par les progrès de l’imagerie. La radiothérapie administrée quel que soit le stade n’a pas empêché la survenue de récidive bien que rare, mais surtout de métastases, venant confirmer l’histoire naturelle de cette affection et amenant les oncologues à introduire la chimiothérapie dans le protocole de traitement. Ainsi vers les années 60, l’avènement de la chimiothérapie par le cyclophosphamide et le méthotrexate dans le traitement des carcinomes du nasopharynx (9). En 1970, d’autres cytotoxiques ont été testés sur le CNP notamment la bléomycine, le 5 fluoro-uracil, la doxorubicine et l’épirubicine (9) et vers les années 80, le cisplatine fait part du traitement des CNP avec des résultats spéctaculaires (9).

7 | P a g e

A l’Ouest Algérien, plusieurs thèses sur le traitement du CNP ont été élaborées, en commençant par la thèse de Yamouni en 2004, intitulée « Etude de l’association Docétaxel-Cisplatine dans le traitement des carcinomes indifférenciés du cavum localement évolués, stades IVA, IVB » (10). En 2009, Khaldi publie la 4ème thèse sur le CNP, intitulée « Prise en charge des cancers du cavum dans l’Ouest Algérien. Bilan et perspectives» (11) et finalement Madouri en 2013, qui présente une thèse sur la radiothérapie dans le traitement du cancer du cavum, intitulée « Place de l’association radiothérapie chimiothérapie concomitante dans la stratégie thérapeutique des cancers du cavum » (12).

- Etape de recherche :

Toutes les disciplines sont concernées mais particulièrement l’immunologie, la génétique et l’oncologie médicale, où les bio-technologies jouent un rôle fondamental. Ainsi en 2011, Bouali fait un travail en immunologie sur le cancer du cavum à la faculté de médecine d’Oran, intitulé « Approches immuno-biologiques du cancer du cavum dans l’Ouest Algérien » (13).

8 | P a g e

Chapitre II : Rappels 1. Embryologie

Le pharynx est la partie craniale de l’intestin primitif et l’appareil brachial joue un grand rôle dans son développement (14).

Au cours de la quatrième semaine du developpement embryonnaire, des poches pharyngées se forment à partir de la paroi endodermique du pharynx et pénètrent petit à petit dans le mésenchyme qui l’entoure et dont la résorption ultérieure donnera naissance à la paroi antérieure du nasopharynx définitif. Le voile didermique ento et ectoblastique forme la membrane pharyngienne. La bourse nasopharyngienne se situe dans la zone médiane de la paroi postérieure, donnera naissance au récessus médian contenant un tissu lymphoide.

La vascularisation est réalisée par le plexus vasculaire de Huntington, détaché du plexus splanchnique de l’intestin antérieur, irriguée par les artères systémiques et drainé par les veines cardinales antérieures.

Aux environ de 6 à 9 mois, l’ostium pharyngé de la trompe d’Eustache se situe au niveau de la voute du palais.

2. Rappels anatomiques

Le cavum appelé aussi nasopharynx ou rhinopharynx ou épipharynx est le segment supérieur de la cavité pharyngienne. C’est un organe impaire et médiane, de forme cubique, ouvert en avant dans la cavité nasale, d’où le terme de cavum (creux en latin). Il mesure chez l’adulte 4cm de large, 3 à 4cm de hauteur et 2 cm de profondeur (15) (Fig. 1-2).

9 | P a g e

Fig. 1 : Paroi latérale du pharynx (16). Fig. 2 : Paroi antérieure du pharynx (16).

a: Nasopharynx ; b : oropharynx ; c : hypopharynx.

1: Cornet moyen 2 : Sinus sphénoïdal 3 : Cornet inférieur 4 : Pli du releveur du voile 5 : Tonsille pharyngé 6 : Ostium pharyngé de la trompe auditive 7 : Tortus tubaire.

1 : Choane 2 : Récessus pharyngien 3 : Tortus tubaire 4 : Ostium pharyngien de la trompe auditive 5 : Tortus de l’élévateur.

Le cavum est constitué de parois musculo-aponévrotiques, au nombre de 6, à savoir (14, 15):

Paroi supérieure : Elle est constituée par un plan osseux incliné en bas et en arrière constitué par le corps du sphénoïde sur lequel repose le sinus sphénoïdal. Plus en arrière, la paroi se poursuit en pente douce avec le clivus (qui correspond à la soudure de la lame quadrilatère de l’os sphénoïde et de la lame basilaire de l’os occipital). Paroi inférieure : Elle est formée par la face dorsale du voile du palais qui prolonge le plancher de la cavité nasale. Il s’agit d’une limite virtuelle correspondant à un plan horizontal passant par le bord postérieur du palais osseux et le bord supérieur de l’arc antérieur de l’atlas ou l’articulation atlanto-axiale selon les auteurs. Si la face postérieure du voile du palais appartient au rhinopharynx, la face inférieure appartient à l’oropharynx.

10 | P a g e

Paroi postérieure : Elle est en continuité avec le toit, constituée par le basi-occiput et la membrane atlanto-occipitale qui relie l’os occipital à l’atlas. Celle-ci est doublée en avant par les muscles prévertébraux recouverts pas l’aponévrose prévertébrale. Paroi antérieure : En avant, le rhinopharynx est limité par les choanes (séparées sur la ligne médiane par le bord dorsal du septum nasal), les sinus maxillaires, et plus haut les sinus ethmoïdaux. Elle correspond à l’espace rétropharyngé, espace virtuel situé entre l’espace muqueux pharyngé et l’aponévrose prévertébrale. Par son intermédiaire, le rhinopharynx répond à la partie inférieure de la fosse cérébrale postérieure. Parois latérales : Sont essentiellement musculo-aponévrotiques sauf en avant où la muqueuse est appliquée sur le processus ptérygoïde. Cette partie aponévrotique est traversée par l'appareil tubaire, et essentiellement formée par le fascia pharyngo-basilaire. Au sein de ces parois siègent des reliefs muqueux à savoir (Fig. 1et 2):

Ostium pharyngien ou orifice tubaire de la trompe auditive situé au centre de

la paroi latérale.

Torus tubaire : replis musculo-aponévrotique saillant au-dessus et en arrière

de l’ostium pharyngien.

Récessus pharyngien ou fossette de Rosenmüller : situé entre le torus tubaire et

la paroi postérieure (siège d’environ 50% des carcinomes du nasopharynx).

Récessus sus pharyngien : situé entre le torus tubaire et la paroi supérieure.

2.1. Rapports anatomiques

La symptomatologie diverse du cancer du nasopharynx est expliquée par la situation anatomique profonde de cette cavité et ses rapports anatomiques qui avoisinent plusieurs structures à savoir (14, 17) :

En haut : Corps du sphénoïde et sinus sphénoïdal

En bas : Oropharynx

En avant : Fosses nasales, choanes, sinus maxillaires, éthmoide et le fond des cavités orbitaires.

En arrière : Fosse cérébrale postérieure par l'intermédiaire du clivus

Latéralement : Trompe d’Eustache et fossette de Rossenmuller, la région para pharyngée et la région rétrostylienne

11 | P a g e

2.2. Vascularisation

Le nasopharynx est vascularisé par le système carotidien externe (Fig. 3). L’artère pharyngienne ascendante constitue l’apport principal d’un riche réseau sous muqueux, qui comporte également des branches de l’artère maxillaire et de l’artère faciale (15).

Fig. 3 : Vascularisation et nœuds lymphatiques de la tête et cou (17).

Le drainage veineux s’effectue vers la veine jugulaire interne, par le plexus veineux parapharyngé, qui se draine dans la veine rétropharyngée et la veine faciale avant de rejoindre la veine jugulaire interne (15) (Fig. 3).

2.3. Drainage lymphatique

Il existe deux systèmes de dainage lymphatique du cou (18): (Fig. 4 et 5)

- Système horizontal : C’est le cercle péri-cervical de Poirier et Cuneo, il

comprend d’avant en arrière : Ganglions submentaux ; Ganglions sub-

mandibulaires ; Ganglions sous-digastrique ; Ganglions rétroauriculaires ;

Ganglions occipitaux ; Ganglions intraparotidiens.

12 | P a g e

- Système vertical : C’est le triangle de Rouvière avec 3 bords :

Bord antérieur : Chaine jugulocarotidienne.

Bord postérieur : Chaine spinale.

Bord inférieur : Chaine sus-claviculaire.

Chaque triagle de Rouvière est relié au cercle de Poirier et Cuneo via le

ganglion sous digastrique (Ganglion de Kuttner)

Le drainage lymphatique nasopharyngé est commun avec celui des cavités

nasales et se dirige vers 3 groupes :

Ŕ Supérieur : Ganglions rétro pharyngés et ganglions spinaux.

Ŕ Moyen et inférieur : Ganglions sous digastrique et sous-omohyoidien, ganglions

jugulo - carotidiens moyens et bas et ganglions sus claviculaires. Le drainage cervical est alors bilatéral dans les groupes II et III (15, 16).

Fig. 4 : Topographie des ganglions du cou (18).

1 : Ganglions submentaux ; 2 : Ganglions sub-mandibulaires ; 3 : Ganglions sous-digastrique ; 4 : Ganglions rétroauriculaires ; 5 : Ganglions intraparotidiens ; 6 : Ganglions spinaux ; 7 : Ganglions jugulocarotidiens moyens ; 8 : Ganglions jugulocarotidiens moyens ; 9 : Ganglions sus-claviculaires ; 10 : Ganglions occipitaux ; 11 : Ganglion prélaryngé.

13 | P a g e

Fig. 5: Recommandations des niveaux de ganglions lymphatiques modifiées par Robbins (19)

Aire IA : Sub-mentale

Aire IB : Sous -mandibulaire.

Aire II : Jugulo-carotidienne supérieure.

Aire III : Jugulo-carotidienne moyenne.

Aire IV : Jugulo-carotidienne inférieure.

Aire V : Groupe du triangle postérieur.

- Aire Va : Nœuds supérieurs du triangle postérieur.

- Aire Vb : Nœuds inférieurs du triangulaires postérieurs.

- Aire Vc : Groupe supraclaviculaire latéral

Aire VI : Groupe du compartiment antérieur. - Aire VIa : Nœuds jugulaires

antérieurs. - Aire VIb : Nœuds pré-angulaire, pré-

trachéal et paratrachéal. Aire VII : Groupe de compartiment prévertébral. - Aire VIIa : Nœuds Rétropharyngés. - Aire VIIb : Nœuds rétro-styloïdes. Aire VIII : Groupe parotide. Aire IX : Groupe bucco-facial. Aire X : Groupe de crâne postérieur. - Aire Xa : Nœuds rétroauriculaires et

subauriculaires. - Aire Xb : Nœuds occipitaux.

2.4. Innervation

Le nasopharynx est innervé par un plexus pharyngien assuré par les nerfs IX, X et les branches du ganglion cervical supérieur du sympathique. Le IX est prédominant. Le nerf maxillaire (V2) participe à l’innervation sensitive du toit du nasopharynx (15).

14 | P a g e

3. Histologie

La paroi du cavum est constituée de dedans en dehors de (15): • Muqueuse faite d’un épithélium de surface de structures variée, reposant sur une lame basale et un chorion riche en glandes et en tissu lymphoïde. Cet épithélium est constitué de 3 types : Malpighien stratifié non kératinisé dans quelques régions (Face postérieur du nasopharynx, sommet des plis de l’amygdale pharyngienne), pseudo-stratifié cilié de type respiratoire dans la majeure partie et aussi un épithélium intermédiaire de transition. • Fascia interne appelé fascia pharyngobasilaire fait d’une couche conjonctive épaisse et résistante qui amarre le nasopharynx à la base du crâne et au massif facial et sépare la muqueuse du plan musculaire • Plan musculaire • Fascia externe fait d’une mince couche de tissu conjonctif séparant le plan musculaire des espaces profonds de la face.

15 | P a g e

Chapitre III : Epidémiologie 1. Epidémiologie descriptive

1.1. Dans le monde

1.1.1. Morbidité

1.1.1.1. Nombre de nouveaux cas

Plus de 129079 nouveaux cas de cancer du nasopharynx sont diagnostiqués dans le monde (Globocan 2018), ce qui représente environ 0,7% de l’ensemble des cancers, soit 93416 nouveaux cas observes chez les hommes et 35663 nouveaux cas chez les femmes (sex-ratio = 2,6)(20). Le nombre de cas le plus élevé est observé dans cinq pays de l’Asie du Sud-Est, qui sont: Chine, Indonésie, Vietnam, Inde et philippines.

1.1.1.2. Incidences

Dans le monde, l’incidence standardisée du cancer du cavum est 1.5 pour 100,000 hbts (2,2 /100000 hbts chez les hommes et 0,8/100000 hbts chez les femmes). Il occupe la 25 ème place parmi l’ensemble des cancers (20) (Fig. 6). Ce cancer se caractérise par sa distribution géographique mondiale très hétérogène permettant de distinguer trois zones d’endémie :

Zones de haute incidences : Incidence 20-80 cas pour 100000 hbts. Le CNP est endémique dans l’Asie du Sud- Est, en particulier le Sud de la Chine(21). L'incidence la plus élevée (> 20 pour 100 000 hbts par an chez les hommes et 8-15 /100000 hbts chez les femmes) est enregistrée parmi les Cantonais vivant à Hong Kong, où il occupe la quatrième place parmi l’ensemble des cancers (21). L’incidence du CNP est également élevée au Singapour, Indonésie, Malaisie, Vietnam, Myanmar, Philippines et Thaïlande (Globocan 2018).

Zone d’incidence intermédiaire : Incidence entre 3-7 cas pour 100000 hbts. L’Afrique du nord représente 9% de l’ensemble des cas notifiés dans le monde (21). L’Algérie reste en tête avec une incidence standardisée de 5,4 chez les hommes et 1,7 chez les femmes, suivie de la Tunisie, 4,6 chez les hommes et 1,9 puis le Maroc avec des incidences de 3,7 chez les hommes et 0,9 femmes(22).

Zones de faible incidences : Incidence <1 / 100000 hbts. L’incidence du CNP est faible dans la plupart des pays du monde. En chine du nord, Polynésie et en Afrique centrale et du sud, l’incidence est de 1-5 pour 100000 hbts (23). L’Europe, reste une région à très faible incidence, elle est de 0,4 cas/100,000 hbts/an (Globocan 2018). De même pour les Etats Unis (0,7/100000 Hbts) (24).

16 | P a g e

Fig. 6 : Répartition des cancers du nasopharynx dans le monde selon les niveaux d’incidence

(Globocan 2018).

1.1.1.3 Influence de la migration

Même lorsque les populations des zones à haut risque ou à risque intermédiaire de CNP immigrent vers des régions à faible incidence, cette dernière reste plus élevée que celle des populations locales. Ceci a été observé chez les Chinois qui immigrent aux États-Unis (Risque 10-20 fois supérieurs que les américains), au Royaume-Uni, au Canada, en Australie (25) et les Nord-Africains dans plusieurs pays européens (25). Cependant, les générations successives de ces immigrés montrent une tendance à la baisse du risque de CNP au fil des générations, ce qui pourrait s’expliquer par l’abandon de leurs modes de vie d'origine, dilution de variantes causales génétiques par mélange avec d'autres populations à faible risque, voire la diminution potentielle du risque lié à la souche spécifique du virus Epstein Barr.

1.1.1.4. Influence de la race/ethnie La répartition raciale / ethnique des CNP au sein des régions est loin d’être uniforme. En Chine, les patients d’origine cantonaise ont un taux d’incidence très élevé par rapport aux autres chinois (25). Aux États-Unis, les taux les plus élevés sont observés chez les Américains d'origine chinoise, suivis de loin par les Américains d'origine philippine, puis les Américains japonais, les Noirs et enfin les blancs (26).

17 | P a g e

1.1.1.5. Distribution selon le sexe et l’âge Dans presque toutes les populations étudiés, l’incidence de CNP est de 2 à 3 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes (27)

.

Dans la plupart des populations à faible risque, l'incidence des CNP augmente progressivement avec l'âge (24). En revanche, dans les groupes à haut risque, la distribution est bimodale avec un premier pic chez le jeune adolescent de 15-19 ans (28, 29) et un second pic chez les adultes âgés de 65-79 ans (28). Dans les pays à risque intermédiaire, le CNP est également caractérisé par une distribution bimodale de l’âge avec un pic chez les adolescents et un deuxième à l’âge de 45-60 ans (30). Cette distribution bimodale de l’âge dans les pays du Maghreb reste à préciser en raison du pic signalé chez les adolescents et qui n’est rapporté que dans la population tunisienne (Année 2004), alors qu’en Algérie ou au Maroc, les études épidémiologiques ne rapportent plus cette caractéristique, qui semble être liée plus aux tendances démographiques des populations qu’a le caractère propre de la maladie.

1.1.2. Mortalité En 2018, 72987 décès imputable au cancer du nasopharynx ont été notifiés dans le monde, soit 54280 décès chez les hommes et 18707 décès chez les femmes avec un sex ratio de 9,9 (Globocan 2018) (Fig. 7). Le taux de mortalité le plus élevé est enregistré dans les cinq pays suivant : Brunei, Indonésie, Timor-Leste, Vietnam et Singapour (Globocan 2018). La mortalité par CNP est systématiquement plus faible chez les femmes. Fig. 7 : Répartition des cancers du nasopharynx dans le monde selon les niveaux de mortalité

(Globocan 2018).

18 | P a g e

1.2. Au Pays du Maghreb

L’Afrique du nord se place en deuxième position après l’Asie en termes d’incidence du cancer du cavum avec un taux standardisé de 1,6/100000 hbts L’Algérie est en tête des pays du nord-africain avec une incidence standardisée de 3,2, suivie par la Tunisie et le Maroc avec une incidence standardisée similaire de 2,2 /100000 hbts (Globocan 2018) (Fig. 8).

1.2.1. Cancer du cavum au Maroc

Selon le registre des cancers de la région de Casablanca (2008-2012)(29), le cancer du cavum représente 1.8% de l’ensemble des cas de cancer enregistré. En 2012, il occupait la deuxième place parmi tous les cancers ORL. Les classes d’âge les plus touchées sont celles de [45-49] ans et de [50-54] ans chez les hommes, et celles allant de [35-39] ans et de [40-44] ans chez les femmes, avec un sex-ratio de 1,8.

Fig. 8 : Incidence standardisée du CNP dans les pays Nord-Africains (Globocan 2018).

1.2.2. Cancer du cavum en Tunisie

Selon le registre des cancers Nord-Tunisie 2004-2006 (31), les données sont similaire à celle du Maroc, avec un sex-ratio de 2,3.

19 | P a g e

La moyenne d’âge est de 49,1 ans chez l’homme et de 44,8 ans chez la femme. On observe une distribution des âges bimodale avec un premier pic entre 15 et 20 ans et un deuxième pic plus important à 50-55 ans. Dans le sud tunisien, l’incidence est de 3,7/100000 hbts chez les hommes et 1,0 chez les femmes.

1.2.3. En Algérie

C’est le premier cancer ORL, il occupe la 13 ème position parmi l’ensemble des cancers avec une incidence de 3,2 (1340 cas). C’est le 7 ème cancer le plus fréquent chez les hommes avec une incidence de 4,6 (950 cas), et le 15 ème chez la femme 1,9 (390 cas) (Globocan 2018). Cette incidence est en constante augmentation, elle est passée de 2.64 dans les années 90 à 3,2 en 2018, en passant par 2,7 en 1995 ; 2,8 en 2000 ; 2,9 en 2005 (Globocan 2018). Les caractéristique de la morbidité du CNP en Algérie, selon les données es des réseaux et registres algériens, sont résumés dans le tableau 1. Tableau 1: Données des réseaux et registres Algériens.

Wilaya Année Nb IB ISA Tranches d’âges Sex-ratio

M F M F M F Alger (32) 2015 124 4,7 2,4 4,7 2,2 50-54

60-64 45-49 60-64

1,9

Réseau Est et Sud EST (33)

2016 - 4,0 2,1 4,7 2,4 50-54 65-69

-

Sétif (33) 2015 69 4,5 3,7 6,0 4,0 50-54 65-69

40-44 55-59 75-79

1,2

Réseau Ouest (Oran) (34)

2014 74 6,3 2,7 7,3 2,6 45-49 60-69

30-34 55-59

2,4

IB : Incidence brute ; ISA : Incidence standardisée ; M : Masculin ; F : Féminin.

Le CNP représente la 19ème cause de mortalité par cancer en Algérie, avec un taux de 1,2/100000 hbts (504 décès) et un taux standardisé de 1,3 /100000 hbts (Globocan 2018).

2. Epidémiologie analytique

Les facteurs de risques du cancer du nasopharynx sont multiples, son étiopathogénie est multifactorielle, impliquant l’interaction complexe de facteurs viraux, génétiques, environnementaux et diététiques.

20 | P a g e

2.1. Facteurs viraux La relation entre le facteur viral Epstein-Barr virus (EBV) et le CNP est bien établie. Plusieurs arguments sont en faveur de la contribution de ce facteur viral à l’oncogenèse des CNP à savoir :

. La présence dans presque toutes les cellules malignes de produits viraux

(ADN, ARN) (35)

. Les anticorps anti EBV sont élevés chez les patients même des années avant le

diagnostic (36)

. Le CNP survient en général plusieurs décennies après la primo-infection, ce qui

souligne l’importance des altérations génétiques acquises (37). Le virus Epstein-Barr est un Herpesviridae, découvert par Epstein et Barr en 1964 dans les cellules du lymphome de Burkitt en culture, ubiquitaire, se transmet par voie salivaire, qui infecte plus de 90% de la population mondiale responsable de la mononucléose infectieuse (38). Dans la plupart des cas, le virus EBV reste latent dans les lymphocytes; cependant, il peut parfois s‘activer et perturber une série de protéines clés impliquées dans l'apoptose et les points de contrôle du cycle cellulaire (39). Généralement, détecté dans les carcinomes indifférenciés (100% des cas), son association avec le carcinome épidermoïde kératinisant est moins constantes, en particulier dans les zones non endémiques (40). Les virions (forme infectieuse du virus) sont constitués d’une capside, d’un tégument et d’une enveloppe phospholipidique. C’est un virus à ADN double brin long de 172 kb environ. Cette molécule d’ADN est linéaire dans la particule virale, mais prend une forme circulaire sous forme épisomale dans la cellule infectée (41) (Fig. 9).

Fig. 9 : Schéma du virus Epstein-Barr dans sa forme latente épisomale (41).

21 | P a g e

Le génome comporte deux extrémités formées de deux séquences ternimales répétées (TR, Terminal repeat). La fusion de ces deux TR lui permet de se circulariser dans la cellule cible en un épisome. C’est sous cette forme que le virus persiste sous forme latente dans les cellules nasopharyngées (42, 43). L’EBV comporte deux cycles, un cycle latent et un autre réplicatif(42,43) [Tableau 2]

L’infection latente : L’EBV code pour des protéines de latence (voir la carcinogénèse).

Le cycle lytique ou productif : Au cours du quelle s’effectue la réplication d’ADN, des séquences de gènes immédiats, précoces et tardifs vont s’exprimer et des antigène viraux sont produits. Parmi eux, les protéines ZEB virus replication activator (ZEBRA) et le facteur R, jouent un rôle majeur dans le passage de la latence vers le cycle lytique. Tableau 2 : Protéines de l’EBV, localisation et rôles (41).

Groupes d’antigènes Dénomination Localisation Rôle

Antigènes associés à la latence. EBNA: Epstein Barr nuclear antigen. LMP (Latent Membren Proteins)

EBNA-1

EBNA-2

EBNA-3A EBNA-3B EBNA3C EBNA-LP

LMP-1

LMP2A et 2B

Noyau

Noyau

Noyau

Noyau

Membrane

Maintien du génome viral à l’état épisomal.

Immortalisation des lymphocytes B.

Transformation des lymphocytes B.

Croissances des lignées lymphoblasoides.

Activité transformante des cellules B.

Prévention de l’activation de la réplication de l’EBV dans les

cellules B infectées. Prévention de la différentiation

des cellules épithéliales.

Antigènes précoces immédiats : ZEBRA : ZEBV replicated activator Antigènes précoces du cycle lytique ER : Early antigen.

ZEBRA (ou EB1)

EA (R): Restreint

EA (D) : Diffus

Noyau

Cytoplasme

Noyau Cytoplasme

Transition de la latence au cycle lytique

Protéines de fonction

Protéines de fonction

Antigènes tardifs du cycle lytique : VCA : Viral capsid antigen. LMA : Late membran antigen.

VCA

LMP (ou gp)

Noyau Cytoplasme Membranes cellulaires+ enveloppe

Protéine de structure (Capside)

Protéine de structure (Membrane)

22 | P a g e

L’infection à EBV entraine un Profil sérologique particulier, avec une augmentation globale du taux sérique d’immunoglobuline (Ig) M, IgG et IgA. Le profil sérologique typique anti-EBV d’un NPC est consigné dans le Tableau 3 Tableau 3: Profils sérologiques du carcinome indifférencié du nasopharynx (41).

VCA IgG VCA IgM VCA IgA EA IgG EBNA-1 IgG ZEBRA IgG

>1/1 280 <1/40 1/40-1/320 1/640-1/1 280 1/640-1/1 280 1/40-1/320

Les anticorps anti-EBV apparaissent lors de la primo-infection selon la cinétique suivante :

IgG anti-VCA : Détectées lors de la primo-infection, puis elles diminuent et persistent toute la vie. IgM anti-VCA : Seuls éléments de certitude d’une infection récente, disparaissent en 4 à 8 semaines. Anti-EBNA-1 : Apparaissent tardivement après la primo-infection, au bout de 1 à 3 mois, et persistent toute la vie. Anti-EA apparaissent précocement et disparaissent en quelques mois.

Le diagnostic du NPC repose sur l’augmentation des taux des IgG anti-EA, anti-VCA et des IgA anti-VCA. Le taux d’ADN viral est un meilleur marqueur pour le dépistage, le suivi thérapeutique et pronostique ; comparativement aux taux d’anticorps anti-EBV sériques (44) [Tableau 3 et 4]. Tableau 4: Principaux marqueurs de l’EBV utilisés pour le diagnostic du CNP (41).

Marqueurs Echantillon Méthodes

Anticorps : VCA, EBNA-1,2, EA, ZEBRA

Sérum Sérologie : IF ou Elisa

Antigènes : LMP, EBNA-2, ZEBRA

Cellules Immunohistochimie

Génome viral (Détection) Salive PCR Génome viral (Quantification)

Lymphocytes du sang périphérique (Sérum)

PCR

ARN EBER Cellules Hybridation in situ Virus infectieux Salive Culture sur lymphocytes Lymphocytes infectés Lymphocytes du sang

périphérique Culture spontanée.

IF : immunofluorescence ; Elisa : Enzyme-linked immunosorbent assay ; PCR : Polymerase chain reaction.

2.2. Facteurs génétiques

Les facteurs génétiques peuvent être à l’origine de l’émergence du CNP. En fait, ce cancer résulte d’une série de modifications génétiques et épigénétiques qui amènent à la perte progressive et irréversible du contrôle de la croissance cellulaire et de la différenciation (45).

23 | P a g e

2.2.1. Instabilité chromosomique

Des études cytogénétiques puis moléculaires ont permis de déterminer des pertes fréquentes de certains segments chromosomiques et ceci chez des sujets atteints de CNP; elles intéressent principalement le bras court des chromosomes 3 et 9, et le bras long des chromosomes 11, 13, 14 et 16 (46).

Des gènes dont l’implication dans le processus tumoral est fortement suspectée ont été localisés dans certaines de ces régions chromosomiques. Il s’agit essentiellement du gène RASSF1A (Ras association domain family IA) localisé sur le chromosome 3(3p21.3). Ce dernier intervient dans la réparation de l’ADN et dans le contrôle de la prolifération cellulaire dépendante de la voie Ras. De plus, ce gène est inactivé par une hyperméthylation de son promoteur dans 75% des tumeurs primaires (46). Son inactivation conduit à l’immortalisation et la prolifération clonale des lésions génétiques multiples dans la muqueuse du nasopharynx au cours de la phase d’initiation (47).

2.2.2. Association gènes et cancer du cavum

L’existence de formes familiales et la prépondérance du CNP dans le bassin méditerranéen ont suggéré l’existence d’une susceptibilité génétique. Différents gènes pourraient intervenir dans la susceptibilité au développement du CNP, les plus étudiés sont les gènes du système HLA.

2.2.2.1. Gènes HLA (Human Leukocyte Antigen) Plusieurs études ont retrouvé chez les individus prédisposés aux cancers du cavum un déficit dans l’expression antigénique du système HLA. Ces résultats supposent alors une implication des molécules HLA dans la physiopathologie du CNP. L’association entre le CNP et HLA-A2 a été décrite pour la première fois dans la population chinoise (48).

Au Maroc, Dardari a démontré que les allèles HLA-B13,-A10 et -B18 sont associés au CNP et que l’allèle HLA-A9 est un allèle protecteur contre ce cancer(49). L’allèle HLA-B13 quant à lui est associé au CNP chez les tunisiens (50) et est considéré comme un facteur protecteur pour ce cancer dans la population chinoise (48).

Le risque de CNP est augmenté chez les individus porteurs de l’allèle HLA B17 dans de nombreuses populations d'Asie (Chine, Singapour, Malaisie) (51).

2.2.2.2. Gènes suppresseurs de tumeur

Les gènes suppresseurs de tumeur (appelés aussi anti-oncogènes) sont responsables du maintien de l’homéostasie cellulaire en inhibant la division cellulaire et/ou en induisant l'apoptose. Leurs fonction est donc de limiter la prolifération cellulaire. L’altération de ces gènes est récessive car il est nécessaire que les deux copies du gène soient modifiées pour inhiber leurs fonction (52).

24 | P a g e

Des études récentes ont montré que le polymorphisme situé dans l’exon 4 au niveau du codon 72 du gène TP53 (c.215 G>C, p.Arg72Pro, rs1042522) est associé à une augmentation du risque de CNP dans les populations caucasiennes et asiatiques (53).

2.2.2.3. Proto-oncogènes Les proto-oncogènes sont les régulateurs positifs de la prolifération cellulaire. Leurs versions mutées sont appelées oncogènes et leur modification est dominante car il suffit qu’une des deux copies du gène soit modifiée pour que sa fonction soit altérée et stimule constamment la division cellulaire qui ne sera plus régulée normalement (52). Parmi ceux qui sont incriminés dans le CNP, le plus étudié est le proto-oncogène MDM2 (Murine Double Minute 2). Il joue le rôle d’un régulateur négatif du gène TP53 (54).

2.2.2.4. Gènes du métabolisme des xénobiotiques

De nombreux xénobiotiques sont potentiellement carcinogènes et font l’objet d’une métabolisation dans l’organisme par l’intervention de plusieurs enzymes.

Parmi eux, l’enzyme CYP2E1 (Cytochrome P450 2E1) codé par un gène exprimé dans le tissu hépatique. Cette enzyme est impliquée dans l’activation métabolique de nombreux pro-carcinogènes tels que les nitrosamines présentes dans l’alimentation ou la fumée de tabac (55).

Il a été démontré que le polymorphisme correspondant à la substitution de la cytosine (C) par la thymine (T) en position -1019 (rs2031920) du gène CYP2E1 entraine une surexpression de cette enzyme ce qui conduit à un risque accru de développer le CNP (55,56).

2.2.2.5. Les gènes de réparation de l’ADN Ils sont de plus en plus étudiés en raison de leurs rôles essentiels dans le maintien de l’intégrité du génome. Les polymorphismes génétiques de ces gènes peuvent altérer la capacité de réparation de l’ADN, et contribuer par la suite à l’instabilité génétique ce qui conduit à un risque de développer un cancer. Parmi les polymorphismes qui prédisposent au CNP on retrouve les gènes hOGG1 (human 8-Oxo-Guanine Glycosylase), XPC (The Xeroderma Pigmentosum group C) et XRCC1 (X ray Repair Cross Complementing protein 1) (57,58).

2.3. Facteurs environnementaux

2.3.1. Facteurs alimentaires Plusieurs études épidémiologiques incriminent l’alimentation comme facteur étiologique de ce cancer. L’exposition, tôt dans la vie aux salaisons et aux fumaisons associée à un régime pauvre en fruits et en légumes est corrélée à un risque accru de CNP.

25 | P a g e

En effet, ce sont les nitrosamines contenues dans ces aliments qui sont incriminés dans la carcinogenèse (Substances cancérigènes qui affectent plus particulièrement les cellules épithéliales nasopharyngées). Certains auteurs ont démontré que les poissons séchés et salés constituent un facteur de risque du CNP chez les patients chinois, avec un risque relatif de 1,8 à 7,5 lorsque la consommation est hebdomadaire (59).

. Dans les populations maghrébines, la consommation d’aliments à base de viandes séchées et salées « khlii » (Viande séchée, salée, épicée cuite et conservée dans un mélange d’huile et de graisses bovines fondues), « Kaddid » (Viande de mouton séchée et salée), la « toklia tunisienne » (Préparation contenant du poivron rouge, du poivre noir, de l’ail, du sel, de l’huile, du cumin et de la coriandre), d’aliments épicée ou contenant « La Harissa », des saumures (Légumes conservés traditionnellement), des mets contenant du « Smen » (beure rance) et de la graisse de mouton séchée ; exposent à un risque élevé de CNP (60, 61,62). Par contre, la consommation fréquente et régulière de fruits et légumes verts (63, 64) et de vitamine E et C aurait un effet protecteur du CNP (25)

.

D’autres part, certaines préparations médicinales comme les infusions et les tisanes ainsi que les euphorbiacées (contenant des agents phorbolsdiesters) seraient des activateurs de l’EBV latent (65, 66)

.

2.3.2. Tabac et alcool

La majorité des études n’ont trouvé aucune association entre le tabac et le CNP, néanmoins, certaines d’entre elles ont démontré un risque accru allant de 2-6 fois plus (67). Il a été démontré également une relation entre le tabac et le type histologique du CNP, dans certains pays à faible incidence du CNP et où le type histologique différencié prédomine.

Concernant la consommation d’alcool, la plupart des études, n’ont montré aucun lien entre l’alcoolisme et la survenue du CNP, excepter deux études, l’une réalisée en Malaisie (68) et l’autre aux États-Unis (69), avec un risque OR=1,33 [1,09-1,62].

2.3.3. Facteurs environnementaux

L’exposition prolongé à certains facteurs environnementaux seraient impliquées dans la survenu du CNP à savoir : - Activités professionnelles liés à l’imprimerie, l’agriculture et l’élevage chez plusieurs catégories de travailleurs, avaient un risques excessifs de CNP (25)

.

26 | P a g e

- Exposition professionnelle au formaldéhyde, composé chimique utilisé dans les produits de bois pressé, colle et adhésifs, pâtes et papiers, finissage des textiles, désinfectants et conservateurs. Le CIRC a conclu de la cancérogénicité du formaldéhyde, suite à plusieurs études chez l'homme et les animaux de laboratoire, qui avaient démontrées un excès de risque du CNP (70). - Exposition aux fumées de combustion et de chaleur industrielle, comme les fumées de four, de « hammam » ou de blanchisserie, la pollution par les engins (Tracteurs, camions, etc.), la pollution d’usines (71). - Exposition au poussière de bois, de marbre, poussières de soudure (71,72). - Exposition à des fumées domestiques (Combustion de bois et charbon, bougies

d’éclairage) (73,74).

- Contact avec des substances chimiques (Pesticides, insecticides, engrais chimiques et produits de laboratoires chimiques) (74).

27 | P a g e

Chapitre IV : Carcinogénèse Le CNP présente un modèle passionnant pour la compréhension des interactions complexes parmi les facteurs génétiques, environnementaux et viraux dans la carcinogénèse. Selon Bouali qui a fait une étude cas-témoin sur 43 patients atteints d’UCNT dans l’Ouest Algérien, pour décéler les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse du cancer du cavum, a trouvé que l’instabilité génomique constitue un facteur important dans les étapes précoces, que la progression des cellules cancéreuses du cavum nécessite des médiateurs promoteurs de la prolifération cellulaire (EGF, IL1 et IL6), de la métastase (RANTES, MCP1), de l’angiogénèse (IL8) et de l’échappement au système immunitaire (IL10, TGF)(13) Les mécanismes actuels proposés dans cette carcinogénèse du CNP, impliquent une infection précoce et latente du virus EBV, comme étant le chef de fil d’une cascade d’activation et d’inhibition de plusieurs protéines et voies de signalisation (75). Selon Chou et al qui ont schématisé les mécanismes biologiques de la carcinogénèse du CNP, la première étape de cette dernière est l’infection par EBV (76), puisque presque 100% des patients atteints d’un CNP présentent un titre élève en EBV notamment dans le carcinome indifférencié (77). Ces modifications sont dues essentiellement aux gènes latents de l’EBV à savoir :

Les protéines membranaires latentes (LMP1, LMP2A et LMP2B) Les antigènes nucléaires de l’EBV (EBNA1, EBNA2, EBNA3a, b, c et EBNA-LP) Les petits ARN viraux non traduits

Avec une forte expression du LMP1 dans les CNP allant de 80% jusqu’à 90%(76).

1. Contribution de la LMP1 dans le développement des CNP La LMP1 est la première protéine à effet oncogénique démontré dans le CNP. Cette protéine est constituée de 6 domaines transmembranaires et un carboxy-terminal avec 2 domaines (CTAR1 et 2)(78) (Fig. 10), capable d’activer directement les voies de signalisation y compris (Fig. 11): La voie de la protéine NF-kB (Nuclear factor) qui a deux rôles, dans la régulation de la croissance cellulaire et la modulation de l’inflammation. La surexpression de cette protéine va entrainer l’activation de nombreux signaux prolifératifs y compris : Bcl2 (Sa sur-activation interfère avec l’apoptose), COX-2 (Cyclo-oxygénase 2), VEGF et l’accumulation de la P 53, induisant un arrêt de la

28 | P a g e

croissance cellulaire en phase G2. Cette protéine induit également l’activation de la télomerase et l’immortalisation cellulaire (76, 79)

La voie Wnt qui est la voie la plus importante, dont l’activation prolongée va entrainer l’activation de l’Akt ainsi que la GSK-3b (Glycogène synthétase kinase

3b), entrainant l’accumulation de la β-caténine dans le noyau, avec un taux allant jusqu’à 92%. Cette dernière va contribuer au développement du CNP par plusieurs mécanismes, elle va activer de nombreux signaux en aval y compris le c-myc et la cycline D1, également elle augmente l’expression de l’interleukine 8 et diminue l’expression du gène RASSF1A, ce dernier est essentiel pour la stabilisation des microtubules lors de la mitose et son absence aboutit à une aneuploïdie cellulaire et facilite la transformation de cette cellule en cancer (76).

Fig.8 : Mécanisme d’action de la LMP1

La voie Wnt qui est la voie la plus importante, dont l’activation prolongée va entrainer l’activation de l’Akt ainsi que la GSK-3b (Glycogène synthétase kinase

3b), entrainant l’accumulation de la β-caténine dans le noyau, avec un taux allant jusqu’à 92%. Cette dernière va contribuer au développement du CNP par plusieurs mécanismes, elle va activer de nombreux signaux en aval y compris le c-myc et la cycline D1, également elle augmente l’expression de l’interleukine 8 et diminue l’expression du gène RASSF1A, ce dernier est essentiel pour la stabilisation des microtubules lors de la mitose et son absence aboutit à une aneuploïdie cellulaire et facilite la transformation de cette cellule en cancer (76) La survivine est une protéine qui intervient dans l’inhibition de l’apoptose, elle se lie à la cycline dépendante kinase 4 (CDK4) en intracellulaire et la dissocie

29 | P a g e

des protéines P16 et P21, permettant d’initier la transcription des protéines de la phase S (76)

La PI3-K qui va activer l’Akt entrainant une diminution de l’activité de la division cellulaire du complexe cycle2/cycline B, induisant un arrêt de la phase G2/M dans les cellules du CNP(80)

Les MAP Kinases sont situés principalement dans le noyau, ils régulent l’expression des gènes par phosphorylation de divers facteurs de transcription qui sont déjà liés à l’ADN. Les MAP Kinases les mieux étudiés chez les patients atteints d’un CNP sont : La kinase c-Juin N-Terminal (JNK) dont l’activation entraine l’augmentation de la croissance cellulaire, l’augmentation de la P53, l’activation du gène de l’E-Cadhérine et la kinase liée au signal extracellulaire (ERK) entrainant une prolifération cellulaire incontrôlée (76,81,82). L’EGFR, son activation par la LMP1 induit son endocytose et son accumulation dans le noyau, où il va agir comme un facteur de transcription. Dans le cytoplasme, l’EGFR se fixe sur les cyclines D1 et E en accélérant la transition G1/S (76).

L’augmentation de la P53 est corrélée à un niveau augmenté de la LMP1. Les mutations du P53 sont rares dans le CNP, cependant ce type sauvage de la P53 n’induit en aucun cas l’apoptose dans le CNP. Cette inactivation est due à 2 mécanismes : La perte de la P14 et l’excès du DN-P63(37)

La LMP1 va induire une diminution de la P16 et P27 entrainant une augmentation de la cycline D1 responsable de la progression de la phase G1 qui est augmentée dans les CNP(80)

La LMP1 fournit également des stimuli angiogéniques en induisant la sécrétion de cytokines pro-angiogéniques, telles que le VEGF et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) (81).

30 | P a g e

Fig. 11 : L’ensemble des voies de signalisation activées par la LMP1 de l’EBV (83).

Ce schéma résume l’initiation de la

signalisation en amont des

protéines dans le développement

du CNP commencent par LMP1.

Activité induite ultérieure de

protéines en aval dans plusieurs

voies telles que β-caténine, NF-κB

et AP-1 conduisent à une

dérégulation de la prolifération

cellulaire (protéine cdk / cycline),

à la transformation cellulaire, à

une augmentation de

l'angiogenèse (IL-8) et les

métastases (E-cadhérine, MMP) et

l'inhibition de l'apoptose (Bcl-2,

p53).

2. Contribution de la LMP2 dans le développement des CNP

La LMP2A détectée dans environ 50% des biopsies de CNP (84,85) induit des changements dans le phénotype des cellules épithéliales, initiant un cancer avec l’augmentation de la capacité de migration et d’invasion (85,86). Elle active également la protéine Ras et par conséquence PI3K/Akt (87). Elle induit aussi une augmentation de la P63 qui contribue à l’altération de la maturation épithéliale(88).

Par contre, peu d’études à ce jour qui ont étudié l’effet carcinologique de la LMP2B, à part qu’elles peuvent améliorer la motilité des cellules épithéliales(89,90).

3. Rôle oncologique des petits ARN viraux non traduits

C’est des ARN qui contient 166 à 172 nucléotides appelés Epstein Barr ARN codé (EBER= Epstein Barr endocted RNA) (91). Ces molécules interagissent avec 3 types de récepteurs intracellulaires :

31 | P a g e

-PKR (Protéine kinase dépendante de l’ARN) : Les EBER bloquent l’activation de la PKR permettant la synthèse de protéines (92)

-RIG1 (Analogue du gène induit par l’acide rétinoïque 1) et TLR3 (Récepteur de type toll 3), dont les EBER interagissent avec ces 2 récepteurs et induisent la libération du facteur de croissance de l’insuline 1 (IGF1) (93,94).

4. Contribution d’autres protéines de l’EBV dans le développement du CNP

L’EBNA1 est la seule protéine nucléaire de l’EBV connue pour être exprimée de manière cohérente dans les CNP. C’est la première protéine virale détectée dans cette tumeur, ainsi elle possède une activité de signalisation avec des effets oncogéniques directes dans le CNP (95). L’EBNA1 peut influencer la transcription de certains gènes cellulaires tels que STAT1, entrainant une augmentation de l’instabilité génétique des cellules du CNP (96,97). Elle contribue également à l’inactivation fonctionnelle de la P53 (98).

BARF1 (Barm H1 Reading Frame) est une protéine de l’EBV, avec la LMP1 c’est la seule protéine connue pour son activité oncogénique dans les cellules épithéliales dans 80% des CNP. Elle possède un effet anti-apoptotique (99).

D’autres molécules sont impliquées dans la carcinogénèse du cancer du cavum, notamment dans l’invasion cellulaire et la survenue de métastases, ainsi la E-cadhérine qui joue un rôle important dans l’adhésion cellulaire est inhibée dans le CNP par l’hyper méthylation, aussi les enzymes protéolytiques sont élevées dans le CNP (MMP) notamment le MMP1 qui est 124 fois plus élevé par rapport aux autres cancers de la tête et du cou (76). Ce dernier avec les MMP3 et 9 vont donner un pouvoir aux cellules épithéliales transformées par l’EBV permettant une dégradation du collagène extracellulaire et l’envahissement de la membrane basale, induisant une invasion cellulaire (81).

Le mécanisme de la carcinogénèse des CNP est très complexe impliquant des aberrations des voies de signalisation ainsi que des modifications de l’expression de nombreuses protéines.

La compréhension de ces mécanismes permet de rechercher les facteurs pronostiques ainsi d’élaborer de nouveaux traitements cibles pour les CNP, ou mieux d’instaurer des outils permettant un dépistage précoce de ce cancer.

32 | P a g e

Chapitre IV : Aspects anatomopathologiques

Le pathologiste a un rôle primordial dans le diagnostic du CNP, tant dans le diagnostic initial et tant dans l’identification des rechutes tumorales.

Le carcinome du nasopharynx est une tumeur maligne de l’épithélium de surface ou des cryptes de l’amygdale nasopharyngée (100).

1. Macroscopie

Schématiquement le CNP peut apparaitre comme une tumeur exophytique volumineuse et assez irrégulière, on peut décrire 3 formes : Forme bourgeonnante exophytique : Assez volumineuse d’évolution rapide. Elle est composée de végétations friables et hémorragiques. Forme ulcérée : Elle présente une ulcération au centre avec des bords irréguliers. Généralement c’est l’apanage de la paroi postérieure. Forme infiltrante : Avec un aspect lobulé, polyploïde.

2. Microscopie (101)

En 1978, L’OMS a proposé la première classification histopathologique des CNP,

les divisant en 3 catégories (102):

OMS1 : Carcinome épidermoïde : 25% chez la race blanche et 10% chez

les orientaux vivants aux Etats Unis.

OMS2 : Carcinome non kératinisant : 12%.

OMS3 : Carcinome indifférencié 63% à 98%.

En 1991, la 2ème édition de la classification histologique de l’OMS a été

publié(102).

OMS1 : Carcinome épidermoïde.

OMS2 : Carcinome non kératinisant. A) Carcinome différencié non kératinisant. B) Carcinome indifférencié.

En 2005, la 3ème édition a été publiée, avec des modifications par rapport à la

2ème édition , et les 3 groupes reviennent (100) :

OMS1 : Carcinome épidermoïde kératinisant, indépendant de l’EBV.

OMS2 : Carcinome non kératinisant, EBV dépendant avec 2 sous-groupes : A) Carcinome indifférencié (UCNT). B) Carcinome différencié.

OMS3 : Carcinome épidermoïde basaloide.

33 | P a g e

La 4ème édition est la dernière de la classification des CNP de l’OMS a été publiée en 2017. Pas ou peu de changement par rapport à la 3ème édition (Annexe I).

2.1. Carcinome épidermoïde non kératinisant

C’est un mélange de trabécules, des feuilles discohésives de cellules malignes et un nombre variable de lymphocytes et de plasmocytes.

Le sous-groupe indifférencié, le plus commun, se présente sous forme de massifs tumoraux, de forme et de taille variables, aux contours irréguliers, d’aspect « syncitial ». Les cellules tumorales sont rondes, parfois fusiformes. Elles sont peu cohésives et leurs limites cytoplasmiques floues. Leur noyau est rond, volumineux, vésiculeux et centré par un nucléole proéminant, rarement à chromatine condensée (Fig. 12 et 13).

Le sous-groupe différencié présente une stratification cellulaire pavimenteuse, avec des cellules kératinisées occasionnelles qui peuvent être présentes (Fig. 14).

Les cellules métastatiques au niveau des ganglions lymphatiques cervicaux peuvent présenter des caractéristiques semblables à celle d’une cellule de Reed-Sternberg dans un environnement mixte inflammatoire imitant le lymphome de Hodgkin

2.2. Carcinome épidermoïde kératinisant

C’est un carcinome invasif, avec une différenciation squameuse évidente et des ponts intercellulaires avec divers degrés de kératinisation, accompagné d’un stroma desmoplastique

2.3. Carcinome épidermoïde basaloide

Morphologiquement identique à des tumeurs analogues plus fréquentes dans d’autre région de la tête et du cou il a rarement été rapporté comme tumeur primitive du nasopharynx

34 | P a g e

Fig. 12 : Biopsie du cavum : Prolifération syncitiale de cellules indifférenciées à inflexion fusiforme

fortement nucléolée. Collection du Dr A.Kadri. (Coloration Hematoxylin éosine ; Grossissement X200)

Fig. 13 : Biopsie du cavum* : Prolifération syncitiale de cellules indifférenciées rondes fortement nucléolée groupées en nids au sein d'un stroma très inflammatoire. Collection du Dr A.Kadri.

(Grossissement X400 ; Coloration Hematoxylin éosine).

35 | P a g e

Fig. 14 : Carcinome épidermoïde bien différencié : Prolifération tumorale épithéliale malpighienne faite de cellules jointives avec formation de globes corné. Collection du Dr A.Kadri.

(Grossissement ×400).

2.4. Immunohistochimie

Les cellules carcinomateuses expriment de façon constante les pancytokératines KL1, AE1-AE3, la CK5/6 (102), avec une forte expression nucléaire de la P63(103). La P53 est exprimée dans 55% des cas et la BCL-2 dans 90% des cas (100). Elles n’expriment jamais les CK7 et les CK20 (100) (Fig.15-16) .

La protéine membranaire de latence de l’EVB (LMP1) n’est détectée que dans 30% à 40% des cas par immunohistochimie. En revanche, on retrouve dans 100% des cas par hybridation in situ , l’ARN codé par l’EBV, notamment dans les carcinomes non kératinisants (100).

Fig.15 : Immunohistochimie : Infiltration nasale par un processus suspect d'origine cavaire : Anticorps anti CK5/6 : Positivité membranaire intense diffuse des éléments tumoraux. Collection

du Dr A.Kadri. (Grossissement X400).

36 | P a g e

Fig.16 : Immunohistochimie : Métastase ganglionnaire d'origine indéterminée. l'immunomarquage à confirmer l'origine cavaire ; Anticorps anti CK5/6 : Positivité membranaire intense diffuse au

sein d'un parenchyme ganglionnaire lymphatique. Collection du Dr A.Kadri. (Grossissement X200 et ×400).

3. Diagnostic différentiel histologique

Les principaux diagnostics différentiels sont regroupés dans le tableau 5 avec leurs aspects cliniques, histologiques, immunohistochimiques et génétiques.

Tableau 5 : Principaux éléments cliniques, morphologiques, immunohistochimiques et génétiques du diagnostic différentiel des CNP (100,102)

Diagnostic Age Clinique Macro Micro IHC et génétique

Adénocarcinome papillaire nasopharyngé

9-64 ans

Obstruction nasale

Exophytique, papillaire, nodulaire ou polypoïde

Papilles arboricoles + noyaux fibrovasculaires et des glandes

CK7+++ EMA+ CK5/6 +

Tumeur ancrée des glandes salivaires

< 3 mois Nasopharynx postérieur détresse respiratoire

Masse bronzée lisse pédonculée

Prolifération papillaire et tubulaire de glandes solides et nids squameux kystiques + stroma

Cytokératine+ EMA +

Carcinome adénoïde kystique

45 ans Moyen

Obstruction nasale, épistaxis, acouphène

Infiltration de couleur blanche et grisâtre

Structures tubulaires et cribriformes + composantes solides

Fusion du gène MYB-NFIB

37 | P a g e

Polype poilu Nourrisson

Secondaire à l’effet de masse locale

Grossièrement polypoïde

Epithélium squameux stratifié, kératinisant recouvert d’un derme+ tissu adipeux et fibreux

-

Adénoïde ectopique de l’hypophyse

54 ans Moyen

Obstruction nasale, rhinorrhée, sinusite, douleur, troubles endocriniens

Tumeur polypoïde

Tumeur épithéliale avec nids, rosettes, et des structures pseudo glandulaires, chromatine granuleuse

Cytokératines+ Chromogranine + Synaptophysine + Coloration spécifique d’hormone hypophysaire

Craniopharyngiome

30 ans moyen

Obstruction nasale, troubles visuels et céphalées

Composante kystique contenant un liquide brun

Nids et cordes de cellules malpighiennes matures qui kératinisent + aspect réticulaire

Mutation CTNNB1 et BRAF V600E

Angiofibrome du nasopharynx ou angiofibrome juvénile

Adolescent

Nasopharynx postérieur obstruction nasale, épistaxis

Polypoide, ferme

Composante vasculaire et stromale avec mitose rare

CD31+++ CD35+++ SMA+++ Desmine et S100 Ŕ Mutation CTNNB1

Chordome

38 ans Moyen

Clivus et nasopharynx. Céphalée, paralysie des nerfs crâniens

Lobulé et gélatineux

Lobules à composante mucoide et des cellules néoplasiques séparées par bande fibreuse

Cytokératine ++ EMA+ S100++ Vementine+

Tumeur hémato-lymphoïdes

Tout âge Obstruction nasale, épistaxis, hypoacousie, céphalée, ADP cervicale

- Architecture diffuse de grandes cellules souvent immunoblastiques

CD45+ CD20+

Rhabdomyosarcome

5-30 ans Obstruction nasale

Polype nasal, en forme de grappe de raisin

Rhabdomyoblastes, stroma myxoide, nécrose et mitoses

Desmine++ Myogenine ++ CD56++

38 | P a g e

Sarcome d’Ewing/ Tumeur neuroectodermique primitive (PNET)

< 20 ans Réaction périostée en bulbe d’oignon

Tumeur blanche ou grise hémorragique et ulcérée

Cellules basophiles et monomorphes, cytoplasme mal limité, noyau régulier, chromatine fine, mitoses++, nécrose

CD99+++ FLI1+++

Neuroblastome olfactif

15 et 50 ans

Symptôme selon l’extension tumorale

Tumeur polypoide molle ou volumineuse

Architecture lobulaire, vascularisée, limites cytoplasmiques floues, noyaux réguliers, chromatine fine, pas de nucléole

NSE+++ Synapto++ CD56+++ NF++ PS100++ Chromogranine++

Carcinome neuroendocrine peu différencié, type à petites cellules

50 ans moyen

Obstruction nasale, épistaxis et douleurs faciales

- Cellules cohésives, ovales ou fusiformes, chromatine dense sans nucléole, mitoses ++ et nécrose

Cytokératine++ Synapto++ Chromogranine++ CD56+++

Carcinome indifférencié de type naso-sinusien

53 ans Moyen

Tableau selon l’extension tumorale

Tumeur végétante, infiltrante avec lyse osseuse fréquente

Cellules polygonales, cytoplasme eosinophile, noyaux ronds, Chromatine++ Mitose++et nécrose

AE1-AE3++ CK7+++ CK8+++ CK19+++ NSE++ C-KIT+++ EMA+++ P53++

Mélanome naso-sinusien

>50 ans Obstruction nasale

Polypoide ou sessile, hémorragique et nécrotique

Cellules peu cohésives et très polymorphes, cytoplasme éosinophile, noyau volumineux, mitose+ nécrose

HMB45+++ Melan-A++ Tyrosinase+ MITF+++ PS100+++

39 | P a g e

4. Extension tumorale, ganglionnaire et à distance

Les points de part du CNP sont multiples, le plus souvent il se fait au dépend de la fossette de Rosenmüller, se propage en sous muqueux avec infiltration précoce des muscles palatins, puis elle continue son extension à travers des zones de moindre résistance.

Il peut combler partiellement ou totallement le cavum et s’étendre dans toutes les directions, à savoir : (104) (Fig. 17)

En avant : La progression tumorale vers la fosse nasale est de l’ordre, car il n’existe pas de barrière anatomique qui sépare les deux organes. De la fosse nasale, la tumeur peut facilement infiltrer la fosse ptérygopalatine et de là, la tumeur peut se propager vers l’orbite et la fosse infra-temporale

En latéral : Soit à travers le fascia pharyngobasilaire ou à travers le sinus de Morgagni, l’espace parapharyngé va être atteint. De là, la tumeur peut se propager vers l’espace masticateur, le muscle ptérygoïde, le foramen ovale et le sinus caverneux.

En postérieur : Vers l’espace rétropharyngé et les muscles pré-vertébraux, avec possibilité d’une extension postéro-latérale vers le foramen jugulaire.

En inférieur : Vers l’oropharynx et la fosse amygdalienne, s’échappant à la détection par la nasofibroscopie.

En supérieur : A travers le foramen lacerum, le foramen ovale et l’érosion de la base du carne, la tumeur s’étend en intracrânien directement. Cependant, l’extension peut se faire vers le clivus et le sinus sphénoïdal.

Une étude rétrospective chinoise, sur 2366 patients atteints d’un CNP, retrouve que la maladie locale se propage des sites proximaux aux sites distaux (105).

Tang et al ont confirmé que les métastases ganglionnaires se propagent du haut niveau ganglionnaire cervical vers le bas, de façon homolatérale. L’atteinte des ganglions rétropharyngés et ceux du niveau II se fera en premier lieu, puis s’ensuit le niveau III et V puis le IV et le sus claviculaire. Cependant les ganglions nasopharyngés de la ligne médiane ont tendance à donner des ganglions bilatéraux avec un taux de 47.1% dans leur série (106).

Li et al ont constaté que l’atteinte ganglionnaire moyenne et inférieure est de l’ordre de 19.5% et de 4,3% respectivement, si existence initialement d’une atteinte ganglionnaire supérieure unilatérale, alors que l’atteinte controlatérale du cou moyen et inférieur n’excède pas les 2%. Cependant si l’atteinte des ganglions supérieurs est bilatérale d’emblée, l’atteinte ganglionnaire du cou moyen et inférieure va augmenter (105).

40 | P a g e

La progression à distance se fait par voie hématogène et lymphatique. Les métastases à distance sont le plus souvent osseuses axiales ou plus rarement hépatiques ou pulmonaires (41).

Fig.17 : Schéma anatomique de profil de la face et du cou résumant les voies d’extension des

cancers du cavum (107).

41 | P a g e

Chapitre VI : Diagnostic

En oncologie médicale, on entend par diagnostic positif toutes les données qui

sont en faveur du cancer du cavum, représentées par : Le tableau clinique

inaugural (Les syndromes ganglionnaire, rhinologique, otologique et

neurologique), les données endoscopiques et celles de l’imagerie, ainsi que les

données biologiques. Ce diagnostic qui révèle de la compétence du spécialiste ORL qui est amenée à réaliser les prélèvements en vue des examens anatomopathologiques, aboutissant au diagnostic de certitude.

1. Diagnostic positif

La situation anatomique profonde du nasopharynx et son accès difficile à l’examen clinique font que ce cancer demeure cliniquement silencieux pendant une longue période (108).

Les premiers symptômes du cancer du nasopharynx ne sont pas spécifiques et imitent une infection normale des voies aériennes supérieures, pouvant expliquer un retard du patient à consulter ou un retard professionnel en absence de signe évocateur de cancer (109).

La plus grande étude réalisée à ce jour à HONG KONG a révélé que la durée moyenne au diagnostic était de 8 mois et que la survie à 10 ans est corrélée au diagnostic précoce (110).

1.1 Circonstances de découverte

1.1.1 Syndrome ganglionnaire cervical

Le cancer du nasopharynx est très lymphophile en raison de son riche réseau lymphatique sous-muqueux, de ce fait l’existence de ganglions volumineux indépendants de la taille de la tumeur primitive est de règle (111) (Fig. 18).

Aussi sa situation anatomique médiane à drainage lymphatique bilatéral, drainant la jugulaire interne, les chaines cervicales postérieures et les chaines rétro-pharyngées , ce qui explique l’envahissement ganglionnaire très fréquent (75% à 90 % des cas selon les séries) (112) (Fig. 19).

C’est le principal motif de consultation, 3/4 des patients se présentent avec une ADP cervicale cliniquement palpable au moment du diagnostic. Ces ADP sont haut situées dans le territoire sous-digastrique, spinal haut et jugulocarotidien (triangle postérieur du cou), de distribution unilatérale ou bilatérale, de consistance dure, indolores, souvent adhérentes au plan profond (113).

42 | P a g e

Fig. 18 : Magmas d’ADP cervicales gauches haut situé. (Service Oncologie Médicale EHUO)

Collection Dr H.Kehili.

Fig. 19 : Pourcentage de l’atteinte ganglionnaire dans le CNP (114)

Ceci est une représentation graphique du cou. Ces chiffres représentent le pourcentage global de patients atteints d’un CNP présentant un envahissement ganglionnaires selon les différents secteurs du drainage lymphatique du cavum. Essentiellement l’atteinte des aires ganglionnaires supérieures.

1.1.2. Syndrome otologique

Souvent unilatéral , il représente 25% des motifs de consultation , en rapport avec une obstruction de la trompe d’Eustache par la tumeur (115). Selon H. Boussen et al, il représente 40 à 60% des cas, à type de (41) :

43 | P a g e

Hypoacousie de transmission.

Acouphènes.

Sensation de plénitude de l’oreille.

Bourdonnements.

Otalgies.

Otorrhée exceptionnelle.

Otite moyenne aigue avec son association à d’autres signes doivent tirer la sonnette d’alarme et procéder à l’examen du cavum.

1.1.3. Syndrome rhinologique

Il fait partie du trépied des symptômes, conséquence d’un envahissement tumoral antérieur des choanes et des fosses nasales. Il est à l’origine d’environ 15 à 20% des premières consultations, et est à type de (41) :

Obstruction nasale unilatérale ou bilatérale.

Epistaxis répétées unilatérales.

Rhinorrhée claire, parfois sanglante.

Rhinolalie.

Voie nasonnée.

Anosmie.

Une sinusite maxillaire unilatérale réactionnelle est possible.

1.1.4. Syndrome neurologique

Il est révélateur dans 10% des cas, isolé mais le plus souvent regroupé et témoigne d’un envahissement des nerfs crâniens par extension tumorale à travers la base du crane (112). On peut observer :

Céphalées persistantes surtout chez le sujet jeune.

Atteinte du II responsable d’une amaurose.

Atteinte du III donnant un ptosis (Fig. 20).

Atteinte du V sensitif responsable de troubles sensitifs de la face.

Atteinte du III, IV et V1 donnant une ophtalmoplégie complète.

Atteinte du VI responsable d’une diplopie.

Atteinte du IX donnant des algies du pharynx (Signe de Rideau).

L’atteinte des autres nerfs ou du sympathique est exceptionnellement révélatrice.

44 | P a g e

Fig. 20 : Ptosis droit par atteinte du III. Collection Dr H.Kehili.

(Service Oncologie Médicale EHUO)

Le tri-syndrome caractérisant le cancer du cavum regroupe ces trois signes (Rhinologiques, otologiques et neurologiques) (10).

1.1.5. Métastases à distance

L’incidence des métastases à distance est plus élevée pour les carcinomes du cavum que pour les autres carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures, fortement corrélée à l’envahissement ganglionnaire.

Les sites les plus fréquemment envahis sont (41) :

Os (70%).

Poumon.

Foie.

Ganglions extrarégionaux (30%) : médiastin et rétro-péritoine.

Des études autopsiques révèlent un taux de dissémination métastatique de l’ordre de 50 à 80%, selon que le bilan d’extension a été réalisé ou non au diagnostic initial (112).

1.1.6. Syndromes paranéoplasiques

Dans la littérature, plus de 260 cas de syndromes paranéoplasiques sont associés au CNP, notamment à l’UCNT et indépendamment du stade (116).

Deux mécanismes pathogéniques sont incriminés ; soit hormonal par la sécrétion tumorale de polypeptides hormonaux responsable de syndromes cliniques endocriniens, soit immuno-allergique par une réaction croisée d’anticorps normaux et d’antigènes tumoraux (45).

45 | P a g e

Généralement l’évolution du syndrome paranéoplasique suit celle du cancer, avec diverses manifestations, dont les plus fréquentes sont :

Ostéoarthropathie hypertrophiante

Hippocratisme digital

Fièvre d’origine indéterminée

Réaction leucémoide

Hypercalcémie

Dermatomyosite

Syndrome de cushing

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

1.2. Examen clinique

1.2.1 Interrogatoire

Minutieux, complet, il doit préciser :

La présence de comorbidités

Les antécédents personnels et familiaux de néoplasie

Le début de la symptomatologie

Les facteurs incriminés dans la survenue du cancer du nasopharynx

Les signes fonctionnels locaux (Signes d’appel) ou régionaux

Les signes généraux (Fièvre, amaigrissement, asthénie et anorexie)

1.2.2. Examen clinique des aires ganglionnaires cervicales

L’inspection de la région cervicale permet de confirmer la présence de tuméfaction, ainsi d’en préciser le siège. Elle nous renseigne également sur la présence de signes inflammatoires en regard.

La palpation de cette région représente le temps essentiel de l’examen clinique, le patient est examiné assis, le médecin se plaçant derrière le sujet. Il doit préciser les caractères de l’ADP :

Le siège exact

Le nombre

Le caractère isolé ou groupé

L’uni ou la bilatéralité

Les dimensions de l’ADP (Mesure des 2 plus grands diamètres)

La consistance (Molle, dure ou ferme)

La sensibilité (Douloureuse ou non)

La mobilité par rapport au plan superficiel et profond.

46 | P a g e

Les résultats de cet examen doivent être notés sur un schéma daté, utile pour la classification TNM (Le N clinique) et le suivi clinique ultérieur (117).

1.2.3. Examen ORL

Repose sur la nasofibroscopie qui a remplacé la Rhinoscopie postérieure au miroir. Cette dernière trouve toujours son indication en cas d’obstruction bilatérale des fosses nasales, mais elle reste un examen très difficile à réaliser chez les enfants, les patients à reflex nauséeux ou en cas de trismus serré (41).

1.2.3.1. Nasofibroscopie

C’est un dispositif médical récent et plus complet pour poser le diagnostic et suivre les patients atteints d’un cancer du nasopharynx.

C’est un examen peu agressif, de réalisation facile sous anesthésie locale, peut-être fait en ambulatoire en utilisant une fibre optique souple, généralement de 3,6 mm pour une longueur de 25 cm (14) (Fig. 21).

Le nasofibroscope est introduit par les fosses nasales puis chemine jusqu’au cavum et descend ensuite dans l’oropharynx, permettant d’examiner le voile du palais, les amygdales, les piliers postérieurs, la base de langue, l’épiglotte et les sinus piriformes. Il permet un examen de la muqueuse des fosses nasales, du pharynx et du larynx, en analysant aussi leur motricité et leur sensibilité (14) (Fig. 22). Cet examen a pour but de préciser le siège exacte de la tumeur, sa taille, ses extensions, sa forme morphologique (Exophytique, infiltrante, ulcérante), de rechercher une localisation synchrone et de faire des biopsies (118,119) (Fig. 23 et24). Ces données seront rapportées sur un schéma daté (118).

1.2.3.2. Endoscopie au tube rigide du nasopharynx

Toute lésion suspecte vue au nasofibroscope nécessite un examen endoscopique sous anesthésie générale afin de mieux visualiser la lésion et de réaliser des biopsies. Elle est réalisée à l’aide d’une optique rigide, introduite dans l’une des deux fosses nasales, permettant une exploration directe du cavum (14).

47 | P a g e

Fig. 21 : Nasofibroscope. Collection Dr K.Chikh. Service ORL. EHUO.

Fig. 22 : Examen ORL par la nasofibroscopie. Collection Dr K.Chikh. Service ORL. EHUO.

Fig. 23 : Vue endoscopique d’un cavum normal Collection Dr K.Chikh. Service ORL. EHUO.

Fig. 24 : Vue endoscopique d’une tumeur bourgeonnante de la paroi latérale droite du cavum.

Collection Dr K.Chikh. Service ORL. EHUO.

1.2.3.3. Endoscopie par imagerie à bande étroite

C’est une nouvelle technique à base de fibre optique, qui utilise la lumière réfléchie pour améliorer la visualisation de lésions superficielles de la muqueuse nasopharyngée, généralement non visible à l’endoscopie classique, permettant un diagnostic précoce des tumeurs du nasopharynx (120).

Une méta-analyse a comporté 10 études et a évalué la performance diagnostique de cette imagerie à bande étroite par rapport à l’endoscopie à la lumière blanche a conclu que cette nouvelle méthode avait une sensibilité de

48 | P a g e

83% [IC95% : 0,8-0,86] et une spécificité de 91% [IC95% : 0,89-0.93] pour le diagnostic des CNP similaire à l’endoscopie. Donc l’endoscopie par imagerie à bande étroite peut être un complément à l’endoscopie dans la détection des CNP à un stade précoce, en attendant d’autre études pour valider cette méthode diagnostique (121).

L’examen ORL comporte également un examen otoscopique qui peut être normal ou révélateur d’une otite séreuse et une audiométrie qui retrouve généralement un aspect de surdité de transmission, cette dernière sera demandée systématiquement si utilisation du cisplatine (41).

1.2.4. Examen des paires crâniennes

Leur atteinte est de l’ordre de 10 à 15% des cas (41). Plusieurs syndromes neurologiques doivent être recherchés dont les plus importants sont résumés dans le tableau 6

Tableau 6 : Principaux syndromes neurologiques par atteinte des paires crâniennes (122).

Syndromes neurologique Nerfs crâniens atteints Sémiologie

Syndrome de la fente sphénoïdale

III, IV, V et VI

Ophtalmoplègie complète, ptosis et paralysie de

l’accommodation. Syndrome du sinus caverneux

III, IV, V et VI

Syndrome de la fente sphénoïdale + exophtalmie unilatérale et des signes de

la paralysie du sympathique.

Syndrome de Foster-Kennedy

II

Atrophie et stase papillaire controlatérale.

Syndrome de l’apex orbitaire

II

Scotome central et signes d’atrophie au fond d’œil.

Syndrome du plancher de l’orbite et syndrome de la fosse ptérygopalatine

III, IV, V, VI et nerf maxillaire

supérieur

Syndrome du trou déchiré postérieur = Syndrome du foramen jugulaire = Syndrome de Vernet

IX, X et XI

Troubles de la phonation, de la déglutition et

régurgitation des liquides par le nez.

Syndrome chondylodéchiré postérieur = Syndrome de Collet Sicard

IX, X, XI et XII

Signes du syndrome de Vernet avec paralysie du XII.

Syndrome de l’espace sous parotidien =Syndrome de Vllaret

IX, X, XI, XII et atteinte du

sympathique

Syndrome de Claude

Bernard Horner.

Syndrome de Tapia IX, XII et le pneumogastrique

49 | P a g e

1.2.5. Examen de la cavité buccale et de l’état dentaire

Le praticien dentaire devrait être familier avec le CNP et ces symptômes. Il va faire une évaluation dentaire en pré-radiothérapie afin de déterminer un traitement dentaire adéquat pour conserver la dentition du patient à vie.

Cette stratégie thérapeutique dentaire devrait être discutée avec les radiothérapeutes selon le protocole d’irradiation utilisée (123).

On recherchera également une lésion buccale ou une déviation linguale signe d’une atteinte du XII.

1.2.6. Examen clinique général

Permet d’évaluer l’état général et nutritionnel du patient et de rechercher des métastases à distance soit ganglionnaires, osseuses ou viscérales (10% des cas au moment du diagnostic) (41).

On recherchera également des signes évoquant un syndrome paranéoplasique.

1.3. Examens complémentaires

L’imagerie optimale constitue un examen clé dans le diagnostic et la prise en charge du CNP. Utile pour le staging (Le scanner et l’IRM du cavum sont des examens complémentaires pour classer le T et le N et le PET Scan pour détecter les métastases à distance) (124), pour la planification du protocole de la radiothérapie et pour la détection de lésions résiduelles ou de rechute locale ou à distance par le PET Scan (125) .

1.3.1. Tomodensitométrie du cavum (TDM)

Le scanner du nasopharynx a été longtemps utilisé pour la détection de la tumeur primitive et ses extensions locorégionales (126), avec une sensibilité pour le diagnostic de CNP de 100% et une spécificité de 93.1% (127) mais remplacé actuellement par l’IRM.

Cependant le scanner garde toujours sa place pour évaluer l’atteinte osseuse, notamment la base du crâne, l’os cortical, les corps vertébraux et l’atteinte ganglionnaire régionale (Rétro pharyngée et cervicale) (128). Il est utile pour préciser le stade T de la classification TNM avec 3 études qui ont conclu qu’il existe un changement de la classification du T en utilisant le scanner par rapport à la radiologie conventionnelle et la clinique de l’ordre de 43% (129).

La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste doit comporter des coupes axiales et coronales allant du sommet du crâne jusqu’au creux sus claviculaire en fenêtres osseuses et parties molles, en utilisant de préférence des

50 | P a g e

imageurs multibarettes avec acquisition volumique en coupes fines permettant ainsi même une reconstruction en 3D (41) (Fig. 25).

Fig.25 : Cavum normal à la TDM.

Collection Dr A.Derriche

1.3.2. Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avec son excellente résolution de contraste, l’IRM est devenue l’imagerie clé du diagnostic du CNP, notamment en matière d’évaluation de l’extension locorégionale de la tumeur vers le tissu mou (41,128).

L’imagerie par résonance magnétique de perfusion dynamique et de diffusion offrent une meilleur précision pour la détection du stade précoce du CNP (131).

Cependant une étude portant sur 420 patients atteint d’ CNP ayant bénéficié des deux examens, la TDM et l’IRM. Cette dernière avait permis de redresser la stadification du T établit par la TDM dans 50% des cas et par conséquent changer la stratégie thérapeutique (132).

Elle constitue l’outil de surveillance en post thérapeutique et elle est appliquée dans le traçage de la radiothérapie. Ainsi une étude qui a fusionné les images scannographiques du cavum avec celles de l’IRM en 3 dimensions afin de

51 | P a g e

délimiter le volume tumoral brut de la radiothérapie a permis une réduction du taux de rechute locale à 3 ans (133) .

L’apport de l’IRM est nettement supérieure à celle de la TDM en matière de diagnostic du CNP dans (113) :

Evaluation de l’espace para pharyngé (Fig. 26)

Infiltration médullaire de la base du crâne

Appréciation de l’infiltration endocrânienne ainsi que l’extension péri nerveuse (Fig. 27)

Détection et caractérisation des ganglions profonds (l’IRM de diffusion permet de différencier entre ADP bénigne et maligne) (Fig. 28 et 29).

L’examen IRM comporte des plans axial, coronal et sagittal (41) et doit comporter(134) :

Une séquence en écho de Spin Turbo T2 de haute résolution pour délimiter la tumeur

Une séquence T1 sans injection de Gadolinium centrée sur la base du crane pour évaluer les structures osseuses

Une séquence T1 avec injection de produit de contraste pour analyser l’extension tumorale en profondeur vers d’endocrane

Une séquence axiale T2 pour apprécier les aires ganglionnaires.

1.3.3. Tomographie par émission de positrons couplée au scanner (PET-CT)

C’est un examen isotopique qui combine l’information anatomique et fonctionnelle du nasopharynx (130), il consiste à injecter un produit légèrement radioactif (isotope) dans le corps. Ce dernier va se fixer sur la tumeur et/ou les métastases. L’isotope le plus utilisé est le Fluoro-Désoxy Glucose (FDG), avec mesure de l’intensité de l’absorption du FDG par la tumeur et/ou les métastases appelées Valeur d’absorption normalisée = Standared uptake value (SUV) qui semble être un paramètre fiable dans l’évaluation de la corrélation avec les facteurs qui déterminent l’agressivité de la tumeur (135).

52 | P a g e

Fig. 26 : Extension parapharyngée à l’IRM (T2) Collection Dr A.Derriche

Fig. 27 : Extension à la fosse ptérygo-palatine, l’orbite et la fosse sous temporale (T4).

Collection Dr A.Derriche

Fig. 28 : Atteinte ganglionnaire bilatérale (N2)

Collection Dr A.Derriche Fig. 29 : Atteinte ganglionnaire unilatérale (N1)

Collection Dr A.Derriche

Pour le CNP, elle permet un bilan d’extension à distance plus exhaustif que les autres moyens d’imagerie (136). Plusieurs études ont conclu que le PET Scanner est nettement plus sensible (70-80% contre 30%) et précis (90% Vx 83-88%) que les examens standards, à savoir la radiographie, l’échographie abdominale et la scintigraphie osseuse (113,137 ,138).

Egalement il est plus sensible et plus précis pour la détection de l’atteinte ganglionnaire que l’IRM, mais moins pour l’évaluation de l’extension locale de la tumeur primitive (113,130,136,139). Donc il a une grande précision de 89,2%, une sensibilité de 94.1% et une spécificité de 85% pour distinguer l’atteinte ganglionnaire cervicale non visualisée par l’IRM et par conséquence reclasser le N et adapter les doses de la radiothérapie en fonction de l’atteinte ganglionnaire (140).

53 | P a g e

Finalement, la Tomographie par émission de positrons couplée au scanner permet la détection de lésions résiduelles post-thérapeutiques ou récidivantes avec une sensibilité de 90% (85%-94%) et une spécificité de 93% (90%- 95%) (141).

Malgré tous ces avantages, le PET Scanner reste d’accès encore limité, notamment dans notre pays.

1.3.4. Tomographie par émission de positrons couplée à l’IRM (PET-IRM)

Combine la fonctionnalité de la tomographie par émission de positron 18F-FDG et le haut contraste de l’IRM pour le tissu mou.

Cette nouvelle imagerie est prometteuse et peut servir de modalité de starification en une seule étape, car elle est plus précise pour l’évaluation du T en faisant mieux correspondre l’anatomie avec le métabolisme de la tumeur que l’IRM de la tête et du cou et le PET Scanner notamment pour l’extension intracrânienne. Pour la stadification N, elle est plus sensible (99.5%) que l’IRM de la tête et du cou (94.2%) et le PET Scanner (90.9%) notamment pour l’atteinte des ganglions rétro pharyngés. Elle a également une sensibilité similaire, mais avec une valeur prédictive positive plus élevée (93.1%) que l’IRM du corps entier et le PET Scanner pour l’évaluation des métastases à distance (142).

1.3.5. Tomographie par émission de photon unique

C’est une technique qui utilise soit le thallium 201 ou le technétium 99m pour la détection d’une lésion résiduelle ou d’une récidive locale au niveau du cavum avec une sensibilité de 85% [IC95% : 0,77-0,92] et une spécificité de 81% [IC95% : 0,85-0,95] (141). Cette imagerie est meilleure que le PET Scan pour la détection de lésions intracrâniennes (143).

En résumé, l’IRM et le PET Scanner sont recommandés dans le bilan local et à distance pour les stades localement avancés du CNP (Stades III, IVA et IVB)(113 ,119 ,137).

1.4. Sérologie virale

Le dosage des anticorps anti-EBV a été largement utilisé chez les patients atteints de tumeurs du nasopharynx, notamment les anticorps anti-EBV IgA de type EA et VCA, mais leur utilité pronostique était limitée (41). Depuis quelques années avec l’avènement de la PCR (Polimerase chain reaction) pour quantifier le nombre de copies d’ADN de l’EBV, mettant en évidence sa valeur pronostique avant traitement et après radiochimiothérapie. Cependant un taux élevé étant prédictif d’un risque de rechute ou de décès (144).

54 | P a g e

2. Diagnostic différentiel 2.1.- Tumeurs malignes

Le diagnostic différentiel avec les autres tumeurs malignes du cavum est détaillé dans le chapitre « Aspects anatomopathologiques ».

2.2.- Tumeurs bégnines

Peuvent se voir chez l’adulte et l’enfant.

2.2.1.- Fibrome nasopharyngien

Surtout chez l’enfant, surtout le garçon. C’est une tumeur très vascularisée. La biopsie est proscrite et le diagnostic sera suspecté par l’endoscopie et confirmé par l’artériographie péri-opératoire (41).

2.2.2.- Polype nasopharyngé primaire

Très rare, décrit pour la première fois en 2017 avec 3 cas, avec la présence des caractères inflammatoires notamment l’œdème et l’infiltration leucocytaire (145).

2.2.3.- Autres tumeurs bénignes (146,147)

Polype solitaire de Killian, qui nait dans le sinus maxillaire.

Fibrome.

Papillome.

Tératome.

Chordome.

2.3.- Autres

Kyste du cavum.

Reliquat embryonnaire.

Une hypertrophie des végétations adénoïdes.

Infection spécifique : Aspect bourgeonnant et ulcérant de la tuberculose du cavum.

Tumeurs de voisinage responsables d’un comblement de la lumière du cavum ou déforment ses parois (Exemple : Paragangliome cervical) et l’imagerie permet de préciser le point de départ.

55 | P a g e

3. Diagnostic de certitude

Le diagnostic de certitude du CNP repose sur l’étude anatomopathologique des prélèvements effectués soit au niveau du cavum soit au niveau des ADP avec immunohistochimie.

3.1. Biopsie du cavum

La biopsie du cavum est aisément pratiquée sur les tumeurs bourgeonnantes à l’aide du nasofibroscope, par contre pour les formes infiltrantes où macroscopiquement on ne visualise aucune tumeur, le résultat histologique peut être négatif. Dans ce cas, le prélèvement sera réalisé sous anesthésie général en s’orientant par les examens radiologiques.

Dans la majorité des cas, la première biopsie permet de poser le diagnostic positif. On aura recours à une deuxième biopsie que dans 5% à 10% des cas(10).

3.2. Biopsie ganglionnaire

La biopsie exérèse ganglionnaire n’est pas recommandée pour le diagnostic positif. Cependant on a recours à cette biopsie devant des résultats négatifs de la biopsie du cavum lorsque celle-ci est possible (41) avec un examen immunohistochimique .

Une simple biopsie sans exérèse totale de l’ADP est proscrite. La cytologie ganglionnaire peut être demandée en cas de biopsie négative du cavum mais elle n’a de valeur que lorsqu’elle est positive. Elle garde sa place pour confirmer une récidive locale (10) (Fig. 30).

3.3. Immunohistochimie

Le recours à l’immunohistochimie n’est pas de l’ordre dans le CNP, cependant elle peut être demandée si confusion histologique avec les autres pathologies ou en cas de biopsie exérèse ganglionnaire.

La recherche de la protéine membranaire de latence de l’EBV (LMP1) peut être demandée également.

56 | P a g e

Fig. 30 : Cytologie ganglionnaire : fond hémorragique comportant des cellules tumorales

atypiques a inflexion fusiforme nucléoles rares éléments lymphoïde. Collection Dr A.Kadri.

(Coloration Papanicoulaou) grossissement X400)

57 | P a g e

Chapitre VII : Bilan d’extension

L’objectif de ce bilan est d’évaluer l’extension locale, régionale et à distance du cancer du nasopharynx afin d’établir une stadification de la tumeur, d’adapter la conduite thérapeutique et de juger l’efficacité du traitement donné.

1. Bilan d’extension locorégional

Le bilan, à la recherche de l’extension tumorale locorégionale comportera (107) :

Un examen clinique complet à la recherche d’une atteinte neurologique en rapport avec l’extension aux nerfs crâniens

Des explorations endoscopiques ORL, permettant de poser le diagnostic positif par la biopsie de la lésion et apprécier le degré de son extension locorégionale

L’IRM du cavum pour explorer les espaces profonds de la face, de l’endocrane et de la médullaire osseuse

TDM du cou pour évaluer l’extension à la corticale osseuse de la base du crâne et des vertèbres.

2. Extension ganglionnaire

L’atteinte des ganglions cervicaux est très fréquente dans le CNP. Les premiers ganglions atteints sont les ganglions rétropharyngés dans 65% des cas, et de la, les autres sites ganglionnaires (104).

Le bilan de l’extension ganglionnaire comportera (134) :

Une échographie cervicale qui est performante et permet la réalisation d’une cytoponction, mais n’offre pas une exploration complète du cou

Un scanner du cou avec injection du produit de contraste, possédant une excellente résolution temporelle et spatiale

L’IRM du cou est plus performante que le scanner pour l’exploration des ganglions rétropharyngés mais équivalente mais équivalente au scanner pour l’exploration des autres sites ganglionnaires

PET Scanner (18FDG) moins sensible que l’IRM pour la détection des ganglions rétropharyngées mais plus performant que cette dernière pour la détection des métastases ganglionnaires des autres sites.

3. Bilan d’extension à distance

Les métastases à distance du CNP sont élevées par rapport aux autres tumeurs de la tête et cou de l’ordre de 5% à 40% dans une série (104) et de 7.7% à 20.3% dans une autre série (148).

58 | P a g e

Les patients avec une importante extension locale en profondeur et atteinte ganglionnaire ont un potentiel élevé de métastases à distance (104). Cependant les sites les plus touchés sont l’os 28,4%, le poumon 21,6% et le foie 13,5% (134).

L’imagerie conventionnelle pour la détection de métastases à distance comporte, la scintigraphie osseuse, la radiographie du thorax et l’échographie abdominale(113,149).

Cependant une méta-analyse portant sur 1774 patients a conclu que le PET Scanner 18FDG était supérieur que l’imagerie conventionnelle pour la détection de métastases à distance avec une sensibilité plus élevée de 83,7% contre 40,1%, due à la meilleure performance diagnostique sur les métastases osseuses, mais cette sensibilité était moindre pour les métastases hépatiques. D’autres études coût-bénéfice seront nécessaires pour valider cet examen (148).

Pour résumer et selon les guidelines des pays, le bilan d’extension à distance comportera :

En Espagne : Scanner thoraco-abdomino-pelvien, scintigraphie osseuse et PET Scanner (150).

En United Kingdom : Tomodensitométrie à coupes multiples de la tête, du cou et du thorax (151).

Aux USA : Scanner thoracique ou PET Scanner (152).

En Algérie : Scintigraphie osseuse, scanner thoracique et échographie hépatique (153).

59 | P a g e

Chapitre VIII : Classification

Un système de classification bien précis est nécessaire pour définir le pronostic, déterminer le traitement approprie et évaluer les résultats post-thérapeutiques.

Plusieurs classifications existent, la plus utilisée dans le monde étant celle du AJCC/UICC (American joint commitee on cancer/ Union of international cancer control) qui a subi plusieurs modifications depuis 1997 (41). Ça 7ème édition en 2009 (Annexe II-III) n’a pas apporté d’amélioration dans l’étude du pronostic par rapport à la 6ème édition (154).

En chine pays d’endémie, le système de classification le plus utilisé est celui du TNMc 2008 initié par le comité chinois de classification du carcinome du nasopharynx. A l’ère de l’RCMI, la classification TNM pour le CNP pourrait être unifiée au niveau international et sa valeur pronostique sera améliorée si les chercheurs confinaient la classification T de la 6ème édition et la classification N du système chinois (154).

Leung et al ont suggéré l’introduction du taux d’ADN de l’EBV dans la classification, compte tenu de sa valeur pronostique, mais jusqu’à présent les chercheurs n’ont pas pu déterminer une valeur seuil de ce marqueur vue les différences significatives du niveau d’expression de ce dernier dans les différentes études. Autres études ont indiqué que le volume tumoral initial a une valeur pronostique et il doit être mesuré et incorporé dans une nouvelle classification (6).

En 2017, une 8ème édition a été validée par l’AJCC/UICC (Annexe IV-V). Cette édition peut prédire le pronostic des patients plus précisément que la 7ème édition avec une distribution meilleur des stades. Cependant cette dernière édition a encore quelques limitations par exemple l’inexistence d’une différence significative entre la survie globale des patients du stade I et II (8,155).

60 | P a g e

Chapitre IX : Formes cliniques (41)

1. Selon l’âge

1.1. Carcinomes du nasopharynx de l’enfant

Ils sont fréquents dans les pays du Maghreb, ce qui explique la répartition bimodale. Avant 15 ans le CNP est particulièrement évolutif avec des formes à gros volume ganglionnaire et un taux élevé du syndrome paranéoplasique. Plusieurs séquelles thérapeutiques sont observées à cet âge.

1.2. Carcinomes du nasopharynx chez le sujet âgé

Fréquents dans les pays occidentaux où l’âge moyen de survenu est de 55 ans. Le type histologique 1 de l’OMS est prédominant et l’atteinte tumorale nasopharyngée est volumineuse.

2. Selon l’extension

2.1. Formes localisées

Représentent moins de 10% des CNP, ce sont les tumeurs T1 à T3/N0, avec un excellent taux de survie globale et sans maladie. Une stratégie de dépistage dans les pays d’endémie pourrait augmenter le taux de leur détection précoce.

2.2. Formes métastatiques

Rares au diagnostic, moins de 5% dont le traitement reste une chimiothérapie palliative, avec une irradiation locorégionale. Le pronostic semble être meilleur chez les patients ayants des métastases osseuses isolées.

61 | P a g e

Chapitre X : Traitement

La radiothérapie est la pierre angulaire dans le traitement du cancer du nasopharynx qui reste à la fois radiosensible et chimiosensible. Les formes localisées sont contrôlées par la radiothérapie seule dans 90% des cas avec un pronostic très favorable, contrairement aux formes localement avancées d’où l’intérêt d’ajouter du cisplatine à cette radiothérapie qui est actuellement le standard de ces formes.

La place de la chirurgie cavaire est limitée mais peut être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire lorsqu’elle est possible en cas de rechute locale. Le curage ganglionnaire doit être proposé si persistance des adénopathies en post-traitement conventionnel ou en cas de récidive ganglionnaire.

Le but de ce traitement est le control locorégional de la maladie et l’amélioration de la survie.

1. Bilan pré- thérapeutique

Doit comporter :

Appréciation de l’état général et nutritionnel du patient

Bilan biologique complet : FNS, bilan rénal, bilan hépatique, ionogramme, bilan protidique, bilan phosphocalcique

Bilan audiométrique et ophtalmologique si besoin

Bilan cardiaque avec une échocardiographie

Profil sérologique anti-EBV si possible ayant un intérêt pronostique, constituant une valeur de référence valable pour le suivi du patient

Examen de la cavité buccale et la remise en état dentaire avant la radiothérapie qui comprend (156) :

Panoramique dentaire afin de faire un bilan général de la dentition

Détartrage

Soins des carries

Extraction dentaire pour les dents délabrées

Conservation des dents saines pour la réhabilitation prothétique ultérieure

Confection de gouttières fluorées pour application quotidienne de 5 minutes de gel fluoré à vie.

62 | P a g e

2. Moyens thérapeutiques

2.1. Radiothérapie

La radiothérapie est le traitement curateur des CNP non métastatique. La complexité des rapports anatomiques du nasopharynx rend sa planification difficile avec des marges de sécurité étroites. L’avènement de la RCMI a bouleversé la prise en charge des CNP, permettant ainsi d’augmenter la précision du traitement au volume cible, tout en réduisant les rayonnements sur les tissus sains, améliorant le control locorégional et réduisant les toxicités liées à cette radiothérapie.

2.1.1. Principes de la planification de la radiothérapie

2.1.1.1. Sources On utilise soit des (41) :

Photons du cobalt, de moins en moins utilisés

Photons X des accélérateurs linéaires de haute énergie 4 à 6 MV

Electrons d’énergie appropriée et actuellemnt meme les protons.

2.1.1.2. Position du patient

Le patient est placé en décubitus dorsal, cou appuyé sur un billot avec la tête en hyper-extension maintenu entre 30° et 45° (Angle de reide)(41).

La contention est assurée par un système d’appui-tête par un masque thermoformé prenant si possible les épaules (157) (Fig. 31).

Fig. 31: Contention du patient par un masque thermoformé. Collection Dr.M.Brahmi.

(Service de radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

63 | P a g e

2.1.1.3. Volume cible

Sa détermination est une étape capitale pour la réalisation d’un acte de RT et la définition de ce volume doit suivre les recommandations des rapports 50 et 62 de l’international commission on radiation unitis and measurments (ICRU) (158,159)

complétée par le rapport 83(160,161). On déterminera les volumes suivants (162) :

Volume tumoral macroscopique : (Gross tumour volume = GTVt) : c’est l’ensemble des lésions tumorales mesurables, palpables ou visibles à l’imagerie, donc il s’agit du nasopharynx et les ganglions cervicaux et rétopharyngés atteints

Volume cible anatomo-clinique tumoral : (Clinical target volume = CTVt) : c’est le volume macroscopique avec une marge de sécurité autour de ce volume, donc CTV = GTV + 5 à 10 mm. Il doit contenir les voies d’extension tumorale :

En haut : La moitié inférieure du sinus sphénoïdal et l’étage moyen de la base du crâne. En bas : La muqueuse oropharyngée. En bas et en arrière l’espace ganglionnaire rétropharyngé. Latéralement : Il doit contenir les espaces parapharyngés, carotidiens et ganglionnaires. An avant : Il inclut la partie postérieure des fosses nasales, le tier postérieur des sinus maxillaires et les fosses ptérygo-maxillaires. En arrière : Le clivus et les espaces pré-vertébraux.

Volume cible anatomo-clinique ganglionnaire (CTVN) : Vue la topographie médiane du cavum ainsique la richesse du drainage lymphatique, il convient d’inclure systématiquement l’esemble des secteurs suivants : II, III, IV, V, VIIa et défois le Ib des deux côtés dans le volume prophylactique. Un volume à plus forte de dose sera créé au niveau des aires envahies.

Volume cible prévisionnel : (Planning target volume = PTV) : Il est défini à partir du volume cible anatomo-clinique et d’une marge de sécurité prenant en compte toutes les incertitudes liées au patient, à la mise en place et à l’équipement, donc PTV = CTV + 5 mm. Ces marges peuvent ne pas avoir la même importance dans toutes les directions. Ce dernier peut être limité dans certaines directions à cause de la tolérance des organes à risque.

2.1.1.4. Organes à risque

Ces organes tolèrent une dose bien définie de RT, si plus, l’organe devient défectueux. Ces organes sont (162):

64 | P a g e

Tronc cérébral, nerf optique et chiasma = 54Gy (Dose maximum).

Moelle épinière = 45Gy (Dose maximum).

Parotides ≤ 26Gy (Dose moyenne).

Jonction temporo-mandibulaire, mandibules = Dose maximum 70Gy.

Conduit auditif moyen et interne < 50Gy (Dose moyenne).

Langue = 55Gy (Dose maximum).

Œil < 35Gy (Dose moyenne).

Cristallin = Dose la plus basse possible.

Lobe temporal = 60Gy (Dose maximum).

Larynx = Dose moyenne ne dépasse pas 45Gy.

Glandes salivaires majeures et accessoires = 24 à 26Gy

Thyroïde à protéger.

2.1.1.5. Surveillance pendant le traitement

Un examen clinique hebdomadaire est nécessaire afin de détecter les toxicités liées à cette RT, d’apprécier l’état général du patient et de suivre l’évolution tumorale.

Des conseils seront donnés aux patients pour protéger la peau irradiée :

Ne pas savonner la zone traitée

Ne pas utiliser d’eau de toilette

Eviter les bains ou douches trop chaudes

Vêtements doux sans fibres synthétiques.

2.1.2. Radiothérapie transcutanée

La radiothérapie transcutanée a longtemps été le traitement de référence des CNP. Jusqu’aux années 1960 le taux de survie à 5 ans ne dépassait pas les 25% à 30%. Après cette date et grâce aux progrès thérapeutiques et au passage de la radiothérapie de faible énergie au télé-cobalt, les taux de survie des patients atteints de CNP ont commencé à augmenter (111). Aussi le taux de contrôle local à 5 ans avoisine désormais par cette thérapie les 81%-84%, de même pour le taux de contrôle régional qui avoisine les 80%-94% (163,164,165).

2.1.2.1. La simulation

Ainsi le volume cible défini, il faut le situer par rapport à des repères anatomiques pour déterminer les limites géométriques du faisceau d’irradiation. Ce repérage est réalisé avec un appareil de simulation (Fig. 32).

La RT en 2D nécessite plusieurs phases de traitement : Un grand portail de rayonnement initial pour englober la maladie macroscopique puis une deuxième

65 | P a g e

phase est utilisée pour limiter la dose à la moelle épinière puis des phases ultérieures traitent les autres sites de la maladie. Ces différentes phases contiennent plusieurs types de faisceaux (166):

2 faisceaux latéraux parallèles opposés, ils sont également pondérés.

2 faisceaux latéraux réduits, utilisés après une dose de 40 Gy pour exclure la moelle épinière du champ d’irradiation.

Champ antérieur sus- claviculaire, pour les ganglions cervicaux inférieurs et sus claviculaires.

Champs cervicaux réduits.

Fig. 32 : Simulation au scanner dans le traitement par RT. Collection Dr.M.Brahmi.

(Service de radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

2.1.2.2. Dosimétrie

Permet de définir l’isodose de référence avec la détermination de chaque dose absorbée dans les différents points du volume irradié, ainsi (111):

Dose tumeur délivrée est de 65 à 70 Gy, 2 Gy/Séance, 5 Séances / Semaine.

Les aires ganglionnaires non envahis recevront 50Gy en 5 semaines. Si atteinte ganglionnaire (N+), après cette dose de base, un complément de 15Gy à 20 Gy est délivré dans un volume réduit.

66 | P a g e

2.1.2.3. Variantes du fractionnement

Une étude a montré la supériorité d’un schéma hyperfractioné dans le traitement du CNP en utilisant deux fractions de 1,6Gy, 5 jours/Semaine jusqu’à 38,4 Gy avec deux semaines d’arrêt puis complément jusqu’à 70Gy à 72Gy en matière de taux de contrôle à 5 ans (85% Vx 52%) et la SG à 5 ans (85% Vx 53%) par rapport au fractionnement classique continu (167).

De même, l’utilisation d’une RT bifractionnée de 1,5Gy par fraction à 6 heures d’intervalle la 1ère, 5ème et 6 ème semaine de RT et une RT classique pendant les 3 autres semaines était supérieure à la RT classique en matière de taux de SG (73,6%) et de SSR à 3 ans (92,8%) (168).

2.1.2.4. Résultats

La RT transcutanée (2D) a été le standard du traitement du CNP avant 1990. Le taux de contrôle local par cette RT varie en fonction de l’extension tumorale, l’envahissement ganglionnaire et le type histologique. Il est proche de 90% pour les petites tumeurs T1, T2 et médiocre pour les tumeurs T3, T4 [Tableau 7].

Tableau 7: Résultats thérapeutiques de la RT en fonction de l’extension (111).

T1-T2/N0-N1 T1-T2/N2-N3 T3-T4/N0-N1 T3-T4/N2-N3

Taux de contrôle local

80%-85%

80%

50%

50%

Taux de contrôle gg

100%

80%

100%

80%

Taux de dissémination métastatique

<10%

≥40%

≈10%

≥40%

Taux de survie à 5 ans

80%

45%

40%-60%

30%

T : Tumeur ; N : Atteinte ganglionnaire ; gg : Ganglionnaire.

La plupart des rechutes surviennent durant les 3 premières années suivant le traitement initial avec un taux de récidive locale de l’ordre de 15% à 25% pour les petites tumeurs et de 30% à 55% pour les tumeurs T3, T4 et quelques rechutes tardives de l’ordre de 5% après 5 ans (111) [Tableau 8].

67 | P a g e

Tableau 8 : Résultats en terme de rechute locale de la RT en 2D jusqu’à 1992.

Auteur Année Nbre Pourcentage de rechute(%)

Huang(169) 1980 1605 15,7 Bedwinek(170) 1980 111 9,5 (T1-T2)

38,1 (T3) 54 (T4)

Mesic(171) 1981 251 19,5 Vikram(172) 1985 107 30 Qin(173) 1988 1379 29 laramore(174) 1988 166 26 (T1-T2)

45 (T3-T4) Teo(175) 1989 407 17,3 Zhang(176) 1989 1302 18,4 Lee(177) 1992 5037 30

L’association de la CT à cette RT en 2D a permis d’améliorer d’avantage les résultats en termes de taux de contrôle locorégional, survie sans maladie à distance et la survie globale [Tableau 9].

Tableau 9 : Résultats cliniques de la RT en 2D en concomitant à la CT (Etudes de phase III).

Auteur Année Nbre Dose RT Taux de CL (%)

Taux de CR (%)

Taux de CLR (%)

SSMD (%)

SG (%)

El Saraff (178)

1998 2001

147

70Gy Tm+

66-70 Gy Gg

67 Vx 92

(3ans)

86 Vx 91

(3ans)

-

65 Vx 87

(3ans)

37 Vx 67

(5ans) p<0.001

Lin (179)

2003

284

70-74 Gy

72,6 Vx

89,3 (5ans)

p=0.0009

92 Vx

96,8 (5ans)

Ns

-

69,9 Vx

78,7 (5ans)

Ns

54,2 Vx

72,3 (5ans)

p=0.0022

Kwog (180)

2004

219

66-68 Gy ± Boost

-

-

72,4 Vx 80

(3ans) ns

30,6 Vx 82

(3ans) p=0.026

76,8 Vx

86,5 (3ans)

p=0.026 lee(181) 2006 348 68Gy±

boost 89,2 Vx

95,3 (3ans)

92 Vx

96,5 (3ans)

82 Vx 92

(3ans) p=0.005

73 Vx 76

(3ans) Ns

78 Vx 78

(3ans) Ns

RT : Radiothérapie ; CL : Contrôle local ; CR : Contrôle régional ; CLR : Contrôle locorégional ; SSMD : Survie sans maladie à distance ; SG : Survie globale ; Vx : Versus ; Tm : Tumeur ; Gg : Ganglionnaire ; ns : Non significatif.

68 | P a g e

2.1.3. Radiothérapie conformationnelle (3D)

C’est une irradiation transcutanée qui a pour objectif d’améliorer le taux de contrôle local tout en limitant la toxicité grâce à une adéquation la plus exacte possible entre le volume cible tumoral déterminé par une imagerie tridimensionnelle et le volume irradié, permettant de corriger l’inexactitude spatiale introduite par des erreurs de configuration et le mouvement du patient ou en interne organe (182).

La détermination de ce volume cible fait appel au scanner et même à l’IRM(183)

(Fig. 33, 34, 35)

Fig. 33 : Détermination du volume cible en radiothérapie 3D. Collection Dr.M.Brahmi.

(Service de radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

69 | P a g e

Fig. 34 : Détermination du volume cible tumoral. Collection Dr.M.Brahmi.

(Service de radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

Fig. 35 : Détermination du volume cible ganglionnaire.

Collection Dr.M.Brahmi. (Service de radiothérapie. Centre anti-

cancer d’Oran)

Cette RT en 3D utilise un algorithme de calcul dosimétrique plus précis que la RT en 2D, qui prend en compte l’hétérogénéité du tissu (182) (Fig. 36 et 37)

Fig. 36 : Histogramme Dose-Volume. Collection Dr.A.Belmiloud.

(Service radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

70 | P a g e

Leibel et al ont démontré la supériorité de la RT en 3D par rapport à la RT en 2D, permettant une amélioration du control local de 15%, grâce à la délivrance d’une dose moyenne plus élevée au volume tumoral en épargnant les tissus sains(184).

Fig. 37: Dosimétrie en RT 3D (Volume tumoral avec boost sur le T) Collection Dr.A.Belmiloud.

(Service radiothérapie. Centre anti-cancer d’Oran)

2.1.4. Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI)

La radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité est considérée comme une avancée majeure en RT externe, validée par la haute autorité de santé en France en 2003 (185). Ce succès majeur de la RCMI se résume en sa capacité de créer des distributions de dose concave, d’améliorer la conformité des cibles et de créer des gradients de dose par étape entre le tissu cible et le tissu sain, permettant un excellent contrôle locorégional, ainsi elle demeure actuellement le standard du traitement des CNP(185,186,187).

Le volume cible englobe la tumeur et les aires ganglionnaires depuis la base du crane jusqu’au creux sus claviculaire sans recoupe des faisceaux et sans faisceaux cervicaux antérieurs (166).

Deux modes d’irradiation sont disponibles : Statique (Faisceaux fixes) et dynamique (Faisceaux rotationnels) (166).

71 | P a g e

Cette technique fait appel (185) :

Aux outils de la RT en 3D

Au logiciel de planification inverse (Optimisation de la fluence des faisceaux à partir des contraintes prescrites)

A des outils de transfert et d’automatisation du traitement

A un contrôle de qualité renforcée.

2.1.4.1. Dosimétrie et fractionnement (166)

70 Gy en 35 fractions de 2 Gy dans le volume cible prévisionnel thérapeutique.

50 Gy en 25 fractions de 2 Gy dans le volume cible prévisionnel prophylactique.

55,5 Gy en 30 fractions de 1,85 Gy en technique SIB (Boost intégré simultané).

Volume intermédiaire possible à 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy.

2.1.4.2. Résultats

la RCMI est supérieure à la RT en 2D en terme d’amélioration du contrôle locorégional avec un taux de contrôle local de 91% pour les tumeurs T3 et de 81,5% pour les tumeurs T4, contre 80% pour les tumeurs T3 et 62,2% pour les tumeurs T4 en RT en 2D, de même pour la SG à 5 ans qui est de 79,6% pour la RCMI contre 67,1% pour la RT en 2D (188).

Les résultats cliniques des différentes études utilisant la RCMI dans le traitement du CNP sont résumés dans le tableau 10.

72 | P a g e

Tableau 10 : Résultats cliniques des études utilisant la RCMI dans la prise en charge des CNP.

Auteur

Année

Nbre

Dose RT

Taux de CL (%)

Taux de CR (%)

Taux de

CLR (%)

SSMD (%)

SG (%)

Sultanem (189)

2000 35 100 4ans

100 4ans

- 57 4ans

94 4ans

Lee(190)

2002 NR

67 97 4ans

- 98 4ans

66 4ans

88 4ans

Kwong (191)

2004 NR

33 (Petites Tumeurs)

68-70 Gy

100 3ans

92,3 3ans

- 100 3ans

100 3ans

Kam (192)

2004 NR

63 66 Gy ±

Boost

92 3ans

98 3ans

- 79 3ans

90 3ans

Kwong (193)

2006 NR

50 Localement

Avancé

76Gy

- - 95,7 2ans

94,2 2ans

92,1 2ans

Wolden (194)

2006 NR

74 70Gy 91 3ans

93 3ans

- 78 3ans

83 3ans

Lin(195)

2009 NR

323 66Gy-69,75

Gy

95 3ans

98 3ans

- 90 3ans

90 3ans

Tham (196)

2009 NR

195 - - 89 3ans

89,2 3ans

94,3 3ans

Lee (197)

2009 II

68 70Gy 92,6 2ans

90,8 2ans

90 2ans

85 2ans

80,2 2ans

Ng (198)

2011 NR

193 66,5 Gy 95 2ans

96 2ans

- 90 2ans

92 2ans

Lai (199) 2011 NR

512 68-76 Gy

92,7 5ans

97 5ans

- 84 5ans

-

Su (200)

2012 NR

198 68Gy - - 98 5ans

98 5ans

-

Wang (201) 2013 NR

300 50-72 Gy

94 4ans

95,1 4ans

- 85 4ans

86,1 4ans

RT : Radiothérapie ; CL : Contrôle local ; CR : Contrôle régional ; CLR : Contrôle locorégional ; SSMD : Survie sans maladie à distance ; SG : Survie globale ; Vx : Versus ; RCMI : Radiothérapie conformationnelle par modulation

d’intensité; ns : Non significatif.

73 | P a g e

2.1.5. Autres techniques d’irradiation

2.1.5.1. Curiethérapie

C’est la technique d’irradiation la plus conformationnelle permettant de délivrer une forte dose sur un petit volume en un temps plus court (185).

Trois types de curiethérapie (202) :

A bas débit de dose.

A débit pulsé (0,4Gy, 24 pulses/J ou 0,8 Gy, 12 pulses/J)

A haut débit de dose (3Gy, 2 fractions/J ou 4Gy ou 5Gy ou 6Gy)

Dès l’apparition du 1er radioélément (le radium), la curiethérapie a été utilisée dans le traitement du CNP, mais ces indications restent limitées vu la difficulté d’irradier l’ensemble de la tumeur, profondément située, ne laissant qu’une faible dose y arrivée. Elle était d’abord intra-cavitaire avec le radium puis intra-tumorale avec l’implantation permanente de sources radioactives d’iode 125 ou d’or (203).

Cependant, elle trouve son indication en complément de la RT ou en cas de récidive permettant une amélioration du contrôle local.

Sayed et al ont traité 56 patients par curiethérapie dont 15 patients traités en première intention à la dose de 33-37Gy. Les taux de contrôle local, la survie spécifique et SG à 10ans étaient de 77%, 74% et 61% respectivement (204).

Chang et al ont traité 183 patients atteints d’un CNP, 50 patients par irradiation externe seule et 133 patients par irradiation externe et curiethérapie à haut débit. Le taux de contrôle local ainsi que la survie spécifique à 5 ans était significativement meilleure dans le groupe qui a reçu le complément par curiethérapie (73,7% Vx 93,9%, p= 0,006 et 77% Vx 95,5%, p=0,019 respectivement) (205).

De même Levendag et al ont comparé le résultat de 43 patients traités par une irradiation externe suivie d’une curiethérapie de haut débit à 109 patients traités par irradiation externe seule. Les taux de survie sans rechute locale à 3 ans étaient respectivement de 86% et 60% (p=0,004) (206).

Teo et al ont confirmé aussi l’avantage de la curiethérapie en complément à la RT, ils ont trouvé un taux d’échec local à 5 ans de 10,3% et 5,4% (p=0,016) respectivement et un taux de mortalité spécifique plus faible dans le groupe recevant la curiethérapie par rapport au groupe avec une irradiation externe seule (11,9% Vx 16,4%, p=0.043) (207).

En fin Vikram a utilisé chez 20 patients une implantation permanente d’iode radioactif 125 avec une dose de 160 Gy sur un an. Avec une durée de surveillance médiane de 2 ans, aucun patient n’a rechuté (208).

74 | P a g e

La curiethérapie semble donc être un traitement complémentaire efficace pour améliorer le contrôle local tumoral et la survie des patients atteints d’un CNP, mais la possibilité de répartition de dose optimale obtenue par les techniques de RT externe conformationnelle avec modulation d’intensité ne laissant guère plus de place à la curiethérapie comme un traitement en première intention dans la prise en charge du cancer du cavum.

2.1.5.2. Radiothérapie par arcthérapie dynamique

volumique

Utilise la modulation d’intensité délivrée par des arcs (Jusqu’à 360°) contrairement à la RCMI classique qui utilise des faisceaux (185).

Guo et al ont traité 205 patients atteints d’un CNP par cette technique avec une dose de 68-70 Gy. Le contrôle locorégional a été amélioré par cette technique (92,1%) ainsi que la SSMD (86,8%) et la SG (97%). Le profil de toxicité était favorable (Mucite G2-3 = 78% et xérostomie à 12 et 24 mois étaient de 34% et 9% respectivement) (209).

2.1.5.3. Tomothérapie hélicoïdale

Le traitement par RT se fait de façon hélicoïdale, en couplant l’accélérateur linéaire et le scanner dans un seul anneau, donc la dose d’irradiation peut ainsi être délivrée sur 360° autour du patient, ce qui améliore l’optimisation de la répartition de la dose (185).

Du et al ont testé cette technique chez 190 patients atteints d’un CNP. Cette dernière permet un meilleur contrôle local à 3 ans (96,1%), une amélioration de la SSMD (92%) et de la SG (86,3%) avec des toxicités relativement mineures(210).

2.1.5.4. Radiothérapie en condition stéréotaxique

C’est une RT qui délivre la dose en une à six fractions (Hypofractionement). Cette technique permet d’irradier des petites zones par l’intermédiaire de multiples faisceaux de petites tailles qui convergent sur un petit volume. Cette technique peut être indiquée en complément en cas de résidu tumoral 8 à 10 semaines après une irradiation à pleine dose (211).

Elle peut être également utilisée en cas de récidive locorégionale ou même en cas de récidive après chirurgie (212,213).

2.1.5.5. Protonthérapie

L’avantage balistique de la protonthérapie par rapport aux photons est la diminution de la dose intégrale délivrée à l’organisme lors du traitement, diminuant ainsi la toxicité (214). Cependant les études cliniques sont rares. Holliday et al ont traité 10 patients atteints d’un CNP par protons et 20

75 | P a g e

appariés par RCMI. Cette technique donne un taux de contrôle similaire de la maladie mais avec moins de toxicité (215).

Cependant, les limites de l’utilisation de cette technique sont le nombre faible de machines, la difficulté technique de mise en œuvre, la nécessité de replanifications régulières dans le traitement, et surtout l’absence de démonstration d’un bénéfice clinique (144).

2.1.6. Place de la RT locorégionale dans le CNP métastatique

Le traitement du CNP métastatique reste la chimiothérapie palliative avec un pronostic sombre et une médiane de survie de 10 à 15 mois (216). Cependant un contrôle local de la tumeur à des doses palliatives (30 Gy/10 fractions) reste possible (217).

En 2012 et 2015, Setton et al et Hu et al ont suggéré le bénéfice de la RCC à des doses curatives permettant un allongement de la survie qui atteint 25 à 36 mois(218,219).

Chen et al ont fait une étude rétrospective chez 408 patients atteints d’un CNP métastatique comparant un traitement par RCC à une CT palliative, la SG était nettement améliorée dans le groupe traité par RCC (220).

Actuellemen,t un essai multicentrique randomisé en phase III est en cours pour évaluer l’efficacité de la RCC en situation métastatique (NCT02111460) (217).

2.1.7. Toxicités de la radiothérapie

La radiothérapie seule ou associée à la chimiothérapie comporte un risque de toxicité aigu et tardif pouvant altérer la qualité de vie des patients.

2.1.7.1. Toxicités aigües

Parmi les toxicités aigues dues à la radiothérapie, on note essentiellement :

Mucite de la cavité buccale : S’observe généralement à partir de la 3ème

semaine du traitement, d’intensité variable GII ou GIII, rarement GIV avec 5% à 10% des patients qui requièrent à la pose d’une sonde naso-gastrique. Cette mucite peut entrainer par la suite une dysphagie importante avec une anorexie et un amaigrissement (41,221) (Fig. 38).

Radiodermite : Touche la région cervicale superficielle, donnant exceptionnellement des ulcères localisés (41) (Fig. 39).

Hyposialie (221)

Dysguesie (221)

76 | P a g e

2.1.7.2. Toxicités tardives

Les taux de complications tardives varient avec la technique de radiothérapie. Ce taux varie entre 12% et 58% en fonctions des faisceaux et de la dose utilisée.

De ce fait la recommandation d’utiliser des techniques d’irradiation conformationnelle est de l’ordre (203). Parmi ces complications :

Radionécrose cérébrale (Temporale) : C’est une nécrose surtout de la région fronto-temporale, survient dans 3% des cas. L’IRM cérébrale est l’examen clé pour la détection de cette radionécrose temporale. L’œdème cérébral dit en « doigt de gant » est le premier signe à apparaitre, précédant l’installation de la nécrose de la substance grise et/ou blanche. L’évolution est favorable. Dans de rares cas, elle se complique d’hémorragie intra-lésionnelle (222, 223, 224, 225)

Xérostomie : C’est une sécheresse buccale due à une hyposialie qui est présente dans 80% des cas en rapport avec l’irradiation des parotides. Elle est constante, génératrice de trouble de la déglutition et du gout et d’une altération de l’hygiène bucco-dentaire (41).

Trismus : Secondaire à la fibrose musculaire ou de l’articulation temporo-mandibulaire, survient durant les 3 ans après le traitement et peut être sévère et serré dans 20% des cas (41).

Osteoradionécrose : Touche 2,7% des patients, soit au niveau de la base du crane ou au niveau de la mandibule, due à la destruction des ostéoblastes associés à des lésions vasculaires. L’imagerie montre une rupture de la corticale. Ces lésions peuvent se compliquer de fractures pathologiques (226).

Caries dentaires : Prévenues par l’utilisation régulière et systématique à vie de gouttières fluorées (41).

Alopécie : Définitive au niveau de la zone irradiée (Fig. 40) (41) .

Fibrose ou sclérose cervicale : dans 30% des cas, due aux doses élevées de la RT et accentuée par l’association aux anthracyclines ou la bléomycine (41).

Obstruction nasale chronique : due à une rhinite crouteuse, motivant la prescription de gouttes nasales ou de sérum physiologique en instillations nasales (41).

77 | P a g e

Hypoacousie : par otite séreuse secondaire à la fibrose obstructive de la trompe d’Eustache est observée dans 60% des cas (41).

Néoplasie secondaire du territoire irradié : peut se voir dans 0,4% à 0,7% des cas. Le potentiel carcinologique des radiations ionisantes a été démontré. Il peut s’agir soit de sarcomes ou des carcinomes à cellules squameuses. Le pronostic reste sombre (227, 228).

Perte de l’audition sensorioneurale (229)

Paralysie des nerfs crâniens (230)

Sténose de l’artère carotidienne (231, 232)

Sinusite post radique : l’incidence la plus élevée de sinusites nasales est enregistrée à une année de suivie en post-radiothérapie. Ces symptômes peuvent réduire la qualité de vie des patients. les techniques d’irrigation nasale peuvent améliorer cette complication (233).

Hypothyroïdie post radique : résulte du dommage du parenchyme thyroïdien par les radiations ionisantes, entrainant la réduction de la masse totale de cellules productrices d’hormones thyroïdiennes, ainsi les signes d’hypothyroïdie s’installent (234). Une incidence de l’hypothyroïdie de 20% à 30% a été rapportée à 12 mois après l’irradiation dans plusieurs études. Le traitement repose sur l’administration de la thyroxine orale(235,

236, 237).

Fig. 38 : Radio-Chimio-Mucite G2. Collection Dr H.Kehili.

(Service Oncologie Médicale EHUO)

Fig. 39 : Radiodermite G1. Collection Dr H.Kehili.

(Service Oncologie Médicale EHUO)

78 | P a g e

Fig. 40 : Alopécie dans les champs d’irradiation. Collection Dr H.Kehili.

(Service Oncologie Médicale EHUO)

Conclusion

A ce jour, les stratégies d’intensification du traitement du CNP sont la règle. La RCMI est considérée comme une thérapie intensifiée faisant d’elle un standard actuel permettant un contrôle locorégional de plus de 90% mais avec toujours une portion significative de patient qui développeront des métastases à distance.

Vue la présence d’effets secondaires aigus et tardifs liée à la RT, les chercheurs ont suggéré un schéma de dé-intensification de la RT avec une intensification des

thérapies systémiques. Mais, au contraire le taux de rechute locorégional est en ascension.

Les stratégies de recherche actuelles devraient inclure des efforts pour réduire les doses de rayonnements aux tissus normaux grâce à l’amélioration de la RT conformationnelle.

2.2. Chimiothérapie

Le traitement des CNP a énormément évolué ces dernières décennies, grâce à l’avenemment de la chimiothérapie qui a potentialisée le traitement par radiothérapie. Cette association est devenue désormais le standard du traitement du CNP localement avancé, avec une amélioration nette de la survie globale.

Des efforts actuels des chercheurs s’appuient sur des essais pour tester la stratégie optimale d’intégration de cette chimiothérapie en situation

79 | P a g e

néoadjuvante ou adjuvante. Elle a pour but d’améliorer le contrôle locorégionale de la tumeur et d’éradiquer la maladie micro-métastatique ou même métastatique.

2.2.1. Les agents cytotoxiques activent dans le CNP

La chimiothérapie dans les cancers du cavum a été utilisée dès les années 60 (voir chapitre historique). Avec l’avènement du cisplatine en 981, plusieurs protocoles de poly- chimiothérapie ont été proposés et testés sur les CNP métastatiques, localement avancés et même en situation adjuvante (9).

Ces dernières années, de nouveaux agents cytotoxiques sont apparus et gagnent de plus en plus leur place dans la stratégie thérapeutique des CNP, notamment la gemcitabine, la capécitabine, l’oxaliplatine, l’irrinotécan et les taxanes (Docétaxel et paclitaxel) (9). Ces derniers ont un mode d’action spécifique sur les microtubules permettant de contourner certaines résistances du cisplatine. [Tableau 11]

Tableau 11: Résultats des nouvelles molécules cytotoxiques dans le CNP.

Molécules Année de l’étude

Nombre de cas

Dose Taux de réponse

objective%

Taux de survie (mois)

Carboplatine (238)

1990-1992

33

415mg/m2

44

Non atteinte après 43

mois

Metoxantrone (239)

1993

108

12mg/m2 Toutes les 3 semaines

25

13

Paclitaxel (240)

1998

24

175mg/m2 Toutes les 3 semaines

22

12

Gemcitabine (241)

2002

52

1250mg/m2

J1 et J8

28(CT naïve) 48(patient prétraité)

7,2

10,5 Capécitabine (242) 2000-2002 17 1250mg/m2

2*/J 23,5 7,6

Oxaliplatine (243) 2001-2003 115 70mg/m2/S + RT

100 100% à 2 ans

Irrinotecan (244)

2005

28

100mg/m2 J1, J8, J15

/28J

14

11,4

Docétaxel (245)

2010

30

30mg/m2 J1, J8, J15

/28J

37

12,8

Cyclophosphamide orale métronomique (246)

2008-2015

56

50-150 mg /J en continu

8,9

9,20

80 | P a g e

Le tableau 12 résume le mécanisme d’action des molécules antimitotiques activent dans le traitement du CNP, ainsi que leurs principaux effets secondaires (247, 248).

Tableau 12 : Molécules activent dans le CNP

Molécule

Famille

Mécanisme d’action

Principaux effets indésirables

Cisplatine Alkylants (Dérivé du platine)

Formation d’adduits de platine

bifonctionnels sur l'ADN.

Néphrotoxicité : Nécrose tubulaire aiguë ou insuffisance rénale

chronique. Ototoxicité ; neurotoxicité; nausées et

vomissements

Carboplatine Alkylants (Dérivé du platine)

Formation d’adduits de platine

bifonctionnels sur l'ADN.

Thrombopénie, leucopénie, nausées et

vomissements

Oxaliplatine

Dérivé du platine

Formation d’adduits de platine

bifonctionnels sur l'ADN.

Neuropathie sensorielle périphérique,

ototoxicité, nausées, vomissements, diarrhée, toxicité hématologique

5FU

Antimétabolite (antipyrimidine)

Métabolisation en FdUMP, inhibition de

la thymidilate synthase

Triphosphorylation en FUTP et incorporation

dans les ARN

Diarrhée +++, toxicité cardiaque, érythème

palmo-plantaire, leucopénie et

thrombopénie, nausées, vomissements

Capécitabine

Antimétabolite (antipyrimidine)

Prodrogue du 5FU. La dernière

métabolisation a lieu dans les tissus

tumoraux

Erythème palmoplantaire, nausée,

diarrhée

Gemcitabine

Antimétabolite (antipyrimidine)

Métabolisation par une nucléoside kinase en nucléoside di- et triphosphate actifs

qui entraînent l’inhibition de la synthèse d’ADN

Toxicité hématologique, dyspnée, nausées,

vomissements, augmentation du taux

de transaminases, alopécie

Paclitaxel

un poison du fuseau mitotique.

Inhibition de la dépolymérisation des

microtubules et stimulation de leur

polymérisation

Anorexie, nausées, vomissements, neuropathies

périphériques, myalgies.

Docétaxel

un poison

Inhibition de la

Hypersensibilité ;

81 | P a g e

du fuseau mitotique

dépolymérisation des microtubules et

stimulation de leur polymérisation

toxicité hématologique ; alopécie

Doxorubicine Anthracycline - Intercalant

(inhibiteur de la topoisomérase II)

s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilise les complexes clivables

ADN-topoisomérase II et provoque ainsi des coupures de l’ADN.

provoquant la formation de

radicaux libres

Toxicité cardiaque aiguë et chronique (si

dose supérieure à 550 mg•m-2, pouvant

évoluer vers l'insuffisance cardiaque congestive) ; insuffisance médullaire, alopécie ; extravasation avec risque de nécrose,

nausées, vomissements, stomatites

Epirubicine Anthracycline -

Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)

s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilise les complexes clivables

ADN-topoisomérase II et provoque ainsi des coupures de l’ADN.

provoquant la formation de

radicaux libres

Toxicité cardiaque aiguë et chronique (si

dose supérieure à 900 mg·m-2, pouvant

évoluer vers l'insuffisance cardiaque congestive) ; insuffisance médullaire, alopécie ; extravasation avec risque de nécrose,

nausées, vomissements, stomatites

Bléomycine antibiotique radiomimétique

mélange de glycopeptides

provoquant des cassures mono et bicaténaires de

l'ADN. elle inhibe la division cellulaire

Toxicité hématologique, alopécie et fibrose

bronchique

Cyclophosphamide Alkylant (moutarde à

l’azote)

La moutarde phosphoramide est responsable de la cytotoxicité. Elle

induit des pontages bifonctionnels sur

l’ADN

Toxicité hématologique, alopécie, allergie,

cyctite hémoragique, nausées et vomissements

82 | P a g e

2.2.2. Radio-chimiothérapie concomitante

Le rationnel d’utilisation d’une CT en concomitant à la RT est d’améliorer le contrôle locorégional et de diminuer la probabilité de micro-métastases par son effet cytotoxique systémique. Ce contrôle locorégional apporte surment un bénéfice significatif en survie (249).

En 1999, la publication de l’Intergroup Stady 0099 de son étude pivotale randomisée en phase III, utilisant une RCC suivie d’une CT adjuvante par rapport à une RT seule a révolutionné la prise en charge des CNP localement avancés, avec une amélioration de la SSM et la SG à 3 ans (69% Vx 24% et 78% Vx 47% respectivement) en faveur du bras CT, devenant ensuite un standard aux USA (178).

Par la suite plusieurs études surtout asiatiques ont confirmé le bénéfice en survie de cette RCC [Tableau 13].

La méta-analyse de BAUJAT regroupant 8 essais randomisés dont 1753 patients atteints d’un CNP localement avancé a confirmé que l’ajout d’une CT à la RT de façon concomitante apportait un bénéfice en SSM et SG, avec un gain de 6% à 5ans (250).

Également une méta-analyse de Blanchard et al, regroupant 19 essais et 4806 patients atteints d’un CNP localement avancé, évaluant la RCC, la CT néoadjuvante et adjuvante séparément, a montré que le plus grand avantage a été trouvé dans les groupes recevant de la RCC. Ces derniers avaient une amélioration de la SG par rapport à la RT seule (251).

Le protocole standard dans la RCC est l’utilisation du cisplatine à haute dose : 100mg/m2 à J1, J22 et J43 durant la durée de la RT (252). Le schéma hebdomadaire est validé dans les pays d’endémie : 40mg/m2 durant la RT (6 à 8 cycles), démontré par une étude de Tao et al qui ont trouvé qu’il n’y avait pas de différence entre le cisplatine haute dose et l’hebdomadaire en sachant que le cisplatine était à la dose de 80mg/m2 (253).

L’utilisation de l’oxaliplatine en association avec la RT est une alternative thérapeutique chez les patients avec une contre-indication au cisplatine ou qui ne le tolèrent pas. Cependant il n’y a pas d’étude qui a montré la supériorité de l’oxaliplatine par rapport au cisplatine. La dose recommandée est de 70mg/m2

par semaine durant la durée de la RT (6 cycles en moyenne) (243, 252).

Un nouvel agent cytotoxique a été testé en RCC en se comparant au cisplatine à la même dose dans une étude randomisée de phase III, de non infériorité chez 402 patients (201 patients recevant du cisplatine et les autres recevant la nouvelle molécule). Cet agent est le Nédaplatine, un dérivé de sel de platine,

83 | P a g e

développé afin de diminuer la toxicité du cisplatine, ne nécessitant pas une hydratation au préalable. Cette étude a montré que le Nédaplatine en RCC est une alternative au cisplatine avec des résultats similaires en terme de taux de réponses, SSP et SG (254).

Tableau 13 : Principales études randomisées comparants la RCC avec ou sans CT adjuvante à la RT seule dans le traitement des CNP localement avancés.

Auteurs Année Nbre Protocole SSM (%) RT RCC

SG (%) RT RCC

El Sarraf et al (178)

1999 147 P en concomitant/3S +3 PF en adj

29 58 5 ans

P<0,001

37 67 5 ans

P<0,001 Chan et al (255, 256)

2002 et 2005

350

P hebdo en concomitant

52 60

5 ans

59 70 5 ans

P<0,05 Lin et al (179)

2003

284

P en concomitant+

2 PF

53 72 5 ans

P<0,01

54 72 5 ans

P<0,01 Kwong et al (180)

2004

219

Uracile en concomitant+

PF en adj alterné avec 6 VMB

58 69

3 ans

p=0,14

77 87

3 ans

P=0,06 Wee et al (257, 258)

2005 et 2008

221

P en concomitant/3S +3 PF en adj

46 59 5 ans

P=0,0318

49 67 5 ans

P=0,0077 Lee et al (181,

259)

2005 et2009

348

P en concomitant/3S +3 PF en adj

55 67 5 ans

P=0,013

64 68 5 ans

Zhang et al (243)

2005

115

O hebdo en concomitant

83 96 2 ans

P<0,05

77 100 2 ans

P=0,01 Chen et al (260)

2008

316

P hebdo en concomitant +

3PF en adj

73 85 2 ans

P=0,001

80 90 2 ans

P=0,003 Chen et al (261)

2011

230

P hebdo en concomitant

88 78 5 ans

P=0,017

95 86 5 ans

P=0,07 Wu et al (262)

2013

115

O hebdo en concomitant

63 75 5 ans

P=0,027

60 73 5 ans

P=0,028 P : Cisplatine. PF : cisplatine+5 FU. VMB : Vincristine+ Methotrexate+Bléomycine. O : Oxaliplatine. Hebdo : hébdomadaire. Adj : adjuvant.

2.2.3. Chimiothérapie d’induction

Le rationnel pour utiliser ce type de CT est d’améliorer le contrôle local en réduisant le volume tumoral à traiter par radiothérapie et de réduire le risque de survenue de métastases infra-cliniques. L’autre avantage est de tester la

84 | P a g e

sensibilité de cette CT en évaluant la réponse clinique, la tolérance et l’observance.

Par contre, il existe un petit inconvénient, c’est de retarder le traitement local (RCC) en favorisant la croissance de cellules résistantes à la chimiothérapie.

Bien qu’aucune amélioration de la SG n’a été observée dans toutes les publications des essais de CT d’induction suivi de RT Vx RT seule jusqu’aux années 2004, les données cliniques ont confirmé les attentes théoriques de cette CT dans le control local, la survenue de métastases à distance et la SSP [Tableau 14].

Tableau 14 : Principales études randomisées comparant une CT néoadjuvante à la RT versus RT seule dans le traitement des CNP localement avancés.

Essais Année Nbre Protocole SSM (%) RT CT/RT

SG (%) RT CT/RT

PWH (Hopital Hong Kong) (263)

1995

82

2PF puis RT puis 4PF

72 68 2ans

81 80 NS

VUMCA I (264)

1996

339

3BEC puis RT 30 39 5ans

p<0,01

46 40 5ans NS

AOCOA (265)

1998

334

2-3PE puis RT 42 48 3ans

71 78 3ans NS

Sun Yat Sen University (China) (266)

2001

456

2-3PFB puis

RT

49 59 5ans

p=0,05

56 63 5ans

p=0,11 Sapporo Médical university (Japan) (267)

2002

80

2PF puis RT

43 55 5ans

48 60 5ans NS

AOCOA+ Sun Yat Sen (268)

2004

784

2-3 PFB ou 2-3 PE puis

RT

58 64

5ans P=0,029

58 62

5ans p=0,092

SSM : Survie sans maladie ; SG :Survie Globale ; RT :Radiothérapie ; CT/RT :Chimiothérapie d’induction suivie ;d’une radiothérapie ; PF :Cisplatine+5 fluoro-uracil ; BEC : Bleocycine+Epirubicine+Cisplatine ; PE : Cisplatine +

Epirubicine ; PBF :Cisplatine+5 Fluoro-uracil+Bleomycine ; NS :Non significatif.

Cependant, l’utilisation de cette CT néoadjuvante suivie d’une RCC dans une stratégie logique pour maximiser l’effet des deux traitements semble avoir un avantage sur l’amélioration de la SSP et la SG. Les essais de phase II suivant cette approche semblent donner d’excellents résultats [Tableau 15], de meme pour les essais de phase III [Tableau 16] et les études observationnelles [Tableau 17].

85 | P a g e

Tableau 15 : Résumés des éssais phase II, utilisant une CT d’induction suivie d’une RCC dans la prise en charge du CNP localement avancé.

Auteurs Année Nbre Protocole RO(%) SSP(%) SG(%)

Benasso (269)

2000 30 3PE puis RCC 100 64 3ans

83 3ans

Oh (270) 2002 27 3PFL+interferonα Puis RCC (5FU)

100 92(3ans) 86(5ans)

88(3ans) 77(5ans)

Chan (271) 2004 31 2TC puis RCC (P) 97 78,5 2ans

91,8 2ans

Lee (272) 2005 49 3PF puis RCC (P) 94 61 3ans

71 3ans

Hui (273) 2009 65 2PD puis RCC 97 88,2 3ans

94,1 3ans

Kong (274) 2010 59 3DPF puis RCC 95 97 1an

100 1an

Fountzilas (275)

2012 141 3TEP puis RCC 85 64,5 3ans

66,6 3ans

RO : Réponse objective ;SSP : Survie sans progression ; SG : Survie globale ; RCC : Radiochimiothérapie concomittante ; PE :Cisplatine+épirubicine ; PFL : Cisplatine+5 Fluoro-uracil+leucovirine ; 5FU : 5Fluoro-uracil ;

TC : Paclitaxel+ Carboplatine ; P : Cisplatine ; PF : Cisplatine+5 Fluoro-uracil ; PD : Cisplatine+ Docetaxel ; DPF : Docétaxel+Cisplatine+5Fluoro-uracil ; TEP : Paclitaxel+ Epirubicine+Cisplatine.

En février 2018, une méta-analyse de Tan et al a été publiée, dont l’objectif était de déterminer s’il y’avait une amélioration des survies, en ajoutant une CT d’induction à la RCC dans le traitement des CNP localement avancés. 06 essais randomisés contrôlés (04 essais ont inlus des patients dont le stade était localement avancé III, IVA, IVB et 02 essais en plus de ces stades, ont pris 30 patients ayants un stade IIB) ainsi que 05 études observationnelles (02 études ont inlus des patients dont le stade était localement avancé III, IVA, IVB et 03 études en plus de ces stades, ont pris 66 patients ayants un stade II), 2802 patients ont été colligés dans cette méta-analyse de janvier 1996 à mai 2017 comparant l’ajout CT d’induction avec différents protocoles suivie d’une RCC par rapport à une RCC seule en terme de SG, SSP, SSMD et la tolérance (276).

Dans les 06 essais randomisés, il y’avait une réduction de 23% du risque de décès dans le bras CT d’induction. Cette réduction était nettement significative dans les sous-groupes utilisant le schéma TPF. Les auteurs ont décrit aussi une réduction significative de 31% du risque de récidive, une réduction de 37% du risque de survenue de métastases à distance, aussi une réduction de 34% de risque de survenue de rechutes locorégionales. Pour les effets secondaires, il y avait plus de leucopénie et thrombopénie G3/G4 dans le bras CT d’induction(276).

Pour les études observationnelles, ils ont trouvé une réduction de 42% de risque de décès avec une SSP améliorée dans le bras CT d’induction (276).

Donc cette méta-analyse a montré une amélioration à la fois de la SG et la SSP avec une augmentation des effets secondaires dans bras CT d’induction.

86 | P a g e

Tableau 16 : Résumés des essais phase III, comparant une CT d’induction suivie d’une RCC Versus la RCC dans la prise en charge du CNP localement avancé.

Auteurs

Année

Nbre

Protocole

SSM(%)

CT/RCC RCC

SSMD (%)

CT/RCC RCC

SSR(LR) (%)

CT/RCC RCC

SG(%)

CT/RCC RCC

Toxicité G3/G4

Tan (277)

2015

180

3GCP

puis RCC (Phebdo)

75 67 P=0,36

84 80 P=0,547

-

94 92

3ans P=0,49

Leucopénie 52% Neutrop

énie 24%

Sun (278)

2016

480

3TPF puis RCC

80 72

3ans P=0,034

90 83

3ans P=0,031

92 89

3ans P=0,12

92 86

3ans 0,029

Neutropénie 42%

Leucopénie 41% Stomatite 41%

Frikha

(279)

2017

83

3TPF puis RCC (P hebdo)

74 57 3ans

P=0,042

-

-

86 69 3ans

P=0,05

Neutropénie 16%

Cao(280)

2017

476

2PFpuis RCC

82 74 3ans

P=0,028

86 82 3ans

P=0,056

94 91 P=0,4

88 89 P=0,8

Neutropénie 16%

SSM :Survie sans récidive ; SSMD :Survie sans métastase à distance ; SSR(LR) : Survie sans rechute locorégionale ; SG :Survie globale ; G3/G4 : Grade 3 et 4 ; CT/RCC : Chimiothérapie suivie d’une radiochimiothérapie

concomitante ; RCC : Radiochimiothérapie concomitante ; PF : Cisplatine+5 Fluoro-Uracil ; TPF : Taxotère+Cisplatine+5 Fluoro-Uracil ; GCP : Gemcitabine+Carboplatine+Paclitaxel ; Hebdo : Hebdomadaire.

La même année en Chine, Peng et al ont publié une étude visant à identifier le schéma optimal de la CT d’induction chez les patients atteints d’un CNP localement avancé. 3738 patients ont été éligibles pour cette étude, devisés comme suite, 1572 patients (42,1%), 1085 patients (29%) et 1081 patients (28,9%) ont reçu une CT néoadjuvante sous les protocoles suivants : TPF, PF et TP respectivement (281).

La plus part de ces patients ont reçu une dose cumulée du cisplatine <à 200mg/m2. Le schéma TPF a été supérieur aux autres schémas pour les patients avec une atteinte ganglionnaire N2 et N3, avec une toxicité G3/G4 élevée mais gérable. Cependant, le schéma TP peut être suffisant en cas de N0 ou N1avec une dose du cisplatine cumulée ≥200mg/m2 (281).

87 | P a g e

Tableau 17 : Résumé des essais observationnels rétrospectifs utilisant une CT d’induction suivie d’une RCC dans le traitement des CNP localement avancés.

Auteur Année Nbre Protocole SSP(%)

CT/RCC RCC

SSR(%)

CT/RCC RCC

SSMD (%)

CT/RCC RCC

SSRLR (%)

CT/RCC RCC

SG (%)

CT/RCC RCC

Chen (282)

2015

208

PF puis RCC

83 72 3ans

P=0,049

85 75 3ans

P=0,04

88 77 3ans

P=0,022

95 92 3ans

P=0,2

84 72 5ans

p=0,05 Ou (283)

2016

106

3TPF puis RCC

73 68 5ans

P=0,81

- - - 78 83 5ans

P=0,77 Song (284)

2016

300

PF ou TPF ou TP puis

RCC

- 52 57 5ans

P=0,978

65 76 5ans

P=0,3

85 72 5ans

P=0,014

72 81 5ans

P=0,3 Lan(285)

2017

508

2 à 3 cycles PF ou TPF ou TP puis RCC

- 70 54 5ans

P<0,001

82 67 5ans

p<0,001

- -

Zhang (286)

2017

262

2PF ou 2TP ou

2TPF puis RCC

- - 90 82 3ans

P=0,09

94 80 3ans

P=0,001

96 82 3ans

P=0,002

Mnejja (287)

2018

62

3TPF puis RCC

- 66 69 5ans

P=0,46

- - 69 73 5ans

P=0,43 SSP : Survie sans progression ; SSR :Survie sans récidive ; SSMD :Survie sans maladie à distance ; SSRLR : Survie

sans récidive locorégionale ;SG :Survie globale ; CT/RCC : Chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une radiochimiothérapie concomitante ; RCC : Radiochimiothérapie concomitante ;PF :Cisplatine+5 Fluoro-Uracil ; TPF :

Taxotère+Cisplatine+5Fluoro-Uracil ; TP : Taxotère+Cisplatine.

Le standard actuel dans le traitement des CNP localement avancés reste la RCC, mais la valeur de l’ajout d’une CT d’induction à la RCC reste un sujet à débattre. En effet une meilleure identification des patients à haut risque de rechute est nécessaire pour déterminer les indications de cette CT néoadjuvante.

2.2.4. Chimiothérapie adjuvante ou de consolidation

Le rationnel pour l’utilisation de cette CT adjuvante est de diminuer la probabilité de métastase à distance.

C’est un sujet controverse, vue que le résultat de plusieurs études n’était pas significatif, car sur 8 essais randomisés qui ont testé la CT adjuvante seul 2 étaient positifs [Tableau 18].

L’essai de l’intergroup 0099, utilisant 3 cycles mensuels de cisplatine (80mg/m2 à J1 et 1000mg/m2 du 5 FU de J1 à J4 après une RCC, retrouvait une amélioration significative de la survie globale et de la SSR, devenant par conséquent un standard en 1999 (178).

La méta-analyse de BAUJAT en 2006 qui a essayé de préciser la meilleure séquence de la CT dans le traitement des CNP localement avancés, soit en concomitant, soit en induction ou en adjuvant, a confirmé que le bénéfice en SG

88 | P a g e

était seulement dans le groupe bénéficiant d’une RCC et que le groupe de la CT adjuvante ne montrait pas de bénéfice thérapeutique significatif (250).

Cependant, l’impact de la chimiothérapie adjuvante fait toujours débat avec des résultats tantôt négatifs et tantôt positifs, mais aucun avantage évident n’apparait à l’heure actuelle pour l’utilisation de cette chimiothérapie.

En 2014, Twu et al ont montré dans une étude cas-témoin que la CT adjuvante (Tégafur-Uracil en métronomique) pendant 12 mois pouvait réduire les rechutes à distance et améliorer la survie globale (71,6% Vx 28,7%) chez les patients atteints d’un CNP avec une persistance d’une augmentation de l’ADN de l’EBV après une semaine en post-traitement curateur (288). Ces résultats doivent être interpréter avec précaution car ça reste un essai rétrospectif.

Tableau 18 : Principales études randomisées prospectives évaluant la CT adjuvante selon différentes séquences.

Séquence

Etudes

Nbre

Schéma

Survie sans

rechute locale (%)

Survie sans

maladie (%)

Survie sans métastases à distance

(%)

Survie globale

(%)

RT CT

Rossi (1979-1983) (289)

229

-RT (60à70

Gy) -RT puis

CAV

55,8 (2ans)

57,7 (NS)

- -

50

50

67,3 (4ans)

58,5 (NS)

Chi2002 (290)

157

-RT (70-72 Gy) -RT puis

PF

49,5

54,4 (NS)

- -

- -

60,5 (5 ans) 54,5 (NS)

CT RT CT

Chan (1988-1991) (263)

77

-RT (66-74 Gy)

-2PF puis RT puis

4PF

85 (2ans) 83,5 (NS)

72 (2 ans)

68 (NS)

77,5 (2 ans) 70,3 (NS)

80,5 (2 ans)

80 (NS)

RCC CT

Al Sarraf 1999 (178)

147

-RT (70 Gy) -RCC

puis 3 PF

24 (3 ans)

69 (S)

- -

- -

47 (3 ans)

78 (S)

Kwong 2004 (180)

219

-RT ou RCC

-RT ou RCC puis

PF ou VBM

NS

NS

65

62,5

NS

NS

83,1 (3 ans) 80,4 (NS)

Wee 2005 (257)

221

-RT

-RCC puis PF

- -

- -

63 (5 ans)

83

65 (3 ans)

80 (S)

Chen 2012 (291)

508

-RT

-RCC

84 (2 ans)

86

NS

NS

86 (2 ans)

88

92 (2ans)

94

89 | P a g e

puis 3 PF (NS) (NS) (NS) Chen 2013 (292)

316

-RT

-RCC puis PF

- -

- -

- -

62 (5 ans)

72

CT RCC CT

Xu 2013 (293)

338

-RCC avec 2PF puis 4 PF -2PF puis RCC puis

4 PF

81

82,2 (NS)

72,6

66,7 (NS)

79 (5 ans)

86,9 (S)

75,5

79,4 (NS)

CAV : Cyclophosphamide+Adriamycine+Vinctistine ;PF : Cisplatine+ 5 Fluoro-Uracil; VBM : Vincristine + Bléomycine + Méthotrexate ; NS : Non significatif.

2.2.5. Chimiothérapie des formes récidivantes et métastatiques

Même avec les meilleurs traitements disponibles du CNP, les études ont montré que ces patients développeront des échecs locaux de l’ordre de 5% à 15% et des métastases à distance de l’ordre de 15% à 30% (294).

Le traitement des CNP métastatique d’emblée a évolué durant ces dernières années grâce à l’avènement de nouvelles molécules de chimiothérapie en association au cisplatine avec une survie à long terme qui est désormais possible(113).

Cependant, la grande majorité de ces patients avec une récidive locorégionale résistante au traitement local ou en situation métastatique d’emblée font l’objet d’un traitement par chimiothérapie palliative, en utilisant soit les molécules anciennes (5 FU, méthotrexate, bleomycine, épirubicine, doxorubicine, mitoxantrone et les composés du platine) donnant un taux de réponse objective de 15% à 30%, soit les molécules nouvelles (Gemcitabine, irrinotecan, paclitaxel, capécitabine et le docetaxel) avec un taux de réponse compris entre 24% et 48% et une survie sans progression qui varie entre 4 et 14 mois (295).

Les doublets de platine sont considérés comme le principal traitement chez ces patients avec des taux médians de survie globale en 1ère ligne qui varient de 11à 28 mois (294) et des réponses allant de 20% à 76% selon l’hétérogénéité de la chimiothérapie et des métastases (295) [Tableau 19].

90 | P a g e

Tableau 19 : Résultats de la Bi-chimiothérapie dans le traitement du CNP métastatique ou récidivant.

Auteur Année Phase Nombre Protocole RO (%)

Médiane SSP(Mois)

Médiane SG(Mois)

Au (296) 1994 II 24 PF 66 8 11 Chi KH(297)

1994 II 20R 15M

PF 100 80

- 34 14

Yeo W (298)

1996 II 42 Carbo+5FU 38 - 12,1

Yeo W (299)

1998 II 27 Carbo+Pac 59 6 13,9

Tan EH (300)

1999 II 32 Carbo+Pac 75 7 12

Ngan RK (301)

2002 II 44 GP 73 10,6 15

Ma BB (302)

2002 II 14 GP 64 13% 1an

68% 1an

Mc Carthy(303)

2002 II 9 P+Doc 22 8,4 76% 1an

Chua DT (304)

2005 II 19 P+Doc 62,5 5,6 12,4

Wang J (305)

2008 Retro 75 GP 42,7 5,6 9

Li YH (306) 2008 II 48 P+Cap 62,5 7,7 13,3 Ma BB (307)

2009 II 40 Oxa+G 56,1 9 19,6

Chua (308) 2011 II 39 P+Cap 53,8 7,3 28 Yau (309) 2012 II 15 P+Pem 73 30 S - Ji (310) 2012 II 46 P+Doc 70,2 9,6 28,5 Peng (311) 2015 II 73 Ned+Doc 65,8 7,9 15,7 Hsieh (312) 2015 II 52 GP 56,2 9,8 14,6 Zhang (313) 2016 II 37 Lob+Doc 67,6 9,4 18,3 Zhang (314) 2017 III 181

181 GP PF

64 42

7 5,6

29,1 20,9

RO :Réponse objective ; SSP : Survie sans progression ; SG :Survie globale ; PF :Cisplatine+5 Fluoro-Uraci ; Carbo+5FU :Carboplatine+5Fluoro-Uracil ; Carbo+Pac : Carboplatine+Paclitaxel ; GP : Gemcitabine+ Cisplatine ; P+Doc :Cisplatine+Docétaxel ; P+Cap : Cisplatine+Capécitabine ; Oxa+G : Oxaliplatine+ Gemcitabine ; P+Pem : Cisplatine+Pemetrexed ; Ned+Doc :Nedaplatine+Docétaxel ; Lob+Doc : Lobaplatine+ Docétaxel ; R : Reccurent ; M : Métastatique.

Le traitement combinant 5 FU-Cisplatine (PF) est largement utilisé en 1 ère ligne dans les pays asiatiques avec une dose de cisplatine de 100mg/m2 à J1 et celle du 5 FU de 1000mg/m2 pendant 3 à 5 jours en continu. Ce doublet donne un taux de réponse globale compris entre 66% et 78% avec une survie médiane de 12 à 14 mois et un profil de toxicité favorable, néomoins la neuropathie périphérique, la néphrotoxicité et l’ototoxicité induite par le cisplatine (296, 297).

Le pro drogue oral du 5 FU, la capécitabine a été testée en 1 ère ligne en association au cisplatine par Chua et al en 2012. Le taux de réponse objective était de 53,8% avec une médiane de survie de 28 mois et une toxicité considérable (308).

91 | P a g e

Le docetaxel a également fait l’objet d’études en association ou non au cisplatine en 1 ère ligne métastatique avec un taux de réponse globale compris entre 22% et 68% et une médiane de survie sans progression entre 6 et 10 mois (304).

Plus récemment, à HONG KONG, l’association pemetrexed et cisplatine a été testée chez 15 patients, donnant un taux de réponse objective de 73% (309).

Actuellement, l’association Gemcitabine/Cisplatine (GP) est devenue le standard dans le traitement des CNP récidivant ou métastatique en 1ère ligne , après les résultats de l’étude phase III randomisée, multicentrique de Zhang et al chez 362 patients, qui a démontré la supériorité du GP par rapport au protocole PF en matière de SSP (7 mois Vx 6,5 mois), le taux de réponse objective ( 64% Vx 42%) et la SG ( 29,1 mois Vx 20,9 mois) (314).

L’intensification par des régimes triplets ou plus, n’a pas été plus efficace que les régimes doublets à base du cisplatine, au déterminant d’une toxicité élevée surtout hématologique avec une médiane de survie globale à 18,6 mois(315)[Tableau 20].

Tableau 20 : Schémas thérapeutiques de CT intensive contenant 3 agents ou plus dans le traitement des CNP métastatique.

Auteur Année Phase Nombre Protocole RO (%)

Médiane SSP(Mois)

Médiane SG(mois)

Su (316) 1993 II 25 PBF 40 - - Tamma(317) 1999 II 26 PEBF 78 13 - Hasbini(318) 1999 II 44 PEMF 52 9 14 Leong (319) 2008 II 28 Carbo+

Gem+Pac 86 8 22

Chen (320) 2013 II 95 Pac +PF 78,9 8,6 22,7 RO : Réponse objective ; SSP : Survie sans progression ; SG :Survie globale ; PBF : Cisplatine+Bléomycine+5 Fluoro-Uracil ; PEBF :Cisplatine+Epirubicine+Bléomycine+5 Fluoro-Uracil ; PEMF : Cisplatine+Epirubicine+ Mitomycine +5 Fluoro-Uracil ; Carbo+Gem+Pac : Carboplatine+Gemcitabine+Paclitaxel ; Pac+PF : Paclitaxel+ Cisplatine+5 Fluoro-Uracil.

Une méta-analyse chinoise regroupant 14 essais phase II et 2 essais phase III, avec 973 patients, a essayé de trouver le schéma optimal en 1ère ligne dans le traitement des CNP métastatique ou récidivant a conclu que les traitements par tri-chimiothérapie sont éfficaces à court terme sans amélioration du pronostic, par contre les schémas à base de taxane +cisplatine et gemcitabine+cisplatine ont démontré une éfficacité à long terme (321).

En 2ème ligne, la monothérapie est souhaitable à base de taxanes, capécitabine avec un taux de réponse objective entre 30% et 40% (113) [Tableau 21].

92 | P a g e

Tableau 21 : Différents traitements proposés en 2ème ligne.

Auteur Année Phase Nombre Protocole RO (%)

Médiane SSP(Mois)

Médiane SG(mois)

Chua DT (322)

2000 II 18 Ifo+5FU 56 6,5 51% 1an

Chua (242) 2003 II 17 Capécitabine 23,5 4,9 7,6 Altundag (323)

2004 II 21 Ifos+Doc 33,3 7 -

Poon (244) 2005 II 28 Irrinotécan 14 3,9 11,4 Wang (324) 2006 II 39 Gem+Vin 36 5,6 11,9 Zhang (325) 2008 II 32 Gemcitabine 43,8 5,1 16 Dede (326) 2012 Rétro 30 Ifo+Doxo 30 4 - Chen (327) 2012 II 61 Gem+Vin 37,7 5,2 5,2

RO : Réponse objective ; SSP : Survie sans progression ; SG :Survie globale ;Ifo+5FU : Ifosfamide+5 Fluoro-Uracil ; Ifos+Doc : Ifosfamide+Docétaxel ; Gem+Vin : Gemcitabine+Vinorelbine ; Ifo+Doxo : Ifosfamide+

Doxorubicine.

En 3ème ligne, aucun standard n’est actuellement retenu. L’utilisation de la chimiothérapie en cette situation dépendra de l’état général du patient et des conséquences hémodynamiques et cliniques des lignes ultérieures. Récemment, Lee et al ont utilisé du cyclophosphamide oral en métronomique en 3ème ligne métastatique ou plus chez 56 patients. Après un suivi médian de 9,95 mois, le taux de réponse objective était de 8,9%, les médianes de SSP et SG étaient de 4,47 mois et 9,20 mois respectivement et une toxicité acceptable (246).

Désormais, le cyclophosphamide oral en métronomique serait un traitement acceptable en 3ème ligne métastatique ou plus du CNP à la dose de 50mg, 100mg ou 150mg en continu en fonction de l’état général des patients et de leurs tares.

2.3. Chirurgie

La place de la chirurgie dans le traitement des CNP est très limitée. La topographie profonde du nasopharynx et sa proximité avec la base du crane sont responsables de difficultés techniques (Voie d’abord, accessibilité de la tumeur, exposition limitée au champ opératoire) et d’incertitudes carcinologiques (Qualité de la résection, marges de sécurité).

Cependant, en cas de récidive locale isolée, la chirurgie peut être une alternative avec 2 voies d’abord, antérieure ou latérale. Selon Wei et al, l’exérèse de rattrapage effectuée chez 246 patients sélectionnés a montré un contrôle local de la maladie à 5 ans de 74% et la survie sans maladie à 5 ans de 56% (328). Cependant les marges chirurgicales positives après nasopharyngectomie de rattrapage influencent défavorablement la SSR locale et la SG (329).

93 | P a g e

L’exérèse endoscopique est un traitement prometteur pour les récidives centrales du toit du cavum avec une extension latérale minime. Les résultats sont encourageants mais un suivi à long terme sera nécessaire (330, 331, 332, 333).

Lorsque la maladie récurrente ne touche que les ganglions lymphatiques cervicaux, le curage ganglionnaire radicale du cou est le traitement optimal chez ces patients 3 à 4 mois après la fin de la radiothérapie (334), permettant un contrôle local de la maladie à 5 ans de 61% avec une survie globale à 5 ans de 26%(335).

Des rapports récents ont suggéré qu’un curage ganglionnaire cervicale fonctionnel moins étendue pourra fournir le même contrôle local que la dissection radicale(336, 337).

He et al ont développé une nouvelle technique mini-invasive appelée : Aspiration à l’aiguille fine guidée par les ultrasons endoscopiques. C’est un moyen simple, pratique et efficace pour confirmer la récidive au niveau des ganglions rétropharyngés par un examen anatomopathologique d’un échantillon prélevé par cette méthode (338).

2.4. Thérapies innovantes

Au cours de ces dernières années, la cancérologie a connu l’émergence de nouvelles thérapies dites ciblées et innovantes, qui inhibent les voies de signalisation des cellules cancéreuses, inhibant par conséquent la croissance et la prolifération tumorale (Fig. 41).

94 | P a g e

Fig. 41 : Différentes stratégies systémiques ciblées dans la prise en charge du CNP (294).

Stratégies systémiques (En dehors de la chimiothérapie) pour le cancer du rhinopharynx au stade avancé. Ce schéma définie les différents voies de signalisation des thérapies ciblées, de l’immunothérapie et du concept de la vaccination dans le CNP. Les noms de médicaments dans les carrés ont été évalués dans des essais cliniques.

2.4.1. Thérapie ciblée

Dans le CNP, plusieurs aberrations ont été découvertes conduisant à l’évaluation de plusieurs thérapies ciblées dans cette pathologie [Tableau 22].

Tableau 22 : Aberrations moléculaires dans le CNP(339).

Mécanisme Cible Aberration Fréquence

Médiation par les récepteurs

EGFR

VEGF

c-Met

c-Kit

HER2

-Expansion des protéines.

-Expansion des protéines.

-Surexpression de l’ARNm.

-Expansion des protéines.

-Expansion des protéines.

-Expansion des protéines.

83% (340, 341)

46%-67% (342,343)

40% (344)

52% (345)

33% (346)

0-33% (346, 347)

Signaux mitogéniques intracellulaires

PI3K

AKT

HIF1α

-Amplification de PIK3CA.

-Mutation PIK3CA. -Expansion des

protéines.

-Expansion des protéines.

22% (348)

1%-10% (348, 349) 36%-42% (350)

32%-58% (351, 352)

95 | P a g e

Cycle cellulaire Cycline D1 -Surexpression du gène.

-Expansion des protéines.

92% (353)

20% (353)

Génétique/ Epigénétique

Délétion des gènes et hyperméthylation

-P16/DCKN2A

-P14/ARF -AN-P63

62%-86% (340)

54% (340) 100% (340)

Parmi ces thérapies ciblées, on retrouve :

2.4.1.1. Inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique : Anti EGFR

La surexpression de l’EGFR est de l’ordre de 80% dans les CNP, associée à un mauvais pronostic et une diminution de la SG et la SSM (354, 355).

Il est démontré que le LMP1 codé par l’EBV active le NF-kB et le STAT3, conduisait à une élévation de la BCL-3, entrainant l’activation de l’EGFR(356, 357,

358). Cependant, les stratégies thérapeutiques visant ce récepteur sont d’une importance radicale dans la prise en charge de ces tumeurs.

L’anticorps monoclonal anti-EGFR, le cétuximab a été testé chez les patients atteints d’un CNP métastatique en association à la carboplatine après échappement au cisplatine. Le résultat a montré que cette molécule était efficace avec un profil de tolérance acceptable [Tableau 23].

Sur la base de ces résultats, le cétuximab en association à la RCC était testé dans les CNP localement avancés. Les données préliminaires de survie se comparent favorablement aux données de la littérature [Tableau 24].

Par contre, les études en phase II avec le géfitinib et l’érlotinib en maintenance étaient négatives [Tableau 23].

A partir de ces études, il est clair que l’utilisation d’un seul agent anti-EGFR sans association probable avec une CT serait insuffisante pour arrêter l’évolution de la maladie cancéreuse.

96 | P a g e

Tableau 23 : Résumé des essais utilisant les anti-EGFR dans le traitement du CNP en situation métastatique.

Molécule Phase Protocole Nbre RO (%) TTP (mois)

SG (mois)

Cétuximab (359)

II

Cétuximab 400mg/m2

puis250mg/m2/S+ carboplatine

60

11,7

2,7

7,8

Géfitinib(360, 361)

II II

250mg/j

500mg/j

19

16

0

0

4

2,7

16

12 Erlotinib (362)

II

6 GP suivi de l’erlotinib en maintenance

20

0

6,3

-

RO : Réponse objectif, TTP : Temps jusqu’à progression, SG : Survie globale, S : Semaine, GP : Gemcitabine+Cisplatine.

Le seul anticorps monoclonal anti-EGFR actuellement approuvé dans le traitement des CNP dans les pays du sud-est de l’Asie est le nimotuzumab, en raison de son efficacité et sa moindre toxicité cutanée par rapport au cétuximab. Ce dernier a été testé chez les patients atteints d’un CNP localement avancé en association avec la radiothérapie donnant une efficacité similaire au cisplatine dans la RCC [Tableau 24]. Il peut être proposer comme option thérapeutique pour les patients âgés de plus de 60ans, avec un CNP de stade II ou en cas d’intolérance au cisplatine (363).

Une méta-analyse a comparé le cétuximab Vx le nimotuzumab dans le traitement des CNP localement avancés, a conclu qui n’avait pas de différence significative entre les deux molécules en terme de survie, ni de toxicité, par contre le nimotuzumab était plus avantageux dans l’efficacité à court terme(364).

Une autre méta-analyse avec plus de 1000 patients atteints d’un CNP localement avancé, comparant l’ajout du nimotuzumab à une RCC Vx RCC seule (Quel que soit le protocole de CT utilisé dans la RCC) a montré que l’ajout du nimotuzumab à cette RCC avait un bénéfice, notamment en matière de taux de réponse, sans aggravation des effets indésirables par rapport à la RCC seule(365).

Le célocoxib est un inhibiteur de la cyclo-oxygénase 2 sélective (COX-2) ayant une activité anti-tumorale et anti-angiogénique. En raison de son action synergique avec les anti-EGFR (366), ce dernier a été testé en association avec le nimotuzumab et le géfitinib. Les résultats de l’association semblent être prometteurs avec une amélioration de la cytotoxicité et la radiosensibilité des cellules cancéreuses (366).

97 | P a g e

Tableau 24 : Résumé des essais utilisant les anti-EGFR dans le traitement des CNP localement

avancés. Molécule Phase Protocole Nbre RO

(%) SSMD (%)

SSP (%)

SG (%)

Cétuximab (367)

II

RCMI + Cisplatine+

Cétu

20

100

-

-

-

Cétuximab (368)

Etude observationnell

e

RCC+ Cétu

Vx RCC

131

-

94,1 p=0,0

4

-

83,3 p=0,

9 Nimotuzumab(369)

Nimo+CTind Suivie d’une RCC avec

ou non CTadj

210

100

91,7

84

88,7

Nimotuzumab (370)

III

RT+CDDP hebdo Vx RT+Nimo

(200mg/S) Après CTind

TPF

155

-

-

79,8 Vx

83,5 p=0,6

9 3 ans

93,5Vx

94,8 p=0,95

3ans

Nimotuzumab (371)

II

1cycle CTind+ RT+

Nimo+ 4 cycles CTadj

23

- - 83,5 2ans

95 2ans

RO : Réponse objective; SSM : Survie sans maladie; SSP : Survie sans progression ; SG : Survie globale ; RCMI : Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité ; Cétu : Cétuximab ; RCC : Radio-chimiothérapie

concomitante ; Nimo : Nimotuzumab ; CTind : CT d’induction ; CTadj : CT adjuvante ; CDDP : Cisplatine ; Hebdo : Hebdomadaire ; S : Semaine ; TPF : Taxotère+Cisplatine+5 FU.

2.4.1.2. Inhibiteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (Anti-VEGF)

La surexpression du VEGF dans les CNP est au alentours de 40%-70%, associée à un taux élevé de rechute métastatique et une SG médiocre (342,343).

Peu d’études utilisant les molécules tyrosines kinases anti-VEGF notamment : le sorafénib, le sunitinib et le pazopanib [Tableau 25].

Tableau 25: Résumé des essais utilisant les tyrosines kinases anti-VEGF dans le traitement des CNP. Molécules Phase Protocole Nbre RO (%) TTP

(mois) SSP

(mois) SG

(mois)

Sorafénib (372) II 2007

400mg 2×/J 7 - 3,2 - 7,7

Sunitinib (373)

II

2011

37,5mg en continu (cycle

de 4 S)

30

- 4,4

3,5

10,5

Pazopanib (374)

II

2011

800mg/J (Cycle de 21J)

33

54,5

4,4

13% 1 an

10,8

RO : Réponse objective ; TTP : Temps jusqu’à progression ; SSP : survie sans progression ; SG : Survie globale ; J : Jour ; S : Semaine.

98 | P a g e

L’anticorps monoclonal anti-VEGF ; Bévacizumab a été testé dans une étude de phase II chez 44 patients atteints d’un CNP localement avancé à la dose de 15mg/kg, en association avec le cisplatine (100mg/m2) et la RT à J1, J22et J43 suivi de 3 cycles de CT adjuvante type PF avec le bévacizumab. Les résultats préliminaires suggèrent que le bévacizumab prolongeait la SG (90,9% à 2 ans) sans majoration des effets secondaires. La SSR locorégionale, la SSMD et la SSP à 2 ans étaient de 83,7%, 90,8% et 74,7% respectivement (375).

La thérapie ciblant les récepteurs VEGF semble être intéressante en attendant des études de phases III pour évaluer les avantages et la rentabilité de l’ajout du bévacizumab.

2.4.1.3. Inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR

L’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR est présente dans 21% à 75% des cas de CNP. Les études ont montré que les LMP1 et 2 de l’EBV activaient cette voie, donc l’utilisation d’un inhibiteur de cette voie serait capable d’inhiber la cascade(349).

L’association everolimus et cisplatine semble être une stratégie prometteuse le CNP avec une action synergique entre les deux molécules (376).

Wong et al ont étudié l’activité préclinique d’un nouvel inhibiteur puissant du récepteur PI3K et mTOR ; PF-04691502 sur le CNP seul ou en association avec le cisplatine ou le paclitaxel. Son utilisation seule était efficace sur les CNP résistants au cisplatine (377).

2.4.1.4. Inhibiteurs de la cycline dépendante kinase (anti-CDK)

Les cyclines dépendantes kinases sont des protéines qui jouent un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire.

Dans les CNP, la cycline D1 est souvent surexprimée (353). La seliciclib est un inhibiteur de la cycline D1, son utilisation dans les CNP entraine un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Cette molécule donnée à la dose de 400mg/J a également une action synergique avec la RT justifiant d’autres études sur l’efficacité de cette molécule dans les CNP (378).

2.4.2. Immunothérapie et vaccination

L’EBV est présent dans l’ensemble des cellules tumorales du CNP qu’il soit peu différencié, indifférencié ou non kératinisant. Les antigènes viraux de l’EBV exprimés par les cellules tumorales du CNP peuvent être des cibles pour l’immunothérapie.

99 | P a g e

Le virus EBV exprime de nombreux antigènes lytiques (Plus de 80) et latents avec essentiellement 3 protéines latentes exprimées dans au moins 50% des CNP qui sont : EVB antigène nucléaire 1(EBNA1) et deux protéines membranaires latentes (LMP1et 2) (379)..

L’utilisation de l’immunothérapie adoptive en utilisant les lymphocytes T cytotoxiques type CD8 (CD8, CTL) est une voie potentielle pour le développement de nouvelles thérapies pour les patients atteints de CNP (380,381).

Mais, cette infection à l’EBV dans les CNP est associée à des mécanismes d’échappement immunitaire due à la faible immunogénicité de ces antigènes et l’induction ultérieure retardée de la réponse cellulaire T. Ce problème peut être contourné en utilisant une approche immunothérapeutique qui ne cible que les LMP1, 2 et l’EBNA1 par l’amélioration de la spécificité des lymphocytes T cytotoxiques (CTLs), notamment pour les LMP2 (382).

Le transfert de ces derniers (CTLs de LMP2) et les vaccins à base de cellules dendritiques aux épitopes LMP2 sont des exemples d’immunothérapie qui ont montré leur efficacité chez les patients atteints de CNP prétraités (383,384).

AdE1-LMPpoly est un vaccin polysaccharidique à base de vecteur d’adénovirus qui codent pour les épitopes antigéniques de l’EBNA1, LMP1 et 2. Des essais cliniques précoces chez les patients atteints d’un CNP métastatique ont montré son activité dans l’expansion rapide de l’autologue des cellules T (385).

D’autres essais en phase I (L’étude NATELLA) et un autre essai utilisant un vaccin dit MVA-EL ont mis en évidence des résultats encourageants (NCT00516087)(386,

387) . Actuellement, des essais de phase II sont en cours testant ces vaccins en situation adjuvante chez les patients atteints d’un CNP traités par une thérapie conventionnelle avec persistance d’une charge résiduelle en ADN de l’EBV(NCT01094405).

L’expression du ligand programmé de la mort cellulaire (PD-L1) est également une caractéristique associée à l’EBV (Fig. 42). Cette expression est de l’ordre de 90% dans les CNP (388, 389).

Les premières données sur l’utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le CNP métastatique dans une étude de phase Ib, non randomisée utilisant le pembrolizumab (anti-PD1), KEYNOTE-028 a démontré une activité anti-tumorale de la molécule ainsi qu’un profil de sécurité gérable(390).

Un essai de phase II évaluant le nivolumab dans le CNP métastatique a montré que ce dernier avait une activité anti-tumorale prometteuse dans les CNP avec un taux de réponse objective de 20,5% et une SG à 1 an de 59% (391).

La stratégie à combiner (Des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec des vaccins contre les antigènes spécifiques de la tumeur), pourrait être le traitement standard pour les formes métastatiques dans les jours à venir.

100 | P a g e

Fig. 42 : Mécanismes de l’immunothérapie dans le CNP (389).

Deux mécanismes d’expression

de la PD-L1 sur des cellules de

carcinome nasopharyngé EBV-

positif. Ce dernier est un facteur

immunosuppresseur bien connu

dans d’autre types de cancer

(Poumon, mélanome…). Deux

mécanismes possibles de

régulation de PDL1 dans le CNP,

EBV positif. Le premier :

Résistance immunitaire innée, où

l’activation de la voie oncogène

constitutive par la LMP1 à la

hausse de l’expression de PD-L1,

indépendante des signaux

inflammatoires dans le

microenvironnement tumoral. Le

second : Résistance immunitaire

adaptatif où la PD-L1 est induite

en réponse à des signaux

inflammatoires, tels que l'IFN-γ,

qui sont produits au cours d'une

activité antivirale et antitumorale.

2.4.3. Thérapie épigénétique

La dépendance de l’EBV à la méthylation de l’ADN et la présence de génomes viraux dans toutes les cellules tumorales, crée une opportunité thérapeutique d’éliminer l’ensemble de ces cellules par l’utilisation des inhibiteurs d’ADN méthyl transférase et les inhibiteurs des histones désacétylases, entrainant une déméthylation et une réexpression des gènes viraux intra-tumoraux, les rendant sensibles à l’action du système immunitaire (392).

Un essai clinique utilisant l’azacitidine qui est un inhibiteur de l’ADN méthyl transférase chez les patients atteints d’un CNP a démontré la possibilité de déméthylation de l’ADN tumoral par ce traitement, entrainant la fragilité de la cellule tumorale (393).

La combinaison d’un inhibiteur de l’ADN méthyl transférase (Azacitidine) et un inhibiteur des histones désacetylases (Vorinostat) est actuellement à l’essai (339).

101 | P a g e

2.5. Traitements symptomatiques.

2.5.1. Fatigue (394)

La fatigue est le symptôme le plus fréquente (70%-100% des patients), elle peut affecter les relations interpersonnelles, les activités quotidiennes et la situation économique des personnes.

Le repos, la relaxation et le sommeil ainsi qu’une bonne hygiène de vie peuvent améliorer la qualité de vie des patients.

2.5.2. Traitement et gestion des effets secondaires

Il est essentiel de savoir gérer les effets secondaires des traitements afin d’optimiser la prise en charge des patients atteints du cancer. Ces effets même mineurs peuvent retentir sur la qualité de vie des patients, provoquer une moindre observance du traitement, imposer des repos, voir des arrêts thérapeutiques délétères (395).

2.5.2.1. Toxicité hématologique (395)

Leuco-neutropénie : La CT cytotoxique par son effet myélosupresseur (Cisplatine, taxotère) induit des neutropénies pouvant se compliquer d’infections, nécessitant parfois une prescription systémique de facteurs de croissance (risque>20%).

La neutropénie fébrile, qui est la complication la plus grave, nécessite une hospitalisation rapide et la mise en route d’une antibiothérapie.

Anémie : Son origine est multifactorielle. Son traitement est basé sur la transfusion sanguine, la supplémentation en fer et l’utilisation de facteurs de croissance érythropoitiques.

Thrombopénie : La thrombopénie nécessite souvent des reports de cycles, une corticothérapie à court terme, parfois des transfusions.

2.5.2.2. Toxicité digestive

Nausées et vomissements (396)

C’est le symptôme le plus fréquent. Ils altèrent la qualité de vie des patients, entrainant un amaigrissement et une altération de l’état général. On peut les prévenir par l’utilisation des antagonistes aux récepteurs de la sérotonine ou sétrons, en association avec d’autres molécules (corticothérapie à forte dose, antalgiques aux récepteurs à la neurokinine-1 et les benzodiazépines).

102 | P a g e

Mucites (397)

Souvent observées lors de la RCC (10%-40% des cas). Leurs traitement fait appel à des anesthésiques locaux à des bains de bouche à base de sérum bicarbonaté et à des antiseptiques avec une hygiène bucco-dentaire stricte.

Diarrhées (398)

Le traitement est basé sur une réhydratation orale ou intraveineuse en fonction de l’importance de la déshydratation et des troubles ioniques associés.

Le traitement médical est essentiel, basé sur lopéramide à la posologie de 4mg dès le premier épisode de selle liquide puis 2 mg après chaque selle liquide.

2.5.2.3. Syndrome main-pied (399)

L’incidence de ce syndrome varie de 6% à 67% chez les patients recevant du 5 FU, elle est de 53% pour la capécitabine. Différentes mesures de prévention sont recommandées :

Eviter l’exposition à des températures extrêmes.

Utilisation de crèmes hydratantes voir même des antibiotiques locaux.

La survenue d’une toxicité sévère impose un arrêt et/ou une adaptation des doses.

2.5.2.4. Néphrotoxicité et ototoxicité du cisplatine (400, 401,

402)

La prévalence de la néphrotoxicité du cisplatine est largement connue, apparaissant chez le 1/3 des patients traités. La toxicité rénale est dose dépendante qui nécessite une hydratation préventive et une compensation d’électrolytes.

La perte d’audition est dose dépendante également, cumulative, bilatérale et permanente, nécessitant une surveillance adéquate.

2.5.3. Traitement de la douleur (403)

Sa prise en charge thérapeutique relève essentiellement d’un traitement médical selon les 3 paliers de l’OMS.

2.5.4. Accompagnement psychologique des patients (404)

Dès l’annonce du diagnostic, l’accompagnement du patient avec ses angoisses et son état dépressif est l’enjeu auquel les soignants sont confrontés.

103 | P a g e

3. Traitement des rechutes locales ou locorégionales

Le taux de récidives locales ou locorégionales est variable selon les séries, allant de 18% à 35% (146, 405, 406, 407).

Le traitement de ces rechutes doit être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (408). Parmi ces traitements, on dispose de : La curiethérapie(405) , la radiothérapie externe (409), la radiothérapie stéréotaxique (410), la nasopharyngectomie (328) et la thérapie par coagulation par micro-ondes (411).

La chirurgie et la radiothérapie donnent des résultats similaires pour les petites lésions (412).

La nasopharyngectomie permet un contrôle local à 5 ans de 74% et une SSM à 5 ans de 56% (328).

La ré-irradiation par la RCMI améliore le contrôle local de la maladie. Selon Hua et al, le control local à 5 ans ainsi que la SG chez 151 patients traités par la RCMI sont pour les quatres stades : 80% et 85% pour le stade I, 80% et 78% pour le stade II, 71.4% et 62.9% pour le stade III et 35.5%, 30.2% pour le stade IV (413).

Selon Ghorbal et al, la SG et la SSM à 5 ans chez les patients avec une rechute locale traitée par ré-irradiation, soit par une radiothérapie externe ou une curiethérapie ou l’association des deux traitements étaient de 41% et de 54,2% respectivement (414).

Syed et al ont rapporté un taux de contrôle local à 10 ans de 49% dans une série de 34 récidives locales traitées par curiethérapie (415).

La toxicité tardive liée à la ré-irradiation limite l’utilisation de cette méthode, notamment si la récidive est apparue avant 18 mois, voir avant 1 an de la fin du traitement initial (414). Cependant l’incidence des complications tardives est comprise entre 6% et 45% représentée par le trismus, la toxicité neurologique et l’hémorragie engendrant un pronostic défavorable et une qualité de vie défectueuse chez ces patients (203).

La radiothérapie en condition stéréotaxique est une technique innovante permettant d’administrer une dose élevée dans un volume très limité en une seule ou en plusieurs séances. Les taux de contrôle local sont de l’ordre de 51% à 83% à 5 ans dans les différentes séries (416, 417).

Weng et al suggèrent que la charge sérique de l’ADN de l’EBV est liée au stade de la récidive et que la RT ou la CT ou les deux traitements combinés peuvent être indiqués en adjuvant après nasopharyngectomie endoscopique en cas de récidive locale avec un taux d’ADN de l’EBV négatif (418).

La chimiothérapie reste la seule thérapie à proposer si les méthodes précédentes ne peuvent pas être réalisées ou en cas de métastases à distance.

104 | P a g e

Lorsque la maladie récurrente ne touche que les ganglions lymphatiques cervicaux, la chirurgie reste le traitement optimal (334, 335).

Plusieurs facteurs influencent le pronostic lors de la rechute essentiellement :

Le délai d’apparition de la rechute par rapport au traitement initial : 24 mois est le seuil. Wang et al ont trouvé un taux de survie à 5 ans de 66% si la récidive était après 24 mois contre 13% si la récidive apparait avant 24 mois(419). De même, Chang et al ont trouvé que le taux de survie était de 30,1% contre 10,8% (420).

La dose de ré-irradiation : Cette dernière doit être supérieure à 60 Gy en étalement et fractionnement classique pour l’obtention d’une amélioration de la SSR locale à 3 ans (405).

4-. Indications thérapeutiques

Selon les deux guidelines de l’oncologie, de l’ESMO (European society of medical oncology) et NCCN (National comprehensive cancer network), les indications thérapeutiques dépendent du stade de la maladie.

Stade I

Radiothérapie exclusive (151) à la dose de 66-70 Gy sur la tumeur et les aires ganglionnaires cervicaux atteints et 50 Gy sur les aires ganglionnaires indemnes(27, 152).

Stade II

Compte tenu de l’importante toxicité de la RCC et le pronostic généralement excellent du cancer du nasopharynx de stade II avec la RCMI, la place de la RCC reste à définir, en tenant compte de l’atteinte ganglionnaire, l’extension tumorale et le taux plasmatique de l’EBV.

De ce fait, la RT exclusive serait indiquée en cas de T2N0M0 et la RCC si atteinte ganglionnaire (I, B) (421) et (II, B) (27, 151).

Stade III, IVA, IVB

La RCC est le traitement de référence (151) avec le cisplatine à la dose de 100mg/m2 /21 jours. (I, A) (27, 152, 421)

L’ajout d’une CT adjuvante ou d’induction pour améliorer la survie reste controversée (I, B) (27).

Seulement 50% à 75% des patients peuvent recevoir une CT adjuvante après une RCC en raison de la toxicité.

Chez les patients en bon état général, la CT d’induction par TPF peut être une option (II, B) (27) .

105 | P a g e

La persistance d’une atteinte ganglionnaire après une RCC impose un curage ganglionnaire cervical (III, B) (27).

Stade IVC

Chimiothérapie palliative à base de cisplatine et une nouvelle molécule (Gemcitabine, taxanes). Maximum 6 cures. Proposer une RT locale si réponse complète au niveau des métastases (27,152).

5-. Surveillance

La surveillance doit être constante et régulière, effectuée conjointement par les oncologues médicaux, les radiothérapeutes et les chirurgiens ORL, ayant pour but de :

Détecter des séquelles tardives du traitement et leur prise en charge.

Rechercher des récidives locorégionales ou d’éventuelles métastases à distance.

Evaluer le contrôle de la maladie.

Soutenir le patient psychologiquement.

Vérifier l’hygiène bucco-dentaire.

L’examen ORL par nasofibroscopie, l’IRM du cavum et un PET Scanner seront demandés 8 à 12 semaines après la fin de la RCC (27,422).

Le rythme et les examens complémentaires sont bien définis dans le tableau 26.

Tableau 26 : Examens complémentaires et rythme de la surveillance (422).

Examen 1ère année 2ème année

3ème année 4ème année 5ème année 6ème année et plus

Examen ORL+ nasofibroscopie + examen ophtalmique

Tous les 3 mois

Tous les 3 mois

Tous les 6 mois

Tous les 6 mois

Tous les 6 mois

annuel

Surveillance dentaire

2×/ an 2×/ an 2×/ an 2×/ an 2×/ an 2×/ an

IRM du cavum 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an Dosage de la TSH.

1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an

Imagerie thoracique

1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an 1×/ an

Les autres examens : La scintigraphie osseuse, le scanner thoracique et le PET Scanner peuvent être demandés si présence de signe d’appel (27).

La sérologie EBV un bon marqueur pour détecter l’évolution métastatique, mais l’existence de faux positifs ou de faux négatifs rend l’imagerie indispensable(423).

106 | P a g e

6-. Résultats thérapeutiques

L’avènement de la chimiothérapie et son association à la radiothérapie dans la prise en charge des CNP a incontestablement entrainé une amélioration de la SG et SSM des patients atteints de ce cancer.

Cependant les résultats thérapeutiques dépendent des différents stades :

Stade I

Selon Lee et al, le traitement par RT exclusive a permis un contrôle local et une SG à 5 ans de 91% et 90% respectivement (151,164).

Stade II

A ce stade, deux séries historiques ont rapporté des taux de survie à 5 ans de 75% à 78% (416, 417). Une étude récente de Chen et al, incluant 230 patients atteints de CNP stade II traitée par RCC a trouvé une amélioration de la SG à 5 ans atteignant 94,5% et une SSP de 88% par rapport à une RT seule (261). Une méta-analyse récente comportant 2138 patients atteints d’un CNP de stade II a montré que la RCC été supérieure à la RT (2D) seule en matière de SG (p=0,04) et survie sans rechute locorégionale (p=0,0003). Par contre la RCMI seule est supérieure à la RCC à ce stade avec une SG équivalente et une toxicité G3/G4 moindre. Une stratification selon l’atteinte ganglionnaire, l’extension tumorale et la sérologie à l’EBV seraient nécessaire(426).

Stades III, IVA et IVB

C’est un groupe hétérogène. Plusieurs options thérapeutiques peuvent être proposées mais le standard actuel reste la RCC qui a permis une amélioration de la SG de 77% à 81% à 2 ans et de 56% à 62% à 5 ans (151).

Stade IVC

Lin et al ont rapporté les résultats de la SG à 2 ans et à 5 ans qui sont de l’ordre de 50% et 17% respectivement (427).

La CT palliative à base de cisplatine peut donner des taux de réponse jusqu’à 80% chez les patients naïfs de toute CT avec une médiane de survie qui peut atteindre les 15 mois (151).

107 | P a g e

Chapitre XI : Facteurs pronostiques et prédictifs.

Il est important d’identifier les patients atteints d’un CNP avec un risque de rechute précoce après traitement initial. Plusieurs facteurs influencent le pronostic, parmi ces facteurs :

1. Stade TNM

Comme dans la plus part des autres tumeurs, le facteur pronostique le plus important reste le stade TNM (Fig. 43).

Fig. 43 : Taux de SG selon les stades (7ème et 8ème édition) (155).

1.1. Tumeur (T)

De nombreuses études ont montré une corrélation directe entre le volume tumoral et le pronostic des CNP, mais ce paramètre ne figure pas dans la classification TNM.

Wu et al ont proposé l’adjonction du volume brut de la tumeur primitive à la classification TNM, avec une moyenne entre 19 ml et 49 ml, lui procurant le caractère d’un facteur pronostic dans le contrôle local, la survenue de métastase à distance, la SSM et la SG (428).

Guo et al ont proposé la même chose avec un volume à 19 ml (429), ainsi que Lee et al ont déterminé ce volume à 13 ml (430) et Qin et al à 33 ml (431).

Sze et al ont déterminé ce volume à 22 cm3, et ont trouvé que le risque de rechute locale est augmenté de 1%, pour chaque augmentation de 1cm3 au niveau du volume tumoral primaire (432).

En 2017, Liang et al avec leur étude rétrospective sur 455 patients atteints d’un CNP non métastatique ont démontré que le volume tumoral total (= volume de la

108 | P a g e

tumeur primitive + le volume des adénopathies) était un facteur pronostic indépendant de survie avec un seuil de 28 cm3, d’où l’intérêt de l’ajout de ce volume au stade clinique, qui permettra de prédire l’échec au traitement (433). Xiao et al ont déterminé ce volume à 22 cm3 (434).

L’ensemble de ces études ont conclu que le volume tumoral est un facteur de mauvais pronostic (Fig. 44) avec des cut-off différents.

Le diamètre maximum de la tumeur est un facteur pronostic indépendant dans les CNP et son incorporation à la classification TNM permettra un raffinement supplémentaire de cette dernière. Il a été prouvé que les taux de SG, SSR et SSMD à 5 ans sont significativement différents dans les sous-groupes de patients ayant différents diamètres ≤30mm, >30mm, ≤50mm et >50mm (435).

L’inflammation de la tumeur est également un facteur pronostic indépendant de la SSM et SSMD à 4 ans et non pas de la SG (436).

L’invasion parapharyngée est associée à un risque accru de récurrence, de récidive locorégional et de métastase à distance, faisant d’elle un facteur pronostic indépendant dans le CNP (437).

La paralysie de plusieurs nerfs crâniens et une durée de récupération au-delà de 6 mois sont associées à une survie défavorable (438).

Les patients atteints d’un CNP avec une invasion latérale de l’espace masticateur (Muscle ptérygoïdien latéral) ont un mauvais pronostic comparé à ceux avec une invasion médiane (Muscle ptérygoïdien médian). Cette invasion devrait définir une classification T2 et T4 selon l’atteinte médiane ou latérale respectivement(439).

L’impact de l’atteinte de l’espace pré-vertébral sur le pronostic des patients atteints d’un CNP est crucial et leur pronostic est similaire à celui d’une tumeur classée T4 (440).

Fig. 44 : Taux de SG selon la classification T (7ème et 8ème édition) (155).

109 | P a g e

1.2. Atteinte ganglionnaire

Pour les formes non métastatiques, l’atteinte ganglionnaire est de loin le facteur pronostic déterminant pour la survie (Fig. 45). L’existence d’une atteinte ganglionnaire au niveau rétro-pharyngé et cervical serait associée à un plus mauvais pronostic (107).

Les ADP initialement classées N2-N3 avaient un taux de rechute locale inférieure à celui des patients dont l’extension ganglionnaire était classée N0-N1.

Il existe une forte corrélation entre l’envahissement ganglionnaire et la survenue de métastases à distance, en particulier chez les patients classés N3.

Fig.45 : Taux de SG selon la classification N (7ème et 8ème édition)(155).

1.3. Métastases à distance

L’identification des facteurs pronostics lors d’un CNP métastatique peut être d’une grande importance pour la stratégie thérapeutique et la recherche clinique. La présence d’une seule métastase solitaire notamment bronchique a un pronostic plus favorable par rapport à la présence de métastases multiples (441).

Selon khanfir et al, les facteurs de pronostic défavorable en situation métastatique sont : Le mauvais état général (indice de performance ≥1), les sites métastatiques multiples, multiples métastases osseuses et le traitement antérieur par chimiothérapie (442).

Chen et al ont validé un score pronostic avec 3 groupes chez les patients atteints d’un CNP avec métastases osseuses, à fin d’optimiser le traitement adéquat pour chaque patient en tenant compte de :

110 | P a g e

Age > 46 ans (1 point).

N > 0 (2 points)

Anémie (2points)

L’intervalle de survenue de métastases osseuses ≤ 12 mois (1 point).

Absence de RT au niveau du cavum (1 point).

Absence de RT dans le premier site métastatique (1 point).

La survie globale à 5 ans varie entre 24,6% et 58,2% selon le groupe à haut et bas risque (443).

2. Type histologique

Le type histologique est un facteur pronostic de contrôle local. Ce dernier est moins bon pour les tumeurs épidermoïdes ou en cas l’infiltration lymphoïde.

Le taux de survie le plus élevé est observé chez les asiatiques, partiellement attribuer à la présence d’une faible différentiation tumorale (WHO type III) (444).

Dans une étude de Lee et al, ils ont trouvé que 76% de la race blanche avait un type I histologique avec un pronostic défavorable et un taux de survie globale à 5 ans de 10% à 16% (444).

3. Age et sexe

L’influence de l’âge au diagnostic est controversée, avec un pronostic qui serait meilleur chez l’enfant (10).

Les femmes ont tendance à présenter un pronostic plus favorable dans la majorité des séries (10).

4. Histoire familiale du CNP

Les données épidémiologiques ont montré que l’incidence de survenue du CNP varie entre 9,9% et 14,6% dans les zones endémiques, en cas d’existance d’ antécédents familiaux de ce cancer (445). Wang et al ont trouvé ce taux de 3,64%, avec un pronostic satisfaisant (445).

5. Comorbidités

Elles ont une influence sur le pronostic dans la mesure où les traitements ne pourront pas être appliqués de manière optimale sur le plan cancérologique (107).

La présence de comorbidités chez les patients atteints d’un CNP est fréquente (40%). Guo et al ont utilisé le système d’évaluation des comorbidités chez l’adulte 27 (ACE-27). Lorsque le score est supérieur à 1, cette comorbidité représente un facteur pronostic indépendant significatif de la SG et SSM (446).

111 | P a g e

6. Tabac et alcool

Le tabagisme augmente le risque de récidive locorégionale chez les patients atteints de CNP. La quantité du tabac (≥30 cigarettes / jour) influence le pronostic des fumeurs. Cette dernière va engendrer des mutations d’ADN, entrainant une résistance à la CT et la RT. la durée du tabagisme n’a pas d’impact sur le pronostic (447).

Chen et al ont montré que les patients masculins fumeurs atteints d’un CNP avaient une SG et SSR à 5 ans bas par rapport aux non-fumeurs (448). De meme pour Ouyeng et al (449).

La consommation accrue d’alcool chez les patients masculins atteints d’un CNP est un facteur de mauvais pronostic pour la SG, si la durée ≥20 ans, ou plus de 14 verres/ semaine (450).

7. Coefficient de diffusion à l’IRM

La valeur du coefficient de diffusion apparent (ADC) à l’IRM peut être considérée comme un paramètre pronostique. La moyenne de ce coefficient = 0,99±0,11×10-3 mm2/s.

Cependant une valeur basse de ce coefficient est associée à une tumeur peu différenciée ou indifférenciée, avec un grand volume tumoral et un envahissement ganglionnaire important (451).

8. Intensité de fixation au TEP-Scanner

La valeur maximale d’absorption standardisée des ganglions cervicaux au TEP-Scanner (SUV max-N) chez les patients atteints d’un CNP localement avancé est un puissant indépendant facteur pronostic de la survenue de métastase à distance (Seuil = 5,75) (452). Pour Liu et al le seuil est de 5 (453).

Cependant la combinaison de SUV max-N avec le stade clinique peut s’avérer utile pour prédire les résultats de survie et aider la décision thérapeutique(452, 453,

454).

9. Facteurs viraux

9.1. Quantité de copies d’ADN de l’EBV La quantité de copies d’ADN de l’EBV circulant dosable dans le sang avant et après traitement pourrait être utilisée au diagnostic et pour la surveillance.

Une méta-analyse avec 16 études et plus de 7000 patients atteints d’un CNP, a révélé que les niveaux élevés d’ADN au diagnostic sont corrélés à un mauvais pronostic avec un risque accru de rechute, de progression à distance et une survie réduite (455).

Cependant, la variabilité des méthodes de quantification rend difficile la détermination d’une concentration discriminante.

112 | P a g e

He et al et Wang et al ont trouvé que le niveau élevé de l’ADN de l’EBV chez les patients atteints d’un cancer du cavum avant, pendant et après le traitement ont un pronostic plus défavorable que les patients avec un niveau indétectable aux mêmes moments et suggèrent que l’utilisation d’une thérapie adjuvante chez les patients ayants un niveau d’ADN de l’EBV détectable peut améliorer la survie(456,

457, 458).

9.2. HPV

Plusieurs études ont détecté la présence de l’ADN de l’HPV chez des patients atteints d’un CNP, seul ou en association avec une infection à l’EBV, notamment dans le type histologique kératinisant. Cependant d’autre études démontrent que le nasopharynx n’héberge pas le HPV et cette détection sur ce site devrait attirer l’attention sur l’oropharynx comme un site possible de la tumeur primitive (459).

Atighechi et al ont montré que les patients atteints d’un CNP avec un HPV + avaient un meilleur pronostic, avec un taux de rechute à 11,1%, contre 75% chez les patients HPV -, et le taux de mortalité était de 37,5% chez les patients HPV Ŕ contre 0% chez les patients avec HPV + (460).

La prévalence du HPV chez les patients marocains atteints du CNP est de 34% et chez les indiens elle est de 38,8% (461).

10. Facteurs génétiques et moléculaires

10.1. Surexpression de l’EGFR La surexpression de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) retrouvée dans plus de 80% des cas de cancers du cavum est associée à un plus mauvais contrôle local et une mauvaise SSR notamment pour les stades localement avancés (355).

Une méta-analyse incluant 16 études, plus de 1179 patients atteins d’un CNP a conclu que la surexpression de l’EGFR est un facteur de mauvaise survie globale, SSP associant à un mauvais control locorégional (462).

10.2. Surexpression du VEGF

L’angiogenèse est essentielle pour la croissance tumorale. Le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) est le facteur angiogénique le plus puissant.

Qian et al ont étudié la corrélation entre le niveau du VEGF sérique chez les patients atteints d’un CNP et la progression de la maladie. Ils ont trouvé que le niveau moyen du VEGF sérique était de 371pg/ml, ce dernier était élevé chez les patients en situation métastatique. Un niveau >900pg/ml indiquerait une dissémination du CNP avec une spécificité de 95,4%. Donc la surexpression de VEGF est corrélée au stade métastatique (463).

113 | P a g e

Lv et al ont montré que la SG était plus courte chez les patients atteints d’un CNP avec un niveau de VEGF > 387ng/ml et ce dernier peut être un facteur de mauvais pronostic (464).

La surexpression également de l’HIF1α (Facteur inductible par l’hypoxie 1α) et le CA IX (Anhydrase carbonique IX) est probablement liée à un mauvais pronostic due à l’hypoxie (465).

Donc le ciblage de la voie de l’hypoxie serait peut être utile dans le traitement des CNP.

10.3. Amplification du gène PIK3CA

PIK3CA (Phosphotidylinositol 3 kinases) sont des kinases lipidiques qui régulent les voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, la motilité et l’adhérence.

L’amplification du gène PIK3CA est fréquente dans les CNP (21,6%) et elle est fortement associée à l’envahissement ganglionnaire, l’extension métastatique et la réduction de la survie globale (348).

10.4. Autres aberrations génétiques

Plusieurs aberrations génétiques sont corrélées au mauvais pronostic dans les CNP, parmi ces aberrations, on note :

La mutation P53 est corrélée à un mauvais pronostic (466, 467)

MDM2 (Mouse double minute 2 homologs) est un important régulateur de la voie P53 et sa surexpression a été associée à l’invasion tumorale, la survenue de métastases notamment ganglionnaires en cas de CNP(466).

ELFUE (Eukaryotic translation initiation factor UE) est un proto-oncogène surexprimé à 100% dans les cancers ORL. Cette surexpression est corrélée à un mauvais pronostic (466).

La forte expression du MTA1 (Protéines associées aux métastases1) est corrélée à la baisse de la survie sans métastases à distance, donc ce dernier pourrait servir de bio-marqueur pour évaluer le potentiel métastatique dans les CNP avec une valeur seuil = 0,078 IOD/Surface (Densité optique intégrée) (468).

PAKt, P70S6K et 4EBP1sont trois protéines clés de la voie de signalisation AKt/mTOR et leur forte expression est associée à un faible taux de survie et donc à un pronostic défavorable (469).

114 | P a g e

Jiang et al ont trouvé que la présence d’une expression nucléaire de la cycline dépendante kinase 4 (CDK4) est un marqueur potentiel de progression et de mauvais pronostic dans les CNP (470).

Xu et al ont montré que l’expression de XBP1 est associée à une diminution du potentiel métastatique dans les CNP (471).

Une première étude de cohorte rétrospective multicentrique en Chine, qui a inclu plus de 900 patients atteints de CNP évaluant le profil d’expression de 137 gènes dans le CNP, a développé et validé un nouvel outil de pronostic basé sur l’expression de 13 gènes permettant de prédire la survenue de métastases à distance en fonction des caractéristiques cliniques avec l’ajout du statut de l’ADN de l’EBV (472).

11. Facteurs immunologiques

L’échappement immunitaire tumoral est une caractéristique de l’évolution de la cellule cancéreuse.

Le PD1 et le PDL1 ont un rôle important dans cet échappement immunitaire, cependant une augmentation de l’expression du PD1 intra-tumoral est un facteur de mauvais pronostic dans le CNP (473).

Dans une série de 139 cas de patients atteints de CNP, Zhang et al ont observé que le PD1 a été exprimé chez 37,4% des patients et le PDL1 chez 95% et que les patients avec une forte expression du PDL1 avaient un mauvais pronostic, cependant, l’impact de l’expression du PD1 sur le pronostic dans leur série n’était pas évident (474).

Toujours, Zhang a trouvé que la co-expression entre PD1 et PDL1 au moment du diagnostic, avec un PD1>0 et PDL1>35 est corrélé avec un pronostic défavorable et une diminution de la survie sans maladie en raison de l’activation de la voie PD1(474).

Une étude qui a visé à étudier la corrélation entre la cytokine de la pro-inflammation : Interleukine 6 (IL6) et le pronostic de 290 patients atteints de CNP a trouvé que l’augmentation du niveau de l’IL6 est corrélé à la survenue de métastases à distance (475). Lu et al ont trouvé que la concentration sérique basse

de l’IL2 ou la concentration sérique élevée du TNFα sont corrélés à un mauvais

pronostic chez les patients atteints d’un CNP (476).

115 | P a g e

12. Facteurs biologiques

Plusieurs paramètres biologiques au niveau sérique des patients atteints d’un CNP, peuvent influencer le pronostic notamment :

Le taux de leucocytes avant le traitement. He et al ont montré que le taux élevé du ratio neutrophiles/lymphocytes (NLR) était significativement associé à une diminution de la SG et la SSP chez les patients atteints d’un CNP (477). De meme pour le pourcentage élevé des lymphocytes avant traitement (477) et aussi un ratio lymphocytes/Monocytes (LMR) élevé (Niveau moyen est de 5,48) (478).

L’hyperleucocytose > 10×109/l et un taux de neutrophiles > 8×109/l dans le sérum des patients atteints d’un CNP avant le traitement, sont corrélés à un mauvais pronostic en terme de SG et SSP (479).

Les niveaux sériques élevés de la LDH et de la CRP (médiane de 1,39mg/l) avant traitement sont corrélés à une faible survie (480, 481).

La lipoprotéine sérique à haute densité (HDL) est un facteur de mauvais pronostic chez ces patients entrainant une augmentation de la prolifération tumorale avec une chimiorésistance (Concentration optimale = 50 µg/ml) (482).

L’anémie semble affecter la survie liée au cancer surtout chez les CNP(483).

13. Facteurs liés à la radiothérapie

13.1. Dose de la radiothérapie

La couverture optimale de la tumeur cavaire sur le plan dosimétrique en fractionnement optimale, doit être respectée et la dose doit être supérieure à 66,5 Gy. Avec une dose moindre que ça, les taux d’échec locorégional seront augmentés avec un mauvais pronostic (484).

L’avènement des nouvelles techniques d’irradiation permet d’augmenter la dose à plus de 70 Gy voir 80 Gy.

13.2. Etalement de la radiothérapie et son interruption

Une diminution significative du contrôle local à 5 ans est rapportée en cas de non-respect des marges de sécurité au scanner ou en cas d’un défaut d’étalement de la RT ou un sous dosage d’une partie du volume cible.

Le temps d’interruption de la RT peut affecter le pronostic des patients atteints d’un CNP. Selon Wolden et al, la durée de l’interruption ne doit pas être

116 | P a g e

supérieure à 2 jours en 2D et selon Wu et al , la durée ne doit pas dépasser les 5 jours (485).

Selon Wang et al, le temps d’interruption doit dépasser les 10 jours pour que ce dernier soit un facteur de mauvais pronostic statistiquement significatif et ils suggèrent d’utiliser une dose unique élevée dans la zone cible pour surmonter l’effet de l’interruption de la RT (486).

L’interruption de plus de 21 jours diminue les chances du contrôle local pour les tumeurs localement évoluées.

Actuellement un nouveau modèle de nomogramme a été identifié (Fig. 46), pour prédire la SG à 1,3 et 5 ans chez les patients atteints d’un CNP en incorporant les facteurs biologiques et les caractéristiques cliniques (483).

Fig. 46 : Modèle de nomogramme pour prédire la SG selon Li et al (483).

117 | P a g e

14. Facteurs prédictifs de réponse

Plusieurs facteurs ont été identifiés :

La co-expression PD1-PDL1, avec un PD1>0 et PDL1>35 reflète la suppression sélective des lymphocytes cytotoxiques dans le microenvironnement de la tumeur et prédit les récidives et les métastases à distance du CNP après un traitement conventionnel (474).

L’expression de l’ERCC1 (Excision repair cross complementation group1) peut être un marqueur prédictif de réponse chez les patients atteints d’un CNP localement avancé recevant du cisplatine avec une corrélation entre la faible expression de l’ERCC1 et une meilleure SG et SSP (487, 488).

Le taux plasmatique de l’ADN de l’EBV est corrélé à la réponse au traitement lorsque ce dernier est faible, la réponse au traitement est favorable et vice versa. C’est également un excellent moyen de surveillance (408).

120 | P a g e

1. Hypothèse de recherche Le cancer du cavum est assez fréquent dans notre pays. L’Algérie est en tête des pays du nord-africain avec une incidence standardisée de 3,2 (Globocan 2018). A ORAN son incidence est de 6,3 /100000 hbts chez les hommes et de 2,7/100000 hbts chez les femmes (34).

Le cancer du cavum fait l’exception des cancers aéro-digestifs supérieurs par:

Son apanage du sujet jeune

Son indépendance aux facteurs éthyliques et/ou tabagiques

Son étiologie multifactorielle (virale, génétique et alimentaire)

Son caractère histologique dominé par les carcinomes épidermoïdes indifférenciés

Sa latence clinique et son diagnostic fréquemment retardé à l’ origine de formes cliniques le plus svt localement avances, de mauvais pronostic.

La radiothérapie conformationnelle notamment par modulation d’intensité constitue le principal traitement locorégional permettant un contrôle local de plus de 90% et une survie à 5 ans de 76,6% par rapport à la RT conventionnelle(188).

L’association de cette dernière avec la chimiothérapie constitue actuellement le standard dans le traitement des carcinomes du nasopharynx localement avancés. Cette thérapie a permis une amélioration de la survie globale par rapport à la RT seule, avec une réduction du risque de décès de 21% (p<0,0001) et un bénéfice clinique absolu de 6,3% à 5 ans en terme de survie (251).

Le cancer du cavum est à la fois radio et chimio sensible et ceci constitue une

base logique de nombreux travaux visant à conjuguer ces deux armes

thérapeutiques (La radiothérapie seule est loin de contrôler les métastases infra

cliniques)

Les taux importants de rechutes après un traitement seul par radio chimiothérapie des grosses tumeurs et l’importance des effets secondaires locorégionaux, nous a pousser à initie le traitement de ce groupe de cancers par une chimiothérapie neoadjuvante. Le rationnel de l’utilisation de la chimiothérapie neoadjuvante est double : Réduire les métastases infra cliniques et amélioré le contrôle local en réduisant le volume tumoral (Tumeur et ganglions) à traiter par radiothérapie

Plusieurs études ont montré l’efficacité de cette CT première par rapport à la RCC, en terme de taux de réponse globale qui varie entre 75% et 98%, de SSR avec un gain entre 10% et 28% à 5 ans et une réduction du risque du décès de 23% à 42% selon la méta-analyse de Tan (276).

121 | P a g e

Actuellement le schéma cisplatine-docetaxel-5 flourouracile est devenu un standard thérapeutique en induction suivi d’une radio-chimiothérapie concomitante pour le traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures localement avancés sauf pour le carcinome du nasopharynx (489).

Mais peu de données sont rapportées dans la littérature sur l’association d’une triple chimiothérapie en induction suivie d’une radio chimiothérapie dans le cancer du cavum localement évolue, notamment dans les pays du Maghreb où leur fréquence est importante et l’amélioration du pronostic de ce groupe doit faire l’objet d’une standardisation de leur schéma thérapeutique.

Le rationnel du choix de cette triple association dans notre étude découle du fait que l’utilisation des taxanes est particulièrement intéressante, puisqu’ils ont une action spécifique sur les microtubules, permettant de contourner les résistances aux sels de platine, drogue majeur dans le traitement du cancer du cavum. D’autre part la substitution du 5fluorouracile par la capecitabine découle de leur effet analogue qui promet des résultats thérapeutiques équivalents.

Sur cela nous avons voulu mené cette étude descriptive à recueil prospectif, la première en Algérie, afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par chimiothérapie d’induction (PTX) suivi d’une radiochimiothérapie concomitante chez les patients atteints de cancers du nasopharynx localement avancés (stades III, IVA et IVB), dans le cadre d’une expérience du service d’oncologie médicale de l’EHU Oran. Cette étude sera évaluée en termes de survie sans récidive, survie globale et bénéfice clinique obtenus chez nos patients.

2. Protocole de l’étude

2.1. Objectifs Les objectifs assignés à ce travail sont :

2.1.1. Objectif principal Evaluer l’efficacité en termes de survie sans récidive d’un schéma thérapeutique d’induction utilisant une chimiothérapie de type cisplatine-docetaxel-capécitabine (PTX) suivie d’une radio-chimiothérapie concomitante chez les patients ayant un carcinome du nasopharynx localement avancé.

122 | P a g e

2.1.2. Objectifs secondaires

- Déterminer le taux de réponse objective selon les critères RECIST. - Estimer la survie globale. - Etudier la tolérance au traitement selon les critères NCI-CTCAE V4.0. - Evaluer le bénéfice clinique.

2.2. Patients et méthodes

2.2.1. Patients

Pour répondre à ces différents objectifs, une étude prospective monocentrique fut réalisée au service d’oncologie médicale de l’EHU d’Oran sur une période de deux ans, allant d’Octobre 2015 au 31 Décembre 2017. C’est une étude de cohorte descriptive à recueil prospectif évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association cisplatine-docetaxel-capécitabine (PTX) en induction suivie d’une radio-chimiothérapie concomitante utilisant le cisplatine dans le traitement des carcinomes du nasopharynx localement avancés. Nous nous sommes basés sur une approche descriptive afin d’évaluer le bénéfice clinique et thérapeutique de ce protocole dans le traitement des carcinomes du nasopharynx localement avancés. Notre population d’étude concerne tous les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx localement avancé (Stades III, IVA, IVB Ŕ Annexe III), recrutés au service d’Oncologie Médicale de l’Etablissement Hospitalo-Universiatire d’Oran (EHUO) et provenant de tout l’Ouest Algérien durant la période d’étude. Le recrutement s’est fait à partir des services suivants :

Service d’ORL de l’EHU d’Oran.

Service de radiothérapie du CAC d’Oran.

Les consultations d’ORL privés.

Service d’ORL du CHU d’Oran.

Les établissements publics hospitaliers de l’Ouest Algérien.

Tous les patients ont bénéficié d’un examen clinique et d’un bilan initial de base, qui comporte un bilan radiologique, anatomopathologique et biologique. La sélection des patients pour l’étude s’est basée sur les critères d’inclusion et d’exclusion.

123 | P a g e

2.2.1.1. Critères d’inclusion

Patients ayant un carcinome du cavum avec une preuve histologique.

Stades localement avancé selon la classification TNM (7ème édition 2009) ; stades III, IVA et IVB.

Patients de tout sexe.

Age [18-70] ans.

Index de performance OMS ≤ 2.

Patients non prétraités.

Données hématologiques : PNN≥1500/m², PLQ≥100000/m²,

HB≥9g/dl.

Fonction hépatique : BT≤ 2,5 LSN, PA ≤2.5 LSN TGO et TGP ≤ 2,5 LSN.

Fonction rénale : créatinémie de 130 µmol/l, clearance à la créatinine ≥ 60 ml/min calculée par la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration).

Fonction cardiaque normale

consentement éclairé : Les patients doivent recevoir une information verbale et écrite sur le traitement et ses effets secondaires et faire signer un formulaire (Annexe VI).

2.2.1.2. Critères de non inclusion

Maladie concomitante sérieuse.

Grossesse et/ou allaitement.

ATCD de chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie de la tête et cou.

Traitement avec d’autres antimitotiques expérimentaux.

Maladie métastatique.

Infection évolutive intercurrente.

Affection cancéreuse intercurrente.

Patient en cours de la dialyse pour insuffisance rénale terminale.

Surdité de perception grave.

Neuropathie périphérique sévère.

Contre indication dé finitive à l’usage des corticoides.

Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.

124 | P a g e

2.2.1.3. Nombre de sujet nécessaire Il se calcule à partir de la formule spéciale des études descriptives, ci-dessous :

- Ɛ(Z) : est une constante issue de la loi normale selon un certain seuil de

confiance (en général 95% et Ɛ (Z) =1,96).

- i : précision désirée ou la marge d'erreur.

- p : est le pourcentage de la variable qualitative étudiée dans la population. (littérature ou pré-enquête)

Nombre du sujet nécessaire = 76 patients.

2.2.2. Méthodes

2.2.2.1. Bilan d’inclusion

- Bilan clinique L’interrogatoire précis et minutieux du patient en précisant :

Date de naissance.

Profession.

Antécédents personnels pathologiques.

Antécédents familiaux de néoplasie notamment du cavum.

Circonstances de découverte de la tumeur.

Date du début des troubles.

Ensemble des symptômes dont le patient se plaint.

L’examen physique permet d’apprécier l’état général du patient selon l’indice de performance de l’OMS (Annexe VII). L’examen clinique comporte un examen des chaines ganglionnaires cervicales, consigné sur un schéma daté qui servira d’examen de référence pour l’évaluation de la réponse ganglionnaire après chimiothérapie. L’examen ORL spécialisé constitue l’étape la plus importante de la prise en charge du cancer du cavum en utilisant le nasofibroscope, permettant ainsi la visualisation directe de la tumeur, l’évaluation de son extension aux organes de

125 | P a g e

voisinage et la pratique des biopsies pour un examen histologique. Cet examen sera complété par un examen otoscopique. L’examen clinique se terminera par un examen somatique minitieux et complet, appareil par appareil à la recherche de tares associées.

- Bilan morphologique

Ce bilan est réalisé avant le début du traitement pour localiser les lésions et permettre ainsi une classification TNM complète. Il comprend :

Scanner du cavum avec injection, si possible hélicoïdal ou multi- barrettes.

IRM du cavum avec injection du produit de contraste, réalisée à distance de la biopsie cavaire.

Scanner thoracique, échographie abdomino-pelvienne et scintigraphie osseuse, comme bilan d’extension.

Scanner cérébral si symptômes neurologiques.

- Bilan pré-thérapeutique Il comprend :

Numération formule sanguine (NFS complète)

Fonction rénale : Urée, créatinémie sanguine.

Bilan hépatique : Bilirubinémie, phosphatases alcalines et les Transaminases.

Ionogramme sanguin.

Bilan nutritionnel : Protidémie et albuminémie.

Bilan stomatologique et remise de l’état dentaire avant traitement par radiothérapie.

ECG, échographie cardiaque, voire consultation de cardiologie si nécessaire.

Audiogramme.

Au terme de ce bilan, la maladie est classée selon le staging TNM 2009 de l’UICC (Annexe II). Le traitement est attribué aux patients ayant reçu la note d’information et ayant signé le consentement et pour lesquels les critères d’éligibilité ont été validés.

126 | P a g e

2.2.2.2. Schéma de l’étude

Les patients ont reçu trois (3) cycles de chimiothérapie d’induction type cisplatine-docetaxel-capécitabine(PTX), Une cure toutes les 3 semaines (J1 = J21), selon le protocole suivant :

- Cisplatine : 75 mg/m2 à J1 dans 250 ml de NaCl 0,9%, perfusion de 1 heure et demie à J.

- Docetaxel : 75mg/m2 à j1 dans 250 ml de NaCl 0,9% ou glucosé 5%, perfusion de 1 heure à J1, administré avant le cisplatine.

- Capécitabine : 1000 mg/m2, 2 fois par jour par voie orale pendant 14 jours à partir de J2, trente minutes après les repas, matin et soir avec un intervalle de 12H.

Une hydratation préalable sera réalisée par perfusion de 2 litres de solution contenant au minimum 80 mmol/l de chlorure de sodium en 6 heures. Une autre hydratation et une diurèse adéquate doivent etre maintenues 24 heures après l’administration du cisplatine. Une prémidication systématique orale par la dexaméthasone (8 mg deux fois par jour) sur 3 jours, avant toute perfusion de docétaxel est necessaire en commençant la veille de la cure. 8 mg de dexaméthasone = 60 mg de prednisolone = 40 mg de methylprednisolone = 8 mg de bethaméthasone

Les facteurs de croissance G-CSF (Granocytes) sont administrés de façon

systématique après chaque cure. Cette prophylaxie est d’ordre car le risque de

neutropénie fébrile par ce protocole est ≥ 20%.

Cette chimiothérapie sera suivie d’une radiochimiothérapie concomitante à la dose de 66-70 Gy sur la tumeur, 50 Gy sur les ganglions cervicaux non envahis (Secteurs II, III, IV, V, VI et VIIa et défois Ib) avec un boost de 16 Gy sur les ganglions cervicaux envahis. Cette radiothérapie sera associée au cisplatine en hebdomadaire 40 mg/m2 tout au long de la radiothérapie (7 cycles en moyenne). Avant la cure du cisplatine et lorsque la Clearance à la créatinémie du patient est inférieure à 60 ml/min, le cisplatine peut être substitué par la carboplatine AUC2 durant ce cycle.

127 | P a g e

2.2.2.2.1. Présentation des antimitotiques

o CISPLATINE : (Cisplatine*)

- Mécanisme d’action : C’est un alkylant qui agit par la formation d’adduits de platine bifonctionelle sur l’ADN.

- Pharmacocinétique : Après administration intraveineuse, son métabolisme est hépatique et son élimination suit une courbe triphasique. Les deux premières phases rendent compte essentiellement de l’élimination de la fraction libre qui dépend de la fonction rénale. La troisième phase reflète l’élimination de la forme liée et est fonction du catabolisme protéique des excrétions rénale et biliaire.

De ce faite une hyperhydratation est indispensable avant et après l’administration du cisplatine.

- Forme pharmaceutique : Commercialisé sous forme de flacons pour perfusion de 10, 25 et 50 mg.

- Surveillance : Numération formule plaquettes, ionogramme, créatinine.

- Toxicités :

Immédiate : Nausées et vomissements importants.

Toxicité rénale : Nécrose tubulaire et l’insuffisance rénale chronique.

Toxicité neurologique : Paresthésie sensitive et fourmillement.

Toxicité auditive : Surdité de perception par atteinte de l’organe de Coti (nécessité d’un audiogramme avant)

Troubles hématologiques : Thrombopénie et anémie

o DOCETAXEL:(Taxotère*)

- Mécanisme d’action : Poison du fuseau qui se lié à la tubuline favorisant sa polymérisation en microtubule .Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe leur dépolymérisation. Elle est active en phase S du cycle.

- Pharmacocinétique : Son Métabolisme et élimination sont hépatique et biliaire

- Présentation pharmacologique : Commercialisé sous forme de flacons pour perfusion de 20 et 80mg.

- Surveillance : numération formule plaquettes, transaminases + phosphatases alcalines

- Toxicités :

Immédiats : hypersensibilité--> PREMEDICATION par corticoïde.

Toxicité hématologique : Leuconeutropénie, thrombopénie, anémie.

Alopécie.

Toxicité neurologique : Paresthésie.

128 | P a g e

o CAPECITABINE :(Xeloda*)

- Mécanisme d’action : L'uracile joue un double rôle lors de la division cellulaire. C’est un précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, (synthèse de l'ADN). Il entre dans la composition des ARNs (synthèse des protéines, notamment des enzymes cellulaires). La capécitabine est une prodrogue du 5-fluorouracile (5-FU) administrée par voie orale. Elle est active par métabolisation en 5-FU. Le métabolisme du 5-FU implique une réduction en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui se lie à la thymidilate-synthétase, et bloque la méthylation de l'uracile en thymine.

- Pharmacocinétique : Son métabolisme est hépatique et son élimination est essentiellement rénale. Une réduction de dose de 25% est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée (Clearance de la créatinine comprise entre 30-50 ml/min). l’insuffisance rénale sévère (Clearance de la créatinine < 30ml/min et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications.

- Présentation pharmacologique : La capécitabine est commercialisée sous forme de comprimés dosés à 150 et 500mg.

- Toxicités :

Toxicités cutanées : C'est le syndrome main-pieds. Il s'agit d'une érythrodermie, puis d'une desquamation au niveau de la paume des mains ou de la plante des pieds. Il existe différents grades de cet érythrodysesthésie palmo-plantaire. Un traitement par pommade apaisante est souvent nécessaire.

Toxicité cardiaque : On peut observer des troubles de l'ECG voire une insuffisance cardiaque ou un infarctus aigu du myocarde.

Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire ainsi qu’un traitement anti-diarrhéique standard.

La toxicité due à l'administration de la capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement.

2.2.2.2.2. Radiothérapie

Une radiothérapie sera délivrée sur le cavum et les aires ganglionnaires cervicales décrits auparavant envahis à la dose de 66 Gy à 70 Gy et les aires ganglionnaires cervicales indemnes à la dose de 50 Gy à 55 Gy. Elle sera délivrée à la dose de 2 Gy / séance, 5 séances / semaine, 4 à 6 semaines

129 | P a g e

après le dernier cycle de chimiothérapie d’induction lorsque les délais seront respectés. La radiothérapie hypofractionée sera également utilisée chez certains patients bien sélectionnés (Volume tumoral important après CT d’induction). Le principe de l’hypofractionnement est de délivrer une dose plus élevée par séance et de réduire la durée de traitement. Le fractionnement dans ce type de radiothérapie sera de 3 Gy/ séance, 5 séances / semaine, jusqu’à la dose de 66 Gy.

- Toxicités

Aigues : Mucite, dermoépidermite généralement grade 1 ou 2 et de perte de gout avec une dysphagie.

Tardives : Xérostomie, hyposialie, trismus, complication dentaires fibrose sous cutanée, œdème laryngé et ostéoradionecrose.

2.2.2.2.3. Traitements symptomatiques

Le traitement symptomatique occupe une place importante dans la stratégie thérapeutique d’autant plus qu’il s’agit de formes avancées de mauvais pronostiques où la qualité de vie des patients est mise en jeu.

Traitement des effets secondaires

Le patient et son entourage doivent être informés avant la première administration de l’ensemble des effets secondaires

-Nausées et vomissements

L’association PTX est fortement émétisante. Les nausées et vomissements commencent quelques minutes à quelques heures après le début du traitement.

Les nausées et vomissements aigus sont prévenus par l’administration systématique d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3à la sérotonine (Ondansétron) et d’un corticoïde (Méthyl-prédnisolone)

Pour prévenir les nausées et vomissements tardifs, l’ondansétron est poursuivi en monothérapie. Pour les vomissements minimes, on peut prescrire un antagoniste des récepteurs dopaminergiques de type Métoclopramide.

En cas de survenue de vomissement après la prise de la capécitabine, la dose ne doit pas être renouvelée ou doublée lors de la prise suivante.

- Mucites

Les mucites représentent l’effet secondaire le plus redoutable de la radiothérapie de la sphère ORL. La capécitabine peut générer elle aussi cet effet indésirable.

130 | P a g e

Elles sont prévenues par des bains de bouche 3 à 4 fois par jour avec une solution de bicarbonate de sodium à 1% et le respect d’une bonne hygiène bucco-dentaire.

Les bains de bouche à base d’acétylsalicylate de lysine ou de corticoïdes sont prescrits associés à la xylocaïne en cas de stomatite douloureuse.

Si composante mycosique, un traitement par un antifongique local est prescrit et en cas d’une surinfection, une antibiothérapie est proposée après prélèvement pour étude bactériologique.

- Diarrhées

La diarrhée est secondaire surtout à la capécitabine, les patients sont avertis du risque de diarrhée sévère et retardée.

En cas de survenue de cette dernière, le traitement par la capécitabine sera interrompu temporairement et une bonne hydratation orale est conseillée.

Un traitement précoce par Lopéramide sera débuté dès les premières selles liquides à la dose de 4 mg puis 2 mg toutes les deux heures sans dépasser les 16 mg par jour.

Il est nécessaire de surveiller la température du patient et de réévaluer sa situation clinique et le retentissement hémodynamique notamment en cas de déshydratation.

- Syndrome main-pied

C’est un effet indésirable fréquent de la capécitabine, justifiant une réduction voire une interruption transitoire du traitement.

Des conseils de prévention sont donnés aux patients : Eviter l’exposition solaire, les bains très chauds, les chaussures serrées, les traumatismes des mains et des pieds.

Dans les formes mineures ou modérées, des soins locaux avec application de crèmes émollientes suffie. Par contre dans les formes graves on aura recours aux dermo-corticoïdes et aux antibiotiques locaux.

- Leuco-neutropénie

L’association PTX est responsable d’une toxicité hématologique importante, imposant une surveillance étroite, notamment de la numération formule sanguine en post-cure vers le 8ème jour et la prise régulière de la température. On définit la neutropénie fébrile comme étant une fièvre de plus de 38,5°en une

prise ou de 38° à 3 reprises sur moins de 24 heures dans un contexte de

131 | P a g e

neutropénie (Polynucléaires neutrophiles < 500/mm3 ou à défaut leucocytes

<1000/mm3).

Durant cette neutropénie fébrile, un examen clinique s’impose à la recherche de

foyer infectieux, de signes hémorragiques liés à une éventuelle thrombopénie

associée, un bilan biologique complet, un téléthorax, des hémocultures, un frottis

de la gorge seront demandés, aussi une surveillance de la température (non

rectale) toutes les 3 heures s’impose.

Si le patient présente un faible risque, une antibiothérapie orale à large spectre

peut être proposée en ambulatoire.

Si le taux de neutrophiles < 500/mm3, isolement du patient dans une chambre

individuelle et commencer une antibiothérapie par l’association β lactamine et

Aminoglycosides avec les antipyrétiques (Les aminoglycosides seront évités les 8

premiers jours suivant le traitement par cisplatine), si non une antibiothérapie

adaptée aux signes cliniques retrouvés.

Si persistance de la fièvre, envisager une antibiothérapie par vancomycine et

traitement à la fungizone. Si la fièvre persiste malgré un traitement adéquat

bien conduit, cette dernière sera mise sur le cadre d’une fièvre néoplasique.

- Anémie

Sa survenue impose un traitement par l’érythropoïétine si l’hémoglobine est en dessous de 10g/dl avec correction des carences.

L’indication de transfusion par unités érythrocytaires est posée si l’hémoglobine est en dessous de 8g/dl ou supérieure à 8 g/dl avec mauvaise tolérance clinique.

- Alopécie

Elle est constante et réversible après quelques mois.

Traitement de la douleur

Pour les patients qui présentent une douleur, un traitement antalgique est prescrit selon le type et l’intensité de la douleur. Ce dernier doit obéir aux règles de prescription recommandées par l’OMS.

Soutien psychologique

Un accompagnement psychologique systématique est réalisé par un psychologue lors de la phase d’annonce et à chaque phase du traitement.

132 | P a g e

2.2.2.3. Bilan de l’étude

2.2.2.3.1. Avant chaque cure

- Examen clinique complet avec prise du poids et estimation de l’état générale.

- Evaluation de la tolérance de la chimiothérapie en recherchant les effets secondaires liés au traitement. Ils sont gradés selon les critères de toxicité NCI-CTCAE version 4.0 (Annexe VIII).

- Bilan biologique complet avec : Numération formule sanguine, bilan hépatique, bilan rénal et ionogramme.

- Evaluation de l’intensité de la douleur et son évolution au cours du traitement, si elle existait au début.

2.2.2.3.2. Entre les cycles Les patients devront être informés des signes et des risques des différentes

toxicités liées au protocole, notamment la neutropénie fébrile et qu’ils doivent se

présenter au service d’oncologie médicale de l’EHU Oran ou aux urgences

médicales de l’EHU Oran en cas de complications.

Une FNS au 8ème jour sera demandée (Le nadir).

2.2.2.3.3. Adaptation des doses suivant la toxicité

Si plusieurs toxicités sont observées chez le même patient, l’adaptation des doses

doit suivre la recommandation la plus restrictive.

En cas de réduction de dose pour une toxicité, la dose des cures suivantes ne doit jamais être ré-augmentée. De manière générale pour la capécitabine, l’adaptation de doses dépend de l’intensité du grade de la toxicité. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité pour la capécitabinefigurent dans le tableau 27.

133 | P a g e

Tableau 27 : Modification et adaptation de doses de la capécitabine en fonction du grade de la toxicité.

Toxicité (Grades) Modification de la dose au cours d’un cycle de

traitement

Ajustement posologique pour le cycle suivant

Grade 1 Maintenir la posologie Maintenir la posologie

Grade 2

1ère apparition

2ème apparition

3ème apparition

4ème apparition

Interrompre le traitement jusqu’à retour au G0-1

Arrêt définitif du traitement

100%

75%

50%

Grade 3

1ère apparition

2ème apparition

3ème apparition

Interrompre le traitement jusqu’à retour au G0-1

Arrêt définitif du traitement

75%

50%

Grade 4

1ère apparition

2ème apparition

Arrêt définitif du

traitement ou Interrompre le traitement jusqu’à

retour au G0-1 Arrêt définitif du

traitement

50%

En cas d’association du docétaxel et de la capécitabine comme dans notre protocole, les recommandations sont les suivantes : - Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de G2, il faut retarder le traitement jusqu’à retour au G0-1 puis continuer 100% des posologies initiales du taxotère. - 2ème apparition d’une toxicité G2 ou 1ère apparition d’une toxicité G3, il faut retarder le traitement jusqu’à retourner aux G0-1 puis reprendre le docétaxel à 60 mg/m2. - Pour toute apparition ultérieure de toxicité ou de toxicité G4, arrêt du

traitement.

134 | P a g e

Adaptation des doses suivant la toxicité hématologique - Si polynucléaire neutrophile < 1000/mm3 ou thrombopénie < 75000/mm3

après administration de la capécitabine, cette dernière doit être interrompue.

- Si épisode de neutropénie compliquée et prolongée malgré les G-CSF, la

posologie du docétaxel devra être réduite de 75 mg/m2 à 60 mg/m2.

- Si d’autres épisodes surviennent, la posologie du docétaxel doit être réduite de

60 mg/m2 à 45 mg/m2.

- Si thrombopénie G4, le docetaxel doit être reduit de 75 mg/m2 à 60 mg/m2.

Adaptation des doses suivant la toxicité digestive

- nausées et vomissements : En cas de vomissements de G3 ou G4 magré un traitement curatif maximal, la dose du cisplatine devra être réduite à 60 mg/m2. Si la symptomatologie persiste malgré la réduction de la dose, le traitement sera interrempu. - Diarrhée : En cas d’un deuxième épisode de G3 ou d’un premier épisode de G4, le docétaxel sera réduit de 20%. En cas l’un 2ème épiside de diarrhée G4, le traitement par docétaxel sera interrompu. - Mucites : En cas d’un 3ème épisode de mucites G3 ou d’un 2ème épisode de G4, la posologie du docétaxel sera réduite de 20% et le cisplatine sera administé à la dose de 60 mg/m2.

Adaptation des doses suivant la fonction rénale

- Si la clearance à la créatinémie est < 60 ml/min, le cisplatine doit etre repporté jusqu’à normalisation de cette clearance, si la perturbation dépasse 2 semaines, le traitement doit interrompu. - Une réduction de dose de 25% est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée (Clearance de la créatinine comprise entre 30-50 ml/min) pour la capécitabine. Si la clearance de la créatinine < 30ml/min, la capécitabine doit etre interrompue.

Adaptation des doses suivant la fonction hépatique Un taux de transaminases >1,5 fois la limite supérieure de la normale associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la limite supérieure de la normale et un taux de billirubine > 1 fois la limite supérieure de la normale doit faire l’objet d’arret du docétaxel. En cas d’insuffisance hépatique sévère la capécitabine sera interrompue.

135 | P a g e

Adaptation des doses suivant la neurotoxicité

En cas de neurotoxicité de G2 ou G3 qui persiste au-delà de 2 semaines, le cisplatine et le docétaxel devront etre interrompus. Par contre si cette toxicité revient au G1 avant le délai de 2 semaines, la dose des 2 molécules sera réduite. Si G4, arret définitif des 2 molécules.

Adaptation des doses suivant l’ototoxicité Les patients qui présentent au cours du traitement une toxicité auditive de G3 ou G4, le cisplatine sera interrompu.

Adaptation des doses devant des réactions cutanées

Pas de modification de dose en cas de G1 ou G2. Si apparition d’une réction cuténée de G3, retarder la cure jusqu’à régression à un G1, avec un maximum de 2 semaines de délai, en réduisant la dose du docétaxel à 60 mg/m2.

Adaptation des doses en cas d’hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réaction d’hypersensibilité pendant la 1ère et la 2ème perfusion du docétaxel. Les réactions sévères telles que l’hypotension sévère, bronchospasme ou un rash généralisé imposent l’arrêt immédiat du docétaxel et l’utilisation d’un traitement symptomatique (Antihistaminiques et corticoïdes). Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patients ayants présentés ces réactions.

Adaptation des doses en cas de rétension hydrique

Aucune réduction de dose n’est prévue pour cet effet secondaire.

2.2.2.3.4. Après les 3 cycles d’induction par chimiothérapie

On demandera :

- Réévaluation ORL par un examen ORL complet, ou une nasofibroscopie sera réalisée pour juger le changement morphologique de la tumeur.

- Une imagerie par résonance magnétique du cavum avec étude comparative à l’imagerie du début selon les critères RECIST (Annexe IX).

Après cette évaluation clinique et radiologique, 3 situations se présentent :

- Les patients qui présentent une réponse objective ou stabilité seront orientés en radiothérapie pour débuter une radiochimiothérapie concomitante dans un délai qui ne doit pas dépasser les 8 semaines.

136 | P a g e

- Les patients qui présentent une progression locorégionale seront également orientés en radiothérapie pour débuter une radiochimiothérapie concomitante car il faut savoir que cette tumeur est non chimiosensible et que le traitement standard de ces formes localement avancés reste à l’heure actuelle la RCC.

- Les patients qui présentent une progression à distance, une chimiothérapie de 1ère ligne sera proposée type Gemcitabine ou anthracyclines avec les biphosphonates si atteinte osseuse.

2.2.2.4. Durée du traitement

La chimiothérapie seule sera administrée pendant 9 semaines, à raison d’un cycle chaque 3 semaines (Au total 3 cycles). Suivie d’une pause de 4 à 6 semaines, puis débutera la radio-chimiothérapie concomitante pendant 6 à 7 semaines

2.2.2.5. Evaluation en fin d’étude

Elle se fait après 2 à 3 mois de la fin de la radiothérapie par :

- Appréciation de l’état général du patient.

- Interrogatoire à la recherche de toxicité tardive de la radiothérapie

- Examen ORL complet avec endoscopie.

- Examen clinique complet

- IRM du cavum avec toujours une comparaison à l’ancienne imagerie.

- Bilan biologique complet en évaluant la fonction rénale et hépatique avec une NFS.

2.2.2.6. Critères d’évaluation du traitement L’évaluation du traitement se fait sur les critères d’efficacité de ce traitement ainsi que sur la tolérance de ce dernier.

Evaluation de la survie

- Survie sans récidive : Calculée depuis la date du début du traitement à la date de la rechute.

- Survie globale : Calculée depuis la date du début du traitement à la date du décès.

137 | P a g e

Evaluation de la réponse thérapeutique

L’évaluation se fera selon les critères RECIST (Annexe IX) : o Réponse complète (RC): Disparition de toutes les lésions cibles. o Réponse partielle (RP): Diminution d’au moins 30% de la somme des

plus grands diamètres des lésions cibles. o Progression (PD): Augmentation ≥ 20 % de la somme des plus

grands diamètres des lésions cibles ou apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions.

o Stabilité (ST) : Ni régression suffisante pour parler d’une réponse partielle, ni progression suffisante pour parler de maladie progressive.

Tolérance L’évaluation de la toxicité est clinique par un interrogatoire, un examen clinique et biologique à fin de grader la toxicité en : (Annexe VIII)

o Grade 0 : Absence de toxicité. o Grade 1 : Toxicité mineure. o Grade 2 : Toxicité modérée, ne retentie pas sur l’état général. o Grade 3 : Toxicité sévère, altérant de façon significative l’état

général. o Grade 4 : Toxicité très sévère dégradant l’état général et impose

l’arrêt du traitement.

2.2.2.7. Suivi après la fin du traitement

Après la fin du traitement, les patients répondeurs au protocole sont suivis en consultation trimestrielle pendant les deux premières années, puis semestrielle pendant trois ans puis annuelle. Un examen ORL sera réalisé tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois pendant trois ans, puis annuel. L’imagerie par résonance magnétique du cavum ou par défaut un scanner sera demander de façon annuel ou en cas de signe clinique pouvant évoquer une récidive. Un examen dentaire sera demandé tous les 6 mois. Un bilan thyroïdien sera demandé de façon semestrielle, s’il y’a défaillance les patients seront mis sous traitement substitutif de l’hypothyroïdie du type lévothyrox. Par contre, les patients présentants une progression après la fin du traitement seront traités par une CT de 1ère ligne, type Gemcitabine/Cisplatine avec les biphosphonates si atteinte osseuse.

138 | P a g e

2.2.2.8. Recueil des données Les données sont recceuillies sur des fiches uniformisées pré-établies, à partir d’un questionnaire. Les données sont codées en mode binaire (0/1) ou en progression géométrique pour les réponses multiples (Annexe X).

2.2.2.9. Techniques d’exploitation des résultats La saisie et l’analyse statistique des données seront réalisées sur le logiciel EPI data avec au préalable un contrôle à la saisie avec le module check du programme permettant ainsi de réduire les incohérences et les incompatibilités dans la définition de la variable et de faire respecter les critères d’éligibilité. Un tri à plat permet de corriger les données incohérentes et de compléter les données manquantes. L’analyse descriptive des données est basée sur la transformation des variables : par regroupement en utilisant soit le codage, soit des transformations conditionnelles pour la mise en tableau et l’analyse.

2.2.2.9.1. Analyse univariée

L’analyse descriptive des variables s’est fait par le calcul des fréquences et des intervalles de confiance pour les variables qualitatives, des caractéristiques de tendance centrale ou de dispersion : la moyenne (m), la médiane (me), la

variance (σ2), l’écart type (σ) ainsi que la détermination des intervalles de

confiance (IC95%) autour de la moyenne, et la médiane (me) pour le risque α= 0,05 pour les variables quantitatives. Concernant les diagrammes en boites selon la méthode de Tukey : L’intervalle de confiance autour de la médiane (me) a été calculée selon la

formule suivante : IC = q2 ± 1,58 x (q3 Ŕ q1) / √n au risque = 0, 05 et les représentation graphiques selon la méthode de TUKEY, l’application des diagrammes en boite, dans de telle situation, donne des interprétations plus correctes en cas de distribution de la variable quantitative ne suivant pas une loi normale (application des tests paramétriques) Lecture et Interprétation des diagrammes : Les boites en diagramme obtenus à partir des valeurs de la variable quantitative :

Valeur minimale Valeur maximale Valeur du q1 (25% de la distribution) Valeur de q2 (Ou médiane correspond à 50% de la distribution) Valeur du q3 (75% de la distribution) IC95% autour de la médiane [IC95% = q2 ± 1,58 x (q3 Ŕ q1) / √n)]

139 | P a g e

Ha Différence non significative entre les 2 groupes si les IC95% " chevauchent " H0 : Différence significative entre 2 groupes si les IC95% " sont disjoints"

Une valeur est considérée comme " Outlier " une valeur anormalement élevée ou basse et s’écartant de la distribution, cette valeur peut par exemple mettre en évidence une durée d’hospitalisation élevée et nécessitant plus d’attention pour expliquer la survenue d’une infection nosocomiale ou un décès. Les limites sont ainsi obtenues :

Seuil inferieur " Outlier " = q1 Ŕ 1,5 Intervalle Interquartile

Seuil supérieur " Outlier " = q3 + 1,5 Intervalle Interquartile

Avec Intervalle Interquartile = P75 Ŕ P25 ou q3-q1

Valeur " Outlier" extrême ou exceptionnelle > q3 + 3 (q3-q1) Valeur " Outlier " lointaine > q3 + 1,5 (q3-q1)

2.2.2.9.2. Analyse bivariée

Elle est utilisée pour la recherche de l’association entre deux variables indépendantes, ou encore entre une variable dépendante (à expliquer) et d’autres variables indépendantes (explicatives).

Les tests utilisés seront : le test ² Pour la comparaison des pourcentages et pour la répartition deux à deux ou plus de variables quantitatives, sera utilisée la méthode d’analyse de variances ANOVA, basée sur le test F de SNEDECOR. Des Odds Ratio seront calculés à partir des tableaux à double contingence (2*2), en particulier pour les principaux facteurs de risques. Le seuil de signification retenu est fixé à p<0,05 et les résultats seront présentés à 95% d’IC.

140 | P a g e

2.2.2.9.3. Analyse de la survie L’analyse de la survie réalisée par la méthode de KAPLAN-MEÏER. Parmi les indicateurs de survie, on note :

- Moyenne de survie.

- Médiane de survie

- Fonction de survie : probabilité cumulée globale

2.2.2.9.4. Analyse multivariée

L’analyse multifactorielle obtenue en utilisant le logiciel SPSS version 20 et le MEDCALC Pour l’analyse multifactorielle utilisant une variable à expliquer présentée sous forme binaire (0/1) et des variables explicatives qualitatives présentées sous forme binaire puis on procède à une régression logistique binaire. Régression logistique binaire : la réalisation d’un modèle de régression comporte plusieurs étapes :

- Choix des variables explicatives

- Analyse de la distribution des variables qualitatives selon les différentes modalités

- Étude de l’existence d’une relation linéaire entre chacune des variables quantitatives explicatives et la variable dépendante

pour parvenir au meilleur modèle finale, nous appliquerons les méthodes suivantes : Enter, Forward, Backward, Stepwise. La régression logistique binaire permet de calculer des Odds Ratios ajustés et leurs intervalles de confiance pour chacun des facteurs étudiés. Les facteurs de confusion sont contrôlés par ajustement. Application du Modèle de Cox pour l’étude de la survie : L’analyse multifactorielle par la régression Cox est le modèle d’analyse multivariée va permettre d’estimer à partir de nos données d’observation l’effet d’une variable sur la survenue d’un décès et ce, après ajustement sur les autres variables explicatives de décès (survie). Ce modèle possède les caractéristiques d’être semi-paramétrique, c'est-à-dire que la fonction de survie ou de survenue de l’occurrence n’est pas modélisée, seul l’effet d’une variable sur la survenue de l’occurrence est modélisé, en plus, il s’agit d’un modèle à risque multiplicatif, c'est-à-dire que la présence d’un facteur à identifier multiplie le risque de survenue du décès ou de l’occurrence par rapport au risque basal selon un coefficient de régression estimé (Hazard ratio ou HR) ; ce risque est constant au cours du temps : Il s’agit du modèle de régression à risque proportionnel constant.

141 | P a g e

Dans un premier temps, nous cherchons à estimer les facteurs prédictifs de la survenue du décès. Pour les variables retenues dans le modèle de régression de Cox par rapport à l’hypothèse : Le rapport des risques instantanés (HR) représente le rapport des fonctions de risque instantané de la survenue d’un décès ou de la probabilité de survie selon les facteurs prédictifs

Le logiciel SPSS, par la méthode estime un avec un écart type, ce qui nous donne un HR = avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % avec un seuil de signification p : Autrement dit, en cas de où p est significatif, le facteur étudié multiplie le risque (par HR) instantané de survenue de décès par rapport à celui des femmes. Le test statististique avec teste l’hypothèse nulle que 0 (et donc que le HR=exp(0)=1) contre l’hypothèse alternative. Le test étant significatif au seuil de 5%, on peut dire que le risque de survenue de décès à une durée donnée est augmenté de façon significative chez les sujets exposés par rapport aux non exposés à ce facteur de risque et on pourra remarquer, dans cette situation, que la valeur 1 est exclue de l’IC à 95 % dans la cas contraire., 1 est compris dans l’intervalle. Pour les variables non retenues dans le modèle de régression de Cox par rapport à l’hypothèse : En cas de facteur quantitatif ou de facteur soumis à un score : le HR correspond à l’augmentation du risque instantané d’un facteur associé à une augmentation d’une 1 unité (pour l’âge par exemple 1 an, 5 ans 10 ans … ou par une unité pour un facteur scoré) . Ceci a pour conséquence qu’un accroissement de 1 unité de la valeur du facteur correspond une augmentation du risque instantané d’un facteur de risque, identique que l’on passe de 0 à 1 ou de 3 à 4. De la même manière, le modèle obtenu permet d’estimer simultanément les valeurs des paramètres pour plusieurs variables en méthode multivariée ou multivariable. Si nous introduisons les n variables dans le modèle.

Pour l’individu i tel que : hi(t)= h0(t) exp(βX1Z1i βX2Z2i + βX3 …

142 | P a g e

143 | P a g e

1. Etude descriptive 1.1. Caractéristiques globales des patients

Durant la période d’inclusion d’Octobre 2015 au 31 Décembre 2017, cent deux

patients atteints de cancer du cavum sont colligés au service d’Oncologie

Médicale de l’EHU Oran tous stades confondus. Soixante seize patients ont été

inclus dans notre étude, répondant aux critères d’inclusion. Les autres patients ont

présenté des critères de non inclusion, essentiellement leur appartenance aux

stades localisés ou métastatiques (Tableau 28).

Tableau 28 : Répartition des patients atteints de cancer du cavum colligés au service d’Oncologie Médicale de l’EHUO tous stades confondus durant la période d’inclusion. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017

Stade Nombre %

Localement avancé inclu dans l’étude

76 74,6

Localement avancé non inclus dans l’étude

6 5,8

Stade II 12 11,8

Stade métastatique 8 7,8

Total 102 100,0

Durant les deux années d’inclusion, le stade localement avancé de l’ensemble des

patients colligés représente 80,4% des cas par rapport aux stades localisés ou

métastatiques (Fig. 47).

Stades localement avancés 80,4%

Autres stades 19,6%

Fig. 47 : Répartition en fonction du stade des patients atteints du CNP durant la période d'inclusion. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-

2017.

144 | P a g e

1.1.1. Répartition selon le sexe

Notre population d’étude, comporte 55 hommes (72,4%) et 21 femmes (27,6%), soit un sex-ratio de 2,6 (Prédominance masculine) [Tableau 29].

Tableau 29 : Répartition des patients selon le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Sexe Nombre %

Masculin Féminin

55 21

72,4 27,6

Total 76 100

Sex-ratio = 2,6

1.1.2. Répartition selon l’âge au diagnostic

L’âge moyen au diagnostic des patients est de 45,6±2,6 ans avec des extrêmes allant de 20 ans à 70 ans, donc une étendue de 50 ans.

La médiane d’âge de la population d’étude est de 45,5 ans.

Le mode de l âge est de 44 ans.

7,9%

22,4%

34,2%

25,0%

7,9%

2,6%

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 et +

Fig. 48: Répartition des patients selon les tranches d'age. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

145 | P a g e

Nous constatons que la courbe selon les tranches d’âge est unimodale, avec un pic de fréquence au niveau de la tranche de 40-49 ans, qui représente le 1/3 de notre population d’étude (Fig. 48). Cette courbe suit une loi normale :

- Le mode : 44 ans - La moyenne : 45,6±2,6 ans - La médiane : 45,5 ans.

Tableau 30 : Répartition de la population d’étude selon les tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Tranches d’âge Nombre %

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 et +

6 17 26 19 6 2

7,9 22,4 34,2 25 7,9 2,6

Total 76 100,0

1.1.3. Répartition selon l’âge et le sexe

Chez l’homme, l’âge moyen est de 46,9±2,9 ans avec des extrêmes de 20 ans à 70 ans et une médiane de 46 ans [Tableau 29].

Chez la femme, l’âge moyen est de 42,0±5,4 ans, plus bas que chez les hommes, avec des extrêmes de 22 ans à 67 ans et une médiane de 39 ans [Tableau 31].

Tableau 31 : Répartition de la population d’étude selon l’âge et le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Sexe Nbre % Moyenne d’âge ± IC95% P

Homme 55 72,4 46,9±2,9 NS Femme 21 27,6 42,0±5,4

Total 76 100 45,6±2,6

Sex-ratio 2,6

On ne retrouve pas de différence significative selon l’age et le sexe.

146 | P a g e

Tableau 32 : Répartition de la population d’étude selon les tranches d’âge et le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Tranches d’âge Sexe masculin Sexe féminin Sex-ratio

20-29 2 4 0,5

30-39 10 7 1,4

40-49 21 5 4,2

50-59 16 3 5,3

60-69 4 2 2

70 et + 2 0 -

Total 55 21 2,6

L’analyse des résultats en corrélant les tranches d’âge avec le sexe, montre que la plus part des tranches d’âge étudiées présentent une prédominance masculine, sauf pour la tranche d’âge très jeune de [20-29] où il existe une prédominance féminine avec 2 femmes pour un homme, ce qui représente également 4% pour l’ensemble des hommes et 20% pour l’ensemble des femmes [Tableau 32].

Selon le tableau 30, 70% des cancers du cavum se voient chez les hommes entre l’age de 40 ans à 60 ans, contrairement aux femmes où 52% de ces cancers se voient entre l’age de 20 ans à 40 ans.

A partir de 60 ans, son apparition est rare.

Fig.49 : Diagramme en boite ; Age selon le sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

147 | P a g e

Les médianes d’âge ne diffèrent pas significativement entre les deux sexes (Fig. 49).

1.1.4. Répartition selon le lieu de résidence des patients

Nous avons jugé utile d’étudier la répartition de notre population selon le lieu de résidence, pour essayer de dégager un certain nombre d’information concernant les habitudes alimentaires et les facteurs environnementaux.

La wilaya la plus touchée par le cancer du cavum dans notre population est la wilaya d’Oran avec 25 cas, suivie de la wilaya de Mascara et Mostaganem avec 11 cas (Fig. 50).

1.1.5. Répartition selon la profession des patients

Les patients ayant une profession avec une exposition à risque, sont ceux ayant été soit :

- En contact avec des substances chimiques (pesticides, insecticides, engrais chimiques et produits de laboratoires chimiques)

- Exposés à des substances toxiques, comme l’émanation de fumées

0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0%

Oran

Mascara

Mostaganem

Tieret

Saida

Tlemcen

Relizane

El Bayed

Adrar

Chlef

Tamanrasset

Naama

Ain Tmouchent

Fig. 50 : Répartition des patients selon leur lieu de résidence. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

148 | P a g e

dégagées par des usines, par des hammams, des fours, blanchisserie, engins (tracteurs, camions), contact avec, du textile (cuir), de la peinture, des poussières de bois ou de marbre ou de soudure …

Cette exposition est généralement fréquente et l’inhalation de ces substances est quotidienne sur leurs lieux de travail. L’exposition professionnelle des patients aux facteurs de risque environnementaux, est retrouvée dans 63,2% de notre population [Tableau 33]. Cependant les secteurs professionnels les plus retrouvés sont : • Agriculture • Maçonnerie • Couture • Coiffure • Peinture • Soudure • Chauffeur

Tableau 33 : Répartition des patients selon l’exposition professionnelle aux facteurs de risque environnementaux. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Profession Nombre %

Exposée 48 63,2

Non exposée 28 36,8

1.1.6. Répartition selon les antécédents des patients

1.1.6.1. Antécédents personnels

Antécédents personnels d’un autre cancer

L’interrogatoire de nos patients, n’a pas révélé d’antécédents personnels d’un autre cancer, sauf la pathologie cancéreuse présente.

Antécédents d’affection de la sphère ORL

Ils sont dominés par les angines à répétition ainsi que les allergies chez 15 patients, soit 20% de la population d’étude. Les otites à répétition sont retrouvées chez 8 patients.

Antécédents médicaux

Parmi l’ensemble des cas, 57 patients, soit 75%, n’avaient pas d’antécédents médicaux particuliers, cependant chez les 19 patients restants, l’hypertension artérielle et le diabète étaient les pathologies dominantes.

149 | P a g e

Antécédents chirurgicaux

Nous n’avons pas retrouvé d’antécédents chirurgicaux particuliers en relation avec la pathologie étudiée, notamment une chirurgie cervicale ou une chirurgie de la sphère ORL.

1.1.6.2. Antécédents familiaux de cancer

Cancer du cavum

Dans notre population d’étude 4 patients soit 5,3% ont un antécédent familial de

cancer du cavum. Cette catégorie mérite une description particulière afin de

définir le profil de ces patients (Voir particularités cliniques).

Concernant le lien de parenté, deux patients ont des antécédents du premier degré et les deux autres du dexième degré.

Autres cancers

Chez 47 patients, soit 62% de notre population on n’a pas noté d’antécédents familiaux de cancer, par contre chez 29 patients soit 38,1% avaient des antécédents familiaux de cancers, répartis comme suite (Tableau 34).

Tableau 34 : Répartition des patients selon les antécédents familiaux de cancer. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Antécédents familiaux de cancers

Nombre %

Cancer du sein 11 38,0 Cancer du cavum 04 13,8 Cancers hématologiques 04 13,8 Cancer de l’estomac 03 10,3 Cancers de la sphère ORL autre que le cavum

02 6,9

Cancer de la prostate 02 6,9 Cancers de l’utérus 02 6,9 Cancer de l’ovaire 01 3,4 Total 29 100,0

On peut faire les constatations suivantes :

- Les cancers ORL retrouvés dans le cadre des antécédents familiaux de cancer

représentent 20% de la population de patient avec antécédents, dominés par les

antécédents de cancer du cavum dans 13,8%.

150 | P a g e

- 50% de ces antécédents sont représentés par les cancers gynécologiques,

dominés par les antécédents du cancer du sein et à un degré moindre les cancers

de l’utérus et des ovaires.

- Il faut retenir aussi que le cancer de l’estomac représente 10,3% de cas parmi

tous les cancers retrouvés dans les antécédents familiaux.

1.1.7. Répartition selon les habitudes de vie des patients

1.1.7.1. Tabac

Le tabagisme actif est observé chez la moitié de notre population d’étude, exclusivement dans la population masculine.

L’intensité de l’exposition est exprimée en nombre de paquets-années, définie par le nombre de paquets consommés par jour multiplié par le nombre d’années de consommation.

La consommation moyenne globale est de 22 paquets-années, IC95% [15,7- 28,4] allant de 4 paquets-années à 72 paquets-années.

Le tabagisme passif est observé chez 15 patients, essentiellement les femmes, soit 20% de la population d’étude.

1.1.7.2. Alcool

C’est un facteur non incriminé dans l’étiopathologie du cancer du cavum. Nous avons retrouvé 11 patients consommateurs de ce dernier de façon occasionnelle. Ces 11 patients sont également des fumeurs, donc l’association alcoolo- tabagique est retrouvée dans 14% de cas de notre population.

1.1.7.3. Facteurs alimentaires

La contribution des facteurs alimentaires dans l’étiopathologie des carcinomes du nasopharynx a été principalement étudiée sur la base d’enquêtes cas témoins. Il en résulte que plusieurs aliments sont incriminés dans cette étiopathologie.

Dans notre population, la fréquence de la consommation des aliments incriminés dans la survenue du CNP est étudiée selon un rythme hebdomadaire.

Alimentation épicée

L’alimentation épicée est incriminée dans la survenue du cancer du cavum.

Presque 50% de notre population était consommatrice de cette alimentation, avec :

- Epices piquantes (Poivre épice) : 39 patients soit 51,3%.

- Harissa : 25 patients soit 32,8%.

- Piment fort : 38 patients soit 50%.

151 | P a g e

Alimentation riche en graisse

Les graisses conservées à température ambiante (beurre rance) ou le « smen » sont également incriminées dans la survenue du cancer du cavum.

Vingt deux patients consommaient ces graisses de façon régulière, soit 29% de notre population.

Alimentation saumurée et fumée

C’est la consommation d’aliments conservés avec le sel, soit en utilisant un bain de saumure ou du sel sec.

29 patients consommaient ces salaisons, soit 38% de notre population d’étude.

Certains types de conditionnement sont incriminés également dans la survenue de ce cancer, comme certaines préparations de viande salée et séchée (Kadid ou khliaa). La consommation de ces aliments était observée chez 10 patients, soit 13% de notre population.

1.1. Identification clinique et histologique à l’admission

Elle concerne les patients porteurs d’un cancer du cavum retenus dans notre étude pour une prise en charge thérapeutique et un suivi au sein du service d’oncologie médicale de l’EHU Oran. Dans une première étape, seront traités les délais au diagnostic et à la prise en charge, ensuite seront prises en compte toutes les

données cliniques et paracliniques des différents patients et à.

1.2.1. Caractères généraux

1.2.1.1. Délai diagnostic

Par définition, le délai diagnostic est la période qui s’écoule entre le premier symptôme et le diagnostic histologique (date du compte rendu anatomopathologique).

Nous avons constaté un délai moyen au diagnostic de 7±8,2 mois avec des extrêmes de 1 mois à 43 mois, ce qui explique le stade avancé de notre population d’étude.

1.2.1.2 Délai à la prise en charge au sein du service l’Oncologie Médicale EHUO

Une prise en charge convenable des patients nécessite obligatoirement une collaboration multidisciplinaire. Ce délai moyen à la prise en charge est de

152 | P a g e

IP 0 42,1%

IP 1

57,9%

Fig. 51 : Répartition des patients selon l'indice de performance OMS .

Oncologie Médicale EHUO . Années 2015-2017.

28±8,9 jours au service d’Oncologie Médicale de l’EHU Oran aprés la reunion de concertation pluridisciplinaire.

1.2.1.3. Répartition des patients selon l’indice de performance

L’indice de performance de l’OMS est une échelle d’évaluation de l’état de santé général et des activités du quotidien effectuées par les patients (Annexe 7)

Nous avons apprécié cet indice chez tous les patients au moment de l’inclusion.

Un peu plus de 50% de notre population, sont en bon état général avec un indice de performance estimé à 1 (Fig. 51).

1.2.2. Caractères cliniques

1.2.2.1. Tableau clinique Inaugural

Il est variable vue la situation anatomique du cavum et s’exprime par une

symptomatologie d’empreint représentée par les 4 grands syndromes, à savoir :

Le syndrome ganglionnaire, le syndrome rhinologique, le syndrome otologique et

le syndrome neurologique.

153 | P a g e

1.2.2.1.1. Motifs de consultation.

Les adénopathies et les epistaxis amèneent le patient a consulté pour la première fois dans une proportion d’environ 40% et 20% respectivement (Fig. 52).

Le tableau 35 regroupe l’ensemble des syndromes pour lesquels le patient consulte. L’ensemble de ces syndromes ne sont pas spécifiques au CNP mais orientent vers ce diagnostic surtout s’ils sont unilatéraux.

Tableau 35 : Répartitions des signes révélateurs. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Syndromes révélateurs Nombre %

Syndrome ganglionnaire 29 38,2

Syndrome rhinologique 22 28,9

Syndrome otologique 13 17,2

Syndrome neurologique 12 15,7

Total 76 100,0

38,2%

17,2%

10,5%

10,5%

8,0%

3,9%

3,9%

1,3%

1,3%

1,3%

1,3%

1,3%

1,3%

Adénopathies

Epistaxis

Obstruction nasale

Céphalées

Accouphènes

Hypoaccousie

Otite

Rhinorrhées

Otalgies

Algies faciales

Diplopie

Exophtalmie

Paralisie faciale

Fig. 52 : Symptomes révélateurs dans la population d'étude . Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

154 | P a g e

1.2.2.1.2. Unilatéralité et la bilatéralité des symptomes révélateurs.

Le carcinome du nasopharynx se caractérise par l’unilatéralité des symptômes, confirmée par nos résultats car l’atteinte est unilatérale chez presque 90% des patients avec une proportion presque égale à droite et à gaauche. L’atteinte bilatérale est observée chez 13,1% des cas (Figure 53).

1.2.2.2 Symptômes fonctionnelles et examen clinique à l’admission

Les signes cliniques motionnés sur les dossiers des patients admis au service

d’Oncologie Médicale de l’EHU Oran témoignent du stade avancé de la

maladie. Ils sont souvent associés etre eux, rarement isolés, ainsi on a les 4

grands syndromes cliniques :

1.2.2.2.1. Syndrome ganglionnaire

L’étude des adénopathies est basée sur leurs nombre, siège, localisation ainsi que leurs caractéristiques cliniques (Consistance, fixité, sensibilité et dimension).

Elles sont retrouvées chez 63 patients soit 82,8% de la population, de façon bilatérale chez la moitié des patients soit 55,5% et de façon équivalente entre le côté gauche et droit chez l’autre moitié soit 22,2% des cas.

Coté droit 47,4%

Coté gauche 39,5%

Atteinte bilatérale 13,1%

Fig. 53: Répartition des symptomes révélateurs selon l'unilatéralité ou la

bilatéralité. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017.

155 | P a g e

Leur nombre varie de 1 à 4 adénopathies au maximum, avec une moyenne de 2 adénopathies par patient. Celles-ci sont de consistance dure dans 65% des cas, fixées au plan profond dans 61,9% et douloureuses dans 25,3% des cas.

Les localisations et les dimensions sont variables, mais on a pris en considération la localisation et la dimension les plus importantes.

Leurs dimensions varient entre quelques millimètres à 100 mm au maximum à gauche avec une moyenne de 31mm, IC95% [24,0-37,8]. A droite cette dimension varie de quelques millimètres toujours à 250 mm avec une moyenne de 36,1mm, IC95% [26,3-46,0].

L’atteinte ganglionnaire concerne dans 70% des cas la chaine jugulocarotidienne regroupée avec presque une égalité de sa fréquence entre son site supérieur et moyen. Elle se manifeste dans le 1/3 des cas par une atteinte associant les sites jugulocarotidiens, spinaux et sus-claviculaires. Il est a noté que l’atteinte isolée de la chaine spinale et la chaine sus-claviculaire semble être affectée dans une proportion négligeable [Tableau 36].

Tableau 36 : Répartition des adénopathies selon leur siège. Oncologie Médicale EHUO. Années

2015-2017.

Adénopathie jugulo-carotidienne

Adénopathie spinale Adénopathie sus-

claviculaire

Association Total (%)

Niveau Nbre (%) Niveau Nbre (%) Nbre (%) Siège Nbre(%)

Supérieur 18 (28,5) Haut 2 (3,2) 1 (1,6) JCS et JCM

5(8,0)

Moyen 25 (39,7) JCM et SH 4 (6,3)

JCS et SH 3 (4,7)

JCS et JCM et

SH

2 (3,2)

JCM et SH et SC

2 (3,2)

JCS et JCM

et SC

1 (1,6)

Total 43 (68,2) 2 (3,2) 1(1,6)

17 (27) 63(100)

JCS : Jugulocarotidien supérieur ; JCM : Jugulocarotidien moyen ; SH : Spinal haut ; SC : Sus claviculaire.

156 | P a g e

Obstruction nasale

Epistaxis

Voie nasonnée

Sinusite

Rhinorrhées

Anosmie

Rhinolalie

Ronflement

61,5%

54,9%

25,0%

21,2%

17,3%

9,6%

5,8%

3,8%

Fig. 54: Répartition des signes rhinologiques. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

1.2.2.2.2. Syndrome rhinologique

Ces signes sont retrouvés chez 52 patients (68,4%). Ils sont rarement isolés, le plus souvent associés à d’autre signe.

Ces résultats où l’epistaxis généralement de moyenne abondance chez 54,9% des cas et l’obstruction nasale chez 61,5% des cas tiennent la 1ère place sont concidérés à juste titre comme signes révélateurs (Fig. 54).

Les autres signes rhinologiques rapportés chez quelques patients en association avec les signes majeurs sont représentés sur la figure 54.

1.2.2.2.3. Syndrome otologique

Ils sont en rapport avec la localisation de la tumeur, au niveau de l’orifice tubaire et de la paroi latérale du cavum, avec retentissement sur l’oreille moyenne par l’intermédiaire de la trompe d’Eustache.

Les signes otologiques sont observés chez 75% des patients toujours en association avec les autres signes.

La symptomatologie est dominée par l’hypoacousie, le plus souvent unilatérale chez 70,2% des cas et les acouphènes chez 59,6% des cas qui tiennent aussi la première place mais ils sont mis en evidence après un interrogatoire.

Les autres symptômes otologiques retrouvés sont présentés sur la figure 55.

157 | P a g e

1.2.2.2.4. Syndrome neurologique

Ils sont en rapport avec l’extension de la tumeur à l’endocrâne.

Dans notre population d’étude, 50% de nos patients ont des signes neurologiques, dominés par les céphalées dans plus de 80% des cas, qui ne sont pas spécifiques mais qui coexistent avec la maladie, tandis que la diplopie et les névralgies faciales sont rencontrées chez le tiers des patients.

Les autres signes neurologiques sont représentés sur la figure 56.

Céphalées

Névralgies faciales

Diplopie

Trismus

Paralysie occulo-motrice

Exophtalmie

Ptosis

84,2%

18,9%

18,4%

5,4%

5,4%

5,4%

2,7%

Fig. 56 : Répartition des signes neurologiques . Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Hypoaccousie

Accouphènes

Sensation de plénitude

Otalgies

Otite

Obstruction tubaire

Odynophagie

Otophonie

70,2%

59,6%

29,8%

19,3%

12,3%

7,0%

5,3%

1,8%

Fig. 55 : Répartition des signes otologiques . Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

158 | P a g e

A l’admission, les syndromes ganglionnaires et rhinologiques sont au premier plan, les deux autres syndromes tiennent les dernières places, mais il est a noté que l’hypoaccousie et les céphalées sont retrouvées chez les ¾ de nos patients. Cette association doit etre prise en compte par les médecins dans le cadre du diagnostic précoce.

1.2.3. Caractères paracliniques

1.2.3.1. Description des examens ORL

1.2.3.1.1. Nasofibroscopie

Tous nos patients ont bénéficié d’un examen ORL par nasofibroscopie. Cette dernière a permis de visualiser la tumeur dans 97% des cas ; 2 patients avaient une nasofibroscopie normale. A noter que le premier cas c’est une tumeur sous muqueuse profonde qui a nécéssité un prélèvement sous anésthésie générale pour poser le diagnostic et dans le deuxième cas, même les explorations paracliniques de la tumeur primitive n’étaient pas concluentes.

Les différents sièges de la tumeur sont représentés dans le tableau 37

Tableau 37 : Siège de la lésion tumorale cavaire à la nasofibroscopie. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Siège Nbre %

Paroi latérale droite du cavum

24 32,4

Paroi latérale gauche du cavum

18 24,4

Toit du cavum 11 14,8

Extension aux fosses nasales 21 28,4

Total 74 100,0

L’aspect bourgeonnant représente la forme macroscopique prédominante avec un taux de 94,5% (Chez 70 patients), suivi par les autres formes macroscopiques à savoir la forme infiltante chez 4,2% des cas et la forme ulcérante chez 1,3% des cas.

Vingt trois patients ont une tuemeur saignante au contact de la fibre du nasofibroscope, soit 31,08%.

Une biopsie systématique est effectuée chez l’ensemble des patients.

159 | P a g e

1.2.3.1.2. Audiométrie

L’audiométrie est effectué afin de mesurer le seuil d’audition et de détecter les surdités de perception sévères. La présence de ces dernières, contre indiquent l’utilisation du cisplatine.

La surdité de transmission est retrouvée dans 59,6% des cas et la surdité de perception modérée est détectée chez 3 patients, soit4,8% (Fig. 57).

1.2.3.2 Examens radiologiques Idéalement, tous les patients devraient recevoir un examen radiologique combiné, c’est-à-dire scanner et IRM du cavum. Cependant seulement 64,5% d’entre eux ont subi les 2 examens avant l’admission. Les autres patients ont fait soit un scanner du cavum dans 10,5% des cas ou une IRM du cavum dans 25% des cas [Tableau 38]. Tableau 38 : Examens radiologiques à l’admission. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Exmen radiologique Nbre %

TDM isolée 8 10,5

IRM isolée 19 25,0

TDM et IRM 49 64,5

Total 76 100,0

Surdité de transmission 59,6%

Surdité de perception 4,8%

Audiométrie normale 35,6%

Fig. 57 : Résultats de l'audiométrie à l"admission. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

160 | P a g e

1.2.3.2.1. TDM du cavum

Le diagnostic radiologique par TDM est effectué chez 56 patients soit 73,7%. La tumeur était localisée à gauche dans 41,1% des cas. 16 patients avaient une tumeur confinée au cavum, le reste avait des extensions parapharyngées, osseuses voir endocrâniennes et vers l’hypopharynx.

La dimension moyenne de la tumeur au scanner est de 34,2 mm, IC95% [28,0-40,3] allant de quelques millimètres à 88 mm.

Les ADP sont visualisées au scanner dans 76,4% des cas. Leur dimension moyenne est de 29,7mm, IC95% [24-35,5] avec des extrêmes de 11 mm à 113 mm (Pour la plus volumineuse).

1.2.3.2.2. IRM du cavum

Elle a été effectuée chez 66 patients au début de la prise en charge soit 86,8% de l’ensemble de la population étudiée.

L’atteinte cavaire du côté droit est prédominante dans 47,8% des cas avec une extension tumorale aux différentes régions avoisinantes, détectée chez 52 patients, soit 78,7%.

La dimension moyenne de cette tumeur est de 35,5 mm, IC95% [30,4-40,7] allant de quelques millimètres à 95 mm.

Les ADP détectées par IRM chez 65 patients, soit 85,5% ont une dimension moyenne de 37mm, IC95% [31-42,7] avec des extrêmes de 07 mm à 135 mm pour l’ADP la plus volumineuse.

1.2.4. Classification TNM et stade UICC du CNP au moment du diagnostic

La classification a pris en compte les données recueillies sur les dossiers ORL, sur l’examen clinique du patient à son admission au service l’oncologie médicale de l’EHU Oran et sur les examens radiologiques, en utilisant la classification TNM du carcinome du nasopharynx, 7ème édition de 2009 (Annexe II) avec la répartition de ces tumeurs par stades UICC (Annexe III).

1.2.4.1. Tumeur (T)

La classification des tumeurs du cavum (T) prend en compte les données cliniques et celles de l’imagerie. Dans notre population d’étude 59,2% des tumeurs (T) sont classées en T4.

Le tableau 39 résume l’extension locale et locorégionale de la tumeur du cavum chez nos patients.

161 | P a g e

Tableau 39 : Répartition du T en fonction de l’extension locorégionale. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Tumeurs Nbre %

T0 1 1,3

T1 13 17,1

T2 6 7,9

T3 11 14,5

T4 45 59,2

Total 76 100,0

1.2.4.2. Adénopathies (N)

La classification des adénopathies cervicales (N) prend en compte les données cliniques. Chez 13 patients, nous n’avons pas retrouvé d’ADP cervicales cliniquement palpables au moment du diagnostic, soit 17,1% de l’ensemble des patients. Cependant, l’atteinte ganglionnaire bilatérale est observée chez 27 patients, soit 35,5% de la population d’étude, toujours au moment du diagnostic.

Le tableau 40 résume le degré de l’atteinte ganglionnaire au moment du diagnostic.

Tableau 40 : Atteinte ganglionnaire au moment du diagnostic. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Adénopathies (N) Nbre %

N0 13 17,1

N1 16 21,1

N2 27 35,5

N3a 16 21,1

N3b 4 5,2

Total 76 100,0

1.2.4.3. Distribution des T en fonction des N

La distribution des T en fonction des N retrouve une relation significative entre les deux paramètres avec un p de 0,03 [Tableau 41].

162 | P a g e

Tableau 41 : Distribution des N et des T dans la population d’étude. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

T N

T0 T1 T2 T3 T4 Total Total (%)

N0 0 0 0 3 10 13 17,1 N1 0 0 0 3 13 16 21,1 N2 0 8 2 3 14 27 35,5 N3 1 5 4 2 8 20 26,3 Total 1 13 6 11 45 76 100,0

p = 0,03 T : Tumeur ; N : Atteinte ganglionnaire.

1.2.4.4. Répartition selon le stade

En appliquant le système de classification par stade de l’UICC, nous avons constaté que presque 50% des tumeurs sont classées en stade IVA soit 37 patients, alors que les autres tumeurs sont réparties de façon égale entre le stade III et IVB (Fig. 58).

Stade III 25,0%

Stade IVA 48,7%

Stade IVB 26,3%

Fig. 58 : Répartition par stade UICC 2009 de l'echantillon d'étude. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

163 | P a g e

1.2.5. Caractéristiques histologiques

1.2.5.1. Type histologique

Le type histologique le plus fréquement retrouvé est le carcinome indifférencié dans 92,1% des cas.

Seul un patient présentait un adénocarcinome du cavum [Tableau 42].

Tableau 42 : Répartition par type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Type histologique Nbre %

Carcinome indifférencié 70 92,1

Carcinome moyennement différencié 3 4,0

Carcinome bien différencié 2 2,6

Adénocarcinome 1 1,3

Total 76 100,0

1.2.5.2. Biopsie ganglionnaire

Huit patients ont bénéficié d’une biopsie ganglionnaire, soit 10,5%. L’étude anatomopathologique de l’ensemble de ces biopsies est revenue en faveur d’une métastase d’un carcinome indifférencié.

Dans deux cas, on a eu recours à l’immunohistochimie (EMA positif, CD20 négatif, CD30 Négatif) pour faire le diagnostic différentiel avec un lymphome.

1.3. Résultats de la chimiothérapie d’induction (PTX)

Soixante-seize patients (76) atteints d’un carcinome du nasopharynx localement avancé, stades III, IVA, IVB ont été inclus dans notre étude.

Les principales caractéristiques de ces patients sont résumées dans le tableau 43.

164 | P a g e

Tableau 43 : Principaux caractéristiques des patients inclus dans l’étude PTX. Oncologie Médicale. EHUO. Années 2015-2017.

Caractéristiques

Patients Nbre %

Nombre total 76 100,0

Age moyen (ans) Age médian (ans)

45,6±2,6 (20-70) 45,5

Sexe Masculin Féminin

55 21

72,4 27,6

Statut de performance (IP-OMS)

0 1 2

32 44 0

42,1 57,9 0,0

Délai diagnostic (mois) 7±8,2

Délai prise en charge en Oncologie Médicale (Jours)

28±8,9

Histologie UCNT Moyennement différencié Bien différencié Adénocarcinome

70 3 2 1

92,1 4,0 2,6 1,3

Tumeur T0 T1 T2 T3 T4

1

13 6

11 45

1,3 17,1 7,9 14,5 59,2

Atteinte ganglionnaire N0 N1 N2 N3

13 16 27 20

17,1 21,1 35,5 26,3

Stade III IVA IVB

19 37 20

25,0 48,7 26,3

1.3.1. Administration de la chimiothérapie (Observance au PTX)

Tous les patients inclus dans l’étude ont reçu 3 cures de chimiothérapie sous protocole PTX (Cisplatine ; Docetaxel ; Capécitabine) avec un intervalle de 21 jours entre les 3 cures, avec l’administration en parallèle des facteurs de croissance, de façon systématique après chaque cure, sauf :

165 | P a g e

Une patiente a reçu 2 cures, car elle a présenté un pied diabétique.

Un décès toxique d’une patiente après sa première cure.

Un décès toxique d’un patient après sa 2ème cure.

Un refus de traitement chez un patient après sa 1ère cure.

Ainsi, le nombre de cycles total de PTX administrés dans notre étude est de 222 cycles.

La dose d’intensité, qui est le rapport de la dose de l’antimitotique administré (mg/m2) sur le nombre de semaine de traitement, du Cisplatine calculée est 25 mg/m2, de même pour le Docetaxel. Pour la Capécitabine, la dose d’intensité est de 666,6 mg/m2.

1.3.2. Taux de réponse clinique

C’est une évaluation clinique de la réponse des adénopathies cervicales au schéma PTX (3 cures pour chaque patient), selon les critères RECIST.

Sur les 63 patients qui présentaient des adénopathies à l’inclusion, 36 patients soit 57,1% ont une réponse clinique complète (Disparition des adénopathies), 23 patients ont une réponse partielle soit 36,5%, un patient est en stabilité et chez trois patients le taux de réponse n’est pas évaluable (Deux décès toxiques et un refus du traitement). Donc, le taux de réponse objective clinique après 3 cures de chimiothérapie sous protocole PTX est estimé à 93,6% (Tableau 44).

Aucune progression n’a été constatée après les 3 cures de chimiothérapie PTX

Tableau 44 : Evaluation de la réponse clinique après 3 cures de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Annése 2015-2017.

Réponse clinique Nbre %

Complète 36 57,1

Partielle 23 36,5

Etat de stabilité 1 1,6 Non évaluable 3 4,8

Total 63 100,0

1.3.3. Taux de réponse endoscopique

C’est une évaluation subjective par la nasofibroscopie, de la persistance ou la disparition de la tumeur après la 3ème cure de chimiothérapie PTX.

Sur les 73 patients évaluables, on a noté une disparition macroscopiquement complète de la tumeur chez 24 patients, soit 31,5%, alors qu’au diagnostic, sur les 76 patients, il y’avait que 2 patients qui avaient une nasofibroscopie normale [Tableau 45].

166 | P a g e

Tableau 45 : Evaluation de la réponse endoscopique après CT par PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse endoscopique

Nombre %

Persistance 49 64,5 Disparition 24 31,5

Non évaluable 3 4,0

1.3.4. Taux de réponse radiologique à l’IRM

Après les 3 cures de chimiothérapie sous protocole PTX, l’IRM du cavum était demandée pour évaluer la réponse radiologique, chez les patients au niveau de la tumeur et des adénopathies préexistantes au diagnostic, toujours selon les critères RECIST.

Sur les 71 tumeurs évaluables (Après élimination des 3 patients dont on n’a pas pu faire l’évaluation après CT et chez 2 patients, la tumeur n’était pas retrouvée initialement), plus de 55,0% des patients présentent une réponse partielle. Le taux de réponse objective est estimé à 84,5% [Tableau 46]. Aucune progression tumorale n’a été retrouvée.

Tableau 46 : Réponse tumorale radiologique par IRM du cavum après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse radiologique tumorale

Nombre % (Ensemble de la population d’étude)

Complète 21 29,5

Partielle 39 55,0

Etat de stabilité 11 15,5

Total 71 100,0

Il nous a apparu utile de voir s’il existe une correspondance entre la disparition

de la tumeur à la nasofibroscopie après 3 cures de CT type PTX et la réponse

radiologique de cette dernière. Ce qui est mis en évidence c’est que dans

seulement 41,7% des cas il y’a la disparition totale et complète de la tumeur à

l’imagerie malgré sa non visualisation à l’endoscopie [Tableau 47].

167 | P a g e

Tableau 47 : Correspondance entre la disparition de la tumeur à la nasofibroscopie et à

l’imagerie après 3 cures de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse radiologique Réponse à la tumorale nasofibroscopie

Réponse complète

Réponse partielle

Etat de stabilité

Total

Disparition complète de la tumeur

10 10 4 24

% 41,7 41,7 16,6 100,0

Pour les 65 adénopathies retrouvaient au diagnostic à l’IRM, une réponse partielle est observée dans 57% des cas avec une réponse objective de 84,6%. Toujours aucune progression n’est observée. Les autres résultats sont rapportés dans le tableau 48.

Tableau 48 : Réponse ganglionnaire radiologique par IRM du cavum après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse radiologique ganglionnaire

Nbre % (Patients évaluables)

Complète 18 27,7

Partielle 37 56,9

Etat de stabilité 10 15,4

Total 65 100,0

Seulement 38,8% des patients avec atteinte ganglionnaire clinique ont une

réponse radiologique complète, soit 14 patient [Tableau 49].

Il faut noter que 4 patients des 18 patients qui ont répondu de façon complète à

l’imagerie après 3 cures de CT décris dans le tableau 44 n’avaient pas d’ADP

cliniquement palpable au départ.

Tableau 49 : Correspondance entre la réponse ganglionnaire complète cliniquement et à l’imagerie après 3 cures de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Année 2015-2017.

Réponse radiologique Réponse gg tumorale Clinique

Réponse complète

Réponse partielle

Etat de stabilité

Total

Réponse ganglionnaire complète

14 19 3 36

% 38,8 52,8 8,4 100,0

168 | P a g e

1.3.5. Taux de réponse globale après PTX

Sur les 73 patients évaluables après 3 cures de chimiothérapie d’induction PTX, soit 96,0% de la population totale, 78% de cette population ont présenté une réponse partielle globale. Le taux de réponse objective après 3 cures de CT type PTX est de 91,7% [Tableau 50].

Aucune progression n’a était reportée après cette chimiothérapie.

Tableau 50 : Evaluation du taux de réponse global après PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Nbre %

Complète 10 13,7

Partielle 57 78,0

Etat de stabilité 6 8,3

Total 73 100,0

1.3.6. Evaluation du taux de réponse en fonction des tranches d’âge

Le test d’homogeinité ou d’association (chi2) montre que les taux de réponse sont indépendants des tranches d’âge [Tableau 51].

Les meilleurs taux de réponse partielle sont retrouvés chez les jeunes, dont l’age variée entre 30 ans et 59 ans.

Tableau 51 : Taux de réponse en fonction des tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponses Tranches d’âge

Complète

(%)

Partielle

(%)

Etat de stabilité

(%)

Total (%)

20-29

1 (16,7)

4 (66,7)

1 (16,7)

6 (100,0)

30-39

2 (11,8)

15 (88,2)

0 (0,0)

17 (100,0)

40-49

2 (8,0)

20 (80,0)

3 (12,0)

25 (100,0)

50-59

4 (22,2)

12 (66,7)

2 (11,1)

18 (100,0)

60-69

1 (16,7)

5 (83,3)

0 (0,0)

6 (100,0)

70 et +

0 (0,0)

1 (100,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

Total

10 (13,7)

57 (78,1)

6 (8,2)

73 (100,0)

p = NS.

169 | P a g e

1.3.7. Evaluation du taux de réponse en fonction du sexe

Le taux de réponse objective est de 90% chez les femmes et de 92,4% chez les hommes. Cependant, il n’existe pas de relation statistiquement significative (p=0,19) entre les taux de réponses après PTX et le sexe [Tableau 52].

Tableau 52 : Réponse thérapeutique après PTX en fonction du sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Sexe

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité (%)

Total (%)

Homme 5 (9,4)

44 (83,0)

4 (7,5)

53 (100,0)

Femme 5 (25,0)

13 (65,0)

2 (10,0)

20 (100,0)

Total 10 (13,7)

57 (78,1)

6 (8,2)

73 (100,0)

p=NS.

1.3.8. Evaluation du taux de réponse en fonction du type histologique

Le taux de réponse objective pour les UCNT est de 95,6%. Pour les autres types histologiques il y’a eu plus de stabilité, expliquant la forte dépendance de la réponse au type histologique indifférencié, avec un p très significatif (p<0,0001) [Tableau 53].

Tableau 53 : Réponse thérapeutique après PTX en fonction du type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Type histologique

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité (%)

Total (Nb) (%)

Bien différencié

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

1 (100,0)

Moyennement différencié

0 (0,0)

1 (33,3)

2 (66,7)

3 (100,0)

UCNT

10 (14,7)

55 (80,9)

3 (4,4)

68 (100,0)

Adénocarcinome

0 (0,0)

1 (100,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

Total

10 (13,7)

57 (78,1)

6 (8,2)

73 (100,0)

p <0,0001

170 | P a g e

1.3.9. Evaluation du taux de réponse en fonction du stade

Le taux de réponse objective pour les stades localement avancés III, IVA, IVB est de 84,2%, 97,1%, 90% respectivement.

Cependant, il n’y a pas de relation statistiquement significative entre la réponse thérapeutique après 3 cures de PTX et le stade TNM de ces tumeurs localement avancés [Tableau 54].

Tableau 54 : Réponse thérapeutique après PTX en fonction du stade. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Stade

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité

(%)

Total (Nb) (%)

Stade III 2 (10,5)

14 (73,7)

3 (15,8)

19 (100,0)

Stade IVA 7 (20,6)

26 (76,5)

1 (2,9)

34 (100,0)

Stade IVB 1 (5,0)

17 (85,0)

2 (10,0)

20 (100,0)

Total 10 (13,7)

57 (78,1)

6 (8,2)

73

p=NS.

1.4. Evaluation de la tolérance après la fin du traitement par PTX

L’évaluation de la tolérance a porté sur les 222 cycles administrés de chimiothérapie sous protocole PTX.

Tous les patients de l’étude étaient évaluables, soit 76 pateints. Cependant, il faut rappeler que 4 pateints n’ont pas reçu les 3 cycles de CT d’induction prévus.

On a utilisé les critères de l’OMS pour évaluer cette tolérance.

1.4.1. Toxicité hématologique

La toxicité hématologique peut limiter l’administration de toute chimiothérapie.

Dans notre population d’étude, on décrit deux cycles avec une neutropénie fébrile G5, responsable de deux décès toxiques.

On ne décrit pas de toxicité G3-G4, sauf pour la neutropénie fébrile dans 1,3% des cycles [Tableau 55].

171 | P a g e

Tableau 55 : Toxicité hématologique après 222 cycles de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Toxicité Grade 1, 2 (%) Grade 3,4 (%)

Anémie 9,0 0,0

Thrombopénie 1,7 0,0

Neutropénie Neutropénie fébrile

6,1 0,8

1,3 1,3

1.4.2. Toxicité non hématologique

Elle est dominée par la toxicité digestive, les nausées et vomissements sont constants chez tous les patients.

Il faut préciser que le syndrome main-pied de G3 est observé chez un patient après l’administration du 3ème cycle du protocole PTX.

Les principales toxicités non hématologiques sont représentées dans le tableau 56.

Tableau 56 : Toxicité non hématologique après 222 cycles de PTX. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Toxicité Grade 1, 2 (%) Grade 3,4 (%)

Nausées 93,3 6,7 Vomissements 84,1 4,0

Mucite 39,1 1,8 Diarrhée 48,2 2,2

Constipation 3,6 0,4 Sensibilité 2,6 0,0

Alopécie 100,0 - Syndrome main-pied 27,4 1,3

Insuffisance rénale 1,8 0,0

Neuropathie périphérique

7,6 0,0

Acuité auditif 1,8 0,0

1.5. Description de la radio-chimiothérapie concomitante

Soixante dix huit patients, soit 89,4% ont terminé leurs traitements par une radiothérapie, soit en concomitant avec la chimiothérapie à base de sel de platine chez 60 patients, soit une radiothérapie exclusive chez 8 patients [Tableau 57]

172 | P a g e

Tableau 57 : Répartition des patients selon qu’ils ont reçu ou pas une radiothérapie après PTX. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017.

Type de RT Nbre %

RCC 60 79,0 RT exclusive 8 10,6 RT non reçu 6 7,8 Décès avant RT 2 2,6 Total 76 100,0 RT : Radiothérapie ; RCC : Radio chimiothérapie concomitante.

La majorité de nos patients ont reçu une radiothérapie conformationnelle en 3D sauf 2 patients qui ont reçu une cobaltothérapie (2,9% de la population traitée par RT).

L’intervalle moyen entre la fin de la chimiothérapie et le début de la radiothérapie est de 17,24±1,94 semaines avec des extrêmes de 5 semaines à 49 semaines (Chez un patient qui a été perdu de vue une période, puis il a adhéré au traitement).

La durée moyenne de la radiothérapie est de 7,68±0,32 semaines avec des extrêmes allant de 4 semaines à 10 semaines.

La dose moyenne de la radiothérapie délivrée est de 66,2±0,24 Gy sur le cavum avec des extrêmes allant de 64 Gy à 70 Gy et de 57,9±1,7 Gy sur les ganglions cervicaux, allant de 45 Gy (Si absence d’ADP) à 66 Gy (Boost de 16Gy sur les ADP atteintes).

La majorité des patients ont reçu une RT avec fractionnement classique (2 Gy/Fraction). 13 patients ont reçu une radiothérapie hypo fractionnée (En cas de volume important du processus ou en cas de stabilité après PTX) (Fig. 59).

RT classique 80,6%

Radiothérapie hypofractionné

e 19,4%

Fig. 59 : Fractionnement de la radiothérapie. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

173 | P a g e

Le nombre de cycles de chimiothérapie (Cisplatine ou Carboplatine) reçu avec la radiothérapie en concomitant est de 302 cycles en hebdomadaire tout le long de la durée de la radiothérapie, avec une moyenne de 5 cycles/patient et des extrêmes allant d’un cycle à 7 cycles. L’observance de la CT au cours de la RCC est résumée dans le tableau 58.

Tableau 58: Observance de la CT au cours de la RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Nbre de cycle de la CT Nbre de patients %* %**

7 19 31,6 25,0 6 14 23,4 18,4 5 8 13,3 10.5 4 8 13,3 10.5 3 2 3,4 2,6 2 5 8,4 6,5 1 4 6,6 5,2 * : population ayant reçue la RCC (60 patients); ** : population totale de l’étude.

Sur les 302 cycles reçus, le cisplatine est utilisé dans 91% de ces cycles. Cependant, la carpoplatine est utilisée dans le reste des cycles en cas d’insuffisance rénale légère.

34 cycles sont reportés, ayant pour causes essentiellement les mucites et les neutropénies afébriles [Tableau 59].

Tableau 59 : Causes de report des cycles pendant la RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Cause Nombre de cycles %

Mucite 14 4,6

Neutropénie afébrile 10 3,3 Asthénie 5 1,6

Anémie 3 0,9

Neutropénie fébrile 2 0,6 Total 34 100,0

1.6. Résultats finaux post thérapeutique

L’évaluation finale thérapeutique est faite après un délai moyen de 3,4 mois ±0,4 de la fin du traitement (3 cures de chimiothérapie sous protocole PTX suivi d’une radio-chimiothérapie concomitant ou d’une radiothérapie exclusive).

Soixante dix huit patients sont évaluables. Le taux de réponse objective de ces patients est de 88,2%, avec 2 progressions [Tableau 60]. Ce taux de réponse objective est de 78,8% par rapport à la population d’étude.

174 | P a g e

Tableau 60 : Evaluation du taux de réponse globale en post-thérapeutique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Nbre %* %**

Complète 36 52,9 47,3

Partielle 24 35,3 31,5

Objective 60 88,2 78,8

Etat de stabilité 6 8,8 7,8

Etat de progression 2 2,9 2,6

Non évaluables 8 - 10,5

Total 76 100,0 100,0 %* : Patients évaluables à la fin du traitement ; %** : Population totale de l’étude

1.6.1. Evaluation du taux de réponse finale en fonction des tranches d’âge

Dans notre étude, les taux de réponse objective sont meilleurs chez les patients dont l’âge est entre 30 ans, 39 ans et supérieure à 70 ans [Tableau 61].

Les deux progressions sont observées chez les patients qui appartiennent aux tranches d’age suivantes : [50-59] ans et [60-69] ans [Tableau 61].

Tableau 61 : Réponse thérapeutique finale en fonction des tranches d’âge. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Tranches Age

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité

(%)

Etat de progression

(%)

Total (%)

20-29 3 (50,0)

2 (33.3)

1 (16,6)

0 (0,0)

6 (100,0)

30-39 7 (53,8)

6 (46,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

13 (100,0)

40-49 10 (41,6)

9 (37,5)

5 (20,8)

0 (0,0)

24 (100,0)

50-59 12 (66,6)

5 (27,7)

0 (0,0)

1 (5,5)

18 (100,0)

60-69 3 (50,0)

2 (33,3)

0 (0,0)

1 (16,6)

6 (100,0)

70 et + 1 (100,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

Total 36 (52,9)

24 (35,2)

6 (8,8)

2 (2,9)

68

P=NS

175 | P a g e

1.6.2. Evaluation du taux de réponse finale selon le sexe

Chez les hommes, le taux de réponse objective est de 85,7% et chez les femmes, ce taux est meilleur, de l’ordre de 94,8%.

Les deux progressions sont strictement masculines [Tableau 62].

Tableau 62 : Réponse thérapeutique finale en fonction du sexe. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Sexe

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité

(%)

Etat de progression

(%)

Total (%)

Homme 22 (44,9)

20 (40,8)

5 (10,2)

2 (4,1)

49 (100,0)

Femme 14 (73,7)

4 (21,1)

1 (5,3)

0 (0,0)

19 (100,0)

Total 36 (52,9)

24 (35,3)

6 (8,8)

2 (2,9)

68

p=NS

1.6.3. Evaluation du taux de réponse finale en fonction du type histologique

Les meilleurs taux de réponse objective sont observés chez les patients avec un UCNT, de même pour le patient dont le type histologique est l’adénocarcinome. La réponse thérapeutique finale dépend fortement du type histologique, notamment l’indifférencié, avec un p très significatif (p<0,00001) [Tableau 63].

Tableau 63 : Réponse thérapeutique finale en fonction du type histologique. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Type histologique

Complète

(%)

Partielle

(%)

Etat de stabilité

(%)

Etat de progression

(%)

Total (%)

Bien différencié 0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

1 (100,0)

Moyennement différencié

1 (33,3)

1 (33,3)

1 (33,3)

0 (0,0)

3 (100)

UCNT 35 (55,6)

22 (34,9)

5 (7,9)

1 (1,6)

63 (100,0)

Adénocarcinome 0 (0,0)

1 (100,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (100,0)

Total 36 (52,9)

24 (35,3)

6 (8,8)

2 (2,9)

68

p < 0,00001

176 | P a g e

1.6.4. Evaluation du taux de réponse finale en fonction du stade

Les taux de réponses objectives pour les stades III, IVA et IVB sont de 82,3% ; 87,9% et 94,4% respectivement [Tableau 64].

Cependant ce taux dépend du stade avec un p significatif (p=0,01).

Tableau 64 : Réponse thérapeutique finale en fonction du stade. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Stade

Complète (%)

Partielle (%)

Etat de stabilité

(%)

Etat de progression

(%)

Total (%)

Stade III 5 (29,4)

9 (52,9)

1 (5,9)

2 (11,8)

17 (100,0)

Stade IVA 23 (69,7)

6 (18,2)

4 (12,1)

0 (0,0)

33 (100,0)

Stade IVB 8 (44,4)

9 (50)

1 (5,6)

0 (0,0)

18 (100,0)

Total 36 (52,9)

24 (35,3)

6 (8,8)

2 (2,9)

68

p = 0,01

1.7. Evaluation de la tolérance à la RCC

1.7.1. Toxicité aigüe du traitement

Rappelons que le nombre de cycles de sel de platine reçus par les 60 patients en concomitant avec la radiothérapie est de 302 cycles.

Cette tolérance est évaluée selon les critères NCI-CTCEA version 4.0 (Annexe 8)

Les toxicités digestives sont les plus fréquemment reportées dans notre population, avec plus de 70% de G1 et G2 pour les mucites, les nausées, suivies de vomissements [Tableau 65].

Pour les troubles de transit, les G3-G4 de la constipation sont de l’ordre de 0,6%.

Les mucites G3 et G4 sont observées dans 7% des cas, c’est la toxicité la plus fréquente et la plus redoutable lors d’un traitement par RCC, sujette aux reports de plusieurs cycles, entrainant également une altération de l’état général des patients.

177 | P a g e

Tableau 65 : Toxicité digestive après le traitement par RCC. Evaluation de 302 cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Toxicité digestive G1-G2 (%) G3-G4 (%)

Nausées 78,1 3,3

Vomissements 62,2 1,3

Mucites 70,1 7,0

Diarrhées 6,6 0,0

Constipation 7,0 0,6

La toxicité hématologique est gérable, peu de grades 3 et 4. Quatre cas de neutropénie fébrile de grade mineur gérable.

Les différentes toxicités hématologiques ainsi que leurs grades sont résumés dans le tableau 66.

Tableau 66 : Toxicité hématologique après le traitement par RCC. Evaluation de 302 cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Toxicité hématologique G1-G2 (%) G3-G4 (%)

Anémie 4,3 0,0

Thrombopénie 2,3 0,3

Neutropénie 7,2 0,3

Neutropénie fébrile 1,3 0,0

Les toxicités rénales, otologiques et neurologiques sont redoutables lors de l’utilisation du cisplatine. La toxicité rénale et neurologique de G1-G2 est retrouvée dans 10% de l’ensemble des cycles. Les résultats sont regroupés dans le tableau 67.

Tableau 67 : Autres toxicités après le traitement par RCC. Evaluation de 302 cycles de sel de platine. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Autre toxicité G1-G2 (%) G3-G4 (%)

Insufficance rénale 10,2 0,3

Neuropathie périphérique

9,2 0,0

Acuité auditive 0,6 0,0

178 | P a g e

1.7.2. Toxicité tardive au traitement

La toxicité tardive liée au traitement, notamment à la radiothérapie est redoutable et peut altérer la qualité de vie des patients après guérison. Sa durée peut aller jusqu’à 24 mois.

Dans notre population d’étude, cette toxicité est dominée par la xérostomie chez tous les patients. 14 patients ont présentés une sinusite essentiellement maxillaire, soit 20,5% de la population évaluable après traitement par RT.

L’hypothyroïdie post radique est retrouvée chez 11 patients, soit 16,1%, adressés aux endocrinologues pour une prise en charge spécialisée, l’ensemble des patients sont mis sous lévothyroxine sodique. Cette hypothyroïdie est apparue après un délai moyen de 13±6,2 mois, avec un minimum de 6 mois et un délai maximum de 23 mois après la fin de la radiothérapie.

La neuropathie périphérique, toxicité redoutable du cisplatine est observée chez 5 patients, soit 7,3% de la population. Cette dernière est essentiellement une toxicité de G1, sans antécédent personnel de diabète pouvant majorer cette neurotoxicité.

On a constaté un cas de nécrose cérébrale entrainant le décès du patient après deux mois de la fin de la radiothérapie.

Les principales toxicités tardives sont représentées dans le tableau 68

Tableau 68 : Principales toxicités tardives du traitement par RCC ou RT exclusive. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Toxicité Nombre %

Xérostomie 68 100,0

Sinusite 14 20,5

Acouphènes 13 19,1

Hypothyroïdie 11 16,1 Céphalées 11 16,1

Trismus 6 8,8 Neuropathie périphérique 5 7,3

Voie nasonnée 3 4,4 Œdème laryngé 1 1,4

Nécrose cérébrale 1 1,4

179 | P a g e

1.8.- Suivi

Après la fin du traitement, les patients évaluables au nombre de 68 sont revus en consultation après un délai moyen de 3,4±0,4 mois avec un bilan endoscopique et radiologique (IRM du cavum), puis l’ensemble des patients sont suivis de façon régulière dans notre consultation, selon le calendrier discuté en théorie.

Il faut préciser certaines dates à savoir :

Date de dernière inclusion : 31/12/2017

Date de point : 29/11/2018

Le suivi médian est de 18,5 mois.

1.8.1. Evaluation des rechutes

Sur les 76 patients inclus dans notre étude, qui ont reçu un protocole de chimiothérapie d’induction type PTX suivi d’une RCC, 12 patients ont rechuté au cours du suivi, soit 15,8% de la population de l’étude, après une durée moyenne de 14,6±8,5 mois de la fin du traitement. La rechute la plus précoce est à 1 mois de l’évaluation (Métastases osseuses) et la plus tardive à 37 mois.

La principale rechute est ganglionnaire, suivie de rechute locale, osseuse puis multiple chez 2 patients. Le tableau 69 résume les principales rechutes.

Tableau 69 : Répartition des rechutes dans l’étude PTX suivi d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Type de rechute Nombre %

Régionale (Ganglionnaire) 5 6,5

Locale (Cavum) 3 3,9

A distance (Os) 2 2,6

Régionale et à distance (Ganglionnaire, Os, Foie)

1 1,3

Régionale et à distance (Ganglionnaire, Os, Foie, Poumon)

1 1,3

Total 12 15,8

Les 12 patients ont reçu un traitement systémique de 1ère ligne palliative, sous protocole Gemcitabine / Sel de platine (Cisplatine ou Carboplatine au dépend de la fonction rénale) avec les biphosphonates en cas d’atteinte osseuse.

Le triple de rechute est observé chez les hommes par rapport aux femmes. Toutes les tranches d’âge sont touchées par ces rechutes, notamment la tranche d’âge de 40 ans à 49 ans.

180 | P a g e

Les patients fumeurs ont doublement de rechute que les non-fumeurs. Le type histologique de ces rechutes est majoritairement l’UCNT.

Les tumeurs localement avancées, ont plus de rechute, en l’occurrence les T4. L’atteinte ganglionnaire bilatérale a donné aussi plus de rechute.

Quel que soit le stade, les taux de rechute sont execo et la majorité de ces dernières sont observées chez les patients avec une réponse partielle après traitement.

La rechute est observée chez les patients ayants reçu une RT avec fractionnement classique ou une RT hypofractionnée, de façon presque équivalente.

La répartition des rechutes en fonction de ces paramètres est représentée dans le tableau 70.

Tableau 70 : Répartition des rechutes en fonction de plusieurs paramètres dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Paramètre Nombre %* P

Sexe Homme Femme

9 3

11.8 3,9

NS

Tranches d’âge 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 et +

1 2 5 3 1 0

1,3 2,6 6,5 3,9 1,3 0,0

NS

Tabac Fumeur Non-fumeur

8 4

10,5 5,2

NS

Histologie Bien différencié Moyennement différencié UCNT Adénocarcinome

0 1 11 0

0,0 1,3

14,4 0,0

NS

Tumeur T0 T1 T2 T3 T4

0 1 2 1 8

0,0 1,3 2,6 1,3

10,5

NS

Atteinte ganglionnaire N0 N1 N2 N3

0 2 6 4

0,0 2,6 7,8 5,2

NS

181 | P a g e

Stade Stade III Stade IVA Stade IVB

4 4 4

5,2 5,2 5,2

NS

Réponse PTX Complète Partielle Etat de stabilité

1 11 0

1,3 15 0,0

NS

Réponse globale finale Complète Partielle Etat de stabilité Etat de progression

3 7 1 1

4,4

10,2 1,4 1,4

0,03

Fractionnement RT Classique hypofractionée

7 5

10,2 7,3

NS

T : Tumeur ; N : Atteinte ganglionnaire ; RT : Radiothérapie. * : par rapport à la population d’étude.

1.8.2. Décès

On note le décès de 8 patients, soit 10,5% de la population d’étude. 1femme décédée pour 7 hommes. Plus de décès après 40 ans. Les 2 patients dont le type histologique est un carcinome bien différencié ont décédé. Les 8 patients décédés ont une tumeur localement avancée avec une atteinte ganglionnaire. Plus de décès dans le stade III.

Pour les 4 patients, dont on a pu faire l’évaluation finale de la réponse thérapeutique, les 2 patients avec une progression sont décédés (4 décès avant l’évaluation finale de la réponse thérapeutique).

La répartition des décès en fonction de ces paramètres est représentée dans le tableau 71.

Tableau 71 : Répartition des décès en fonction de plusieurs paramètres dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Paramètre Nb décès/Nb %* P

Sexe Homme Femme

7/55 1/21

9,2 1,3

NS

Tranches d’âge 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 et +

1/2

1/10 2/21 2/16 1/4 1/2

1,3 1,3 2,6 2,6 1,3 1,3

NS

182 | P a g e

Tabac Fumeur Non-fumeur

5/39 3/37

6,5 3,9

NS

IMC Maigre Poids normal Surpoids Obèse

1/5

3/32 4/29 0/10

1,3 3,9 5,2 0,0

NS

Histologie Bien différencié Moyennement différencié UCNT Adénocarcinome

2/2 0

6/70 0

2,6 0

7,8 0

0,02

Tumeur T0 T1 T2 T3 T4

0 0

1/6 3/11 4/45

0 0

1,3 3,9 5,2

NS

Atteinte ganglionnaire N0 N1 N2 N3

0

3/16 3/27 2/20

0

3,9 3,9 2,6

NS

Stade Stade III Stade IVA Stade IVB

4/19 2/37 2/20

5,2 2,6 2,6

NS

Réponse PTX Complète Partielle Etat de stabilité

1/10 3/57 2/6

1,3 4,1 2,7

NS

Réponse globale finale Complète Partielle Etat de stabilité Etat de progression

1/36 1/24

0 2/2

1,4 1,4 0

2,9

<0,0001

Fractionnement RT Classique Hypofractionnée

2 2

2,9 2,9

0,002

T : Tumeur ; N : Atteinte ganglionnaire ; RT : Radiothérapie. * : par rapport à la population d’étude.

183 | P a g e

1.9. Bénéfice clinique

Le bénéfice clinique est un critère indirect pour juger la réponse au traitement. Il est observé chez tous les patients répondeurs ainsi que chez les patients en stabilité.

Après les trois cures de chimiothérapie sous protocole PTX, ce bénéfice clinique est de 100% car nous n’avons retrouvé aucune progression pour les 73 patients évaluables.

Après la fin de la RCC, nous avons retrouvé deux progressions parmi les 68 patients évaluables, donc un bénéfice clinique chez 66 patients, soit 97% de la population évaluable de notre étude.

Ces résultats reflètent bien la chimio-sensibilité des carcinomes du nasopharynx.

On peut également évaluer ce bénéfice clinique par rapport à la douleur comme symptôme dans les atteintes ganglionnaires, retrouvée chez 16 patients, soit 25,3%. On a noté une disparition compète de ce symptôme chez les patients répondeurs à la CT d’induction, sauf pour un patient qui présentait un magma d’ADP cervicales très volumineux au départ de 250 mm et qui est resté stable après CT.

1.10. Particularités cliniques

Nous rapportons ici, quatre cas des patients avec des antécédents familiaux de

néoplasie du cavum. Nous allons étudier leurs caractéristiques épidémiologiques,

morphologiques, cliniques, thérapeutiques et évolutives.

-1er cas : Un homme de 63 ans, originaire de Biskra et demeurant à Oran,

exerçant divers métiers (Maçonnerie, menuiserie, plomberie, et électricité),

présentant un UCNT classée T3N0M0 (Stade III), traité avec notre protocole

d’étude du 12/03/2017 au 11/09/2017. Ce patient a deux frères qui ont eu

un UCNT avant lui traités en France. Notre patient est actuellement en rémission

complète.

-2ème cas : Une femme de 22 ans, sans profession, originaire et demeurante à

El Bayed, aux antécédents familiaux de néoplasie du cavum du premier degré

(La mère de la patiente, traitée et actuellement en rémission), présentant un

carcinome épidermoïde moyennement différencié du cavum classé T3N0M0

(Stade III), traitée avec notre protocole d’étude. La RCC est terminée en Février

2016. L’évaluation thérapeutique à la fin du protocole a retrouvé une réponse

partielle.

184 | P a g e

-3ème cas : Un homme de 36 ans, originaire de Mostaganem et demeurant à

Oran, commerçant de tissu, a un parent de 2ème degré qui a présenté une

néoplasie du cavum (Grand père maternelle). Ce patient présente un UCNT

classé T4N0M0 (Stade IVA), traité par CT d’induction type PTX suivie d’une RT

exclusive, avec une réponse complète thérapeutique.

-4ème cas : Un homme de 57 ans, originaire et demeurant à Tieret, chauffeur de

profession, aux antécédents familiaux de néoplasie du cavum chez un parent de

2ème degré (Cousin). Notre patient présente un UCNT classé T3N3bM0 (Stade

IVB), traité par 3 cures de CT type PTX suivie d’une RT exclusive dans le privé.

L’évaluation thérapeutique retrouve une réponse partielle.

Tous ces patients sont vivants, suivis de façon régulière dans notre consultation. Une enquête cytogénétique serait souhaitable chez ces familles.

1.11. Particularités histologiques

Nous avons jugé utile de faire ressortir les caractéristiques particulières des

patients avec un type histologique autre que l’UCNT, ce que ressort :

- Pour le type moyennement différencié :

Le jeune âge des 3 patients, l’homme 41 ans et les 2 femmes, 49 ans et 22

ans.

Les 3 patients ont des tumeurs classées en stade III.

L’évolution après traitement est péjorative chez l’homme avec une rechute

locale après 6 mois de la fin du traitement par rapport aux 2 femmes qui

sont en rémission.

Il est à noter qu’une jeune femme de 22 ans avec ce type histologique a

une mère avec un antécédent d’UCNT, particularité à suivre dans le future.

- Pour le type histologique bien différencié :

Décès des 2 patients hommes dont l’âge est de 56 ans et 70 ans, le plus

jeune 2 mois après la fin de la RT ayant présenté une nécrose cérébrale,

nécessitant une étude approfondie pour essayer de trouver une relation

entre ce type histologique et cette complication et le sujet âgé est décédé

après une cure de CT (Décès toxique).

Les 2 patients sont originaires de Mascara, avec un stade III chez le

patient jeune et un stade IVA chez le patient âgé.

185 | P a g e

- Pour l’adénocarcinome, c’est un jeune de 35 ans avec une tumeur classée stade

IVA en rémission complète après traitement.

2. Etude de la survie

2.1. Survie sans récidive

La survie sans récidive est définie comme étant l’intervalle de temps, exprimé en mois entre la date de début du traitement et la date de la rechute documentée.

L’analyse des données de survie sans récidive est exprimée en intention de traiter.

Dans notre population d’étude, la médiane de survie sans récidive n’est pas atteinte, selon l’analyse de cette survie, par la méthode de Kaplan-Meier (Fig. 60).

La moyenne de cette survie est de 35,7±3,2 mois avec des extrêmes allant de 32,5 mois à 38,8 mois.

La survie sans récidive est estimée à 92% et 69% respectivement à 1 an et 3 ans.

Fig. 60 : Survie sans récidive dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.

Années 2015-2017.

186 | P a g e

2.1.1. Survie sans récidive selon le sexe

La médiane de survie sans récidive n’est pas atteinte chez les deux sexes.

La moyenne de la survie sans récidive chez les hommes est de 32,8±3,0 mois et chez les femmes de 36,3±5,8 mois.

La comparaison des courbes de survie ne montre pas de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,8).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont illustrées sur la figure 61

Fig. 61 : Survie sans récidive selon le sexe dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale

EHUO. Années 2015-2017.

187 | P a g e

2.1.2. Survie sans récidive en fonction des tranches d’âge

Une meilleure survie sans récidive est observée chez les patients dont l’âge est entre 20-29 ans, avec une moyenne de 36,6±9,6 mois. Par contre cette survie est médiocre chez les patients dont l’âge est entre 60-69 ans, avec une moyenne de 20,1±3,2 mois.

La comparaison des courbes de survie sans récidive entre les différentes tranches d’âge n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,9).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction des tranches d’âge sont illustrées sur la figure 62.

Fig. 62 : Survie sans récidive en fonction des tranches d’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

188 | P a g e

La survie sans récidive à 3 ans chez les patients de moins de 50 ans et de 50 ans et plus, est de 67% et 72% respectivement.

La comparaison des courbes de survie sans récidive chez les patients de moins de 50 ans et de 50ans est plus, n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,9), illustrée sur la figure 63.

Fig. 63 : Survie sans récidive en fonction de l’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

189 | P a g e

2.1.3. Survie sans récidive en fonction du tabagisme

La survie sans récidive est meilleure chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs, avec une moyenne de 37,6±4 mois pour les non-fumeurs et de 32±3,4 mois pour les fumeurs.

Mais la comparaison de ces courbes de survie n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,3).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du tabagisme sont illustrées sur la figure 64.

Fig. 64 : Survie sans récidive en fonction du tabagisme dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

190 | P a g e

2.1.4. Survie sans récidive en fonction du type histologique

La moyenne de survie sans récidive chez les patients atteints d’un CNP dont le type histologique est un UCNT est de l’ordre de 31,6±2,2 mois, similaire à celle des patients dont le type histologique est un carcinome moyennement différencié qui est de l’ordre de 31,3±17,4 mois.

La comparaison de ces courbes de survie n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,4).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du type histologique sont illustrées sur la figure 65.

Fig. 65 : Survie sans récidive en fonction du type histologique dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

191 | P a g e

2.1.5. Survie sans récidive en fonction de la classification T et N

La survie sans récidive est meilleure chez les patients avec une tumeur localisée, par rapport aux patients avec une tumeur localement avancée. Aucune rechute n’est constatée chez les patients n’ayants pas une atteinte ganglionnaire. La comparaison de ces courbes de survie, en fonction des classifications T et N, n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank. Ces courbes, selon la méthode de Kaplan-Meier sont illustrées sur les figures 66 et 67. Fig. 66 : Survie sans récidive en fonction de la classification T dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

192 | P a g e

Fig. 67 : Survie sans récidive en fonction de la classification N dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

193 | P a g e

2.1.6. Survie sans récidive en fonction du stade

La moyenne de survie sans récidive pour le stade III est de 33,9±6,8 mois et pour le stade IVA est de 34,9±3 mois. Pour le stade IVB, elle est moindre de l’ordre de 29,8±4,8 mois.

Les patients avec un stade IVA ont une survie sans récidive meilleure par rapport aux deux autres stades, mais la différence n’est pas significative selon le test du Log-Rank (p=0,4) comme l’illustre la figure 68.

Fig. 68: Survie sans récidive en fonction du stade dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

194 | P a g e

2.1.7. Survie sans récidive en fonction de la réponse à la chimiothérapie type PTX

La survie sans récidive est meilleure chez les patients avec une stabilité après les 3 cures de chimiothérapie type PTX par rapport aux patients ayants une réponse complète. Cette dernière est meilleure par rapport aux patients avec une réponse partielle.

La comparaison des courbes de survie sans récidive ne montre pas de différence significative selon le test de Log-Rank (p=0,6), comme peuvent l’illustrer les courbes de survie selon la méthode de Kaplan-Meier, sur la figure 69.

Fig. 69 : Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie type PTX

dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

195 | P a g e

2.1.8. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale

La moyenne de survie sans récidive pour les patients avec une réponse complète est de 32,9±2 mois de même pour les patients avec une réponse partielle, dont la moyenne est de 32,4±5,8 mois.

Cette moyenne chute en cas de stabilité jusqu’à 29±6,8 mois.

Pour les deux patients ayants progressé, la médiane de survie sans récidive est de 11 mois.

La comparaison des courbes de survie sans récidive montre une différence significative, après application du test de Log-Rank (p<0,0001), illustrée sur la figure 70.

Fig. 70 : Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale dans l’étude PTX

suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

196 | P a g e

2.1.9. Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la radiothérapie

La survie sans récidive chez les patients ayant reçu une radiothérapie avec fractionnement classique (2Gy/Séance) ont une moyenne de survie de 37,4±3 mois, par contre, les patients ayants reçu une radiothérapie hypofractionnée (3 Gy/Séance) ont une moyenne médiocre de 22,6±4,8 mois, avec une médiane de SSR de 28 mois.

La comparaison des courbes est très significative, en appliquant le test du Log-Rank (p = 0,002) comme peuvent l’illustrer les courbes de survie selon la méthode de Kaplan-Meier sur la figure 71.

Fig. 71 : Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la radiothérapie dans l’étude PTX

suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

197 | P a g e

2.2. Survie globale

La survie globale représente la durée de survie exprimée en mois des patients entre la date du début du traitement et la date du décès, ou la date de point pour les patients en cours de suivi.

L’analyse est effectuée en intension de traiter.

La médiane de survie globale n’est pas atteinte dans notre population d’étude.

La moyenne de survie globale est de 38,2±2,4 mois.

L’analyse de la survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier est représentée sur la figure 72.

Le taux de survie globale est estimé à 91% et 87% respectivement à 1an et 3 ans.

Fig. 72 : Survie globale dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

198 | P a g e

2.2.1. Survie globale en fonction du sexe

La survie globale chez les femmes est meilleure que chez les hommes, de l’ordre de 40±3,8 mois pour les femmes et de 34±2,6 mois pour les hommes.

Par contre cette différence n’est pas significative après application du test de Log-Rank (p=0,3).

Les courbes de survie globales en fonction du sexe selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 73.

Fig. 73: Survie globale en fonction du sexe dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

199 | P a g e

2.2.2. Survie globale en fonction des tranches d’âge

La meilleure moyenne de survie globale est vu chez les patients dont d’âge est entre 20-29 ans, elle est de l’ordre de 37±9 mois par rapport aux autres tranches d’âge notamment les patients âgés entre 60-69 ans, où la moyenne de la survie globale baisse jusqu’à 20,5±2,4 mois.

La médiane de survie globale chez les deux patients dans la tranche d’âge est de 70-79 ans est de 1 mois.

Par contre la comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,2).

Les courbes de survie globales en fonction des tranches d’âge selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 74.

Fig. 74 : Survie globale en fonction des tranches d’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

200 | P a g e

La survie globale à 3 ans chez les patients de moins de 50 ans et de 50 ans et plus, est de 90% et 78% respectivement.

La comparaison des courbes de la survie globale chez les patients de moins de 50 ans et de 50ans est plus, n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank, illustrée sur la figure 75.

Fig. 75 : Survie globale en fonction de l’âge dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

201 | P a g e

2.2.3. Survie globale en fonction du tabagisme

La survie globale des non-fumeurs est meilleure que celle des fumeurs avec une moyenne de 39±3,4 mois.

Par contre la comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,5).

Les courbes de survie globales en fonction du tabagisme selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 76.

Fig. 76 : Survie globale en fonction du tabagisme dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

202 | P a g e

2.2.4. Survie globale en fonction de l’IMC

La survie globale est meilleure chez les obèses et les patients ayants un poids normal avec une moyenne de 38,3±3,8 mois, par contre elle est médiocre chez les maigres avec une moyenne de 25,4±6,4 mois.

La comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,6) comme l’illustre la figure 77.

Fig. 77 : Survie globale en fonction de l’IMC dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

203 | P a g e

2.2.5. Survie globale en fonction du type histologique

Les 3 patients avec un type histologique moyennement différencié et le patient avec un adénocarcinome sont vivants jusqu’à la date de point.

La survie globale chez les patients atteints d’un UCNT est meilleure, avec une moyenne de 33,6±1,8 mois. Par contre, les 2 patients avec un type histologique bien différencié ont une moyenne de survie globale de 5±8,0 mois. La médiane de survie globale est de 1 mois.

La comparaison de ces courbes montre une différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p<0,0001) comme l’illustre la figure 78.

Fig. 78: Survie globale en fonction du type histologique dans l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

204 | P a g e

2.2.6. Survie globale en fonction du stade

La meilleure survie globale est retrouvée dans les stades III avec une moyenne de 35,9±2,6 mois par rapport aux deux autres stades.

Cependant la comparaison des courbes ne retrouve pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,2) comme l’illustre la figure 79.

Fig. 79: Survie globale en fonction du stade dans l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie

Médicale EHUO. Années 2015-2017.

205 | P a g e

2.2.7. Survie globale en fonction de la réponse à la chimiothérapie type PTX

La médiane de survie n’est pas atteinte dans ce groupe.

La moyenne de la survie globale des patients avec une réponse partielle après la chimiothérapie type PTX est meilleure de l’ordre de 36,5±1,6 mois par rapport à celle des patients avec une réponse complète ou stabilité.

La moyenne de la survie globale chez ces deux groupes est pratiquement la même, de 30,6±3,8 mois en cas de réponse complète et de 30±13,8 mois.

L’application du test statistique de Log-Rank montre une différence significative en terme de survie globale en fonction de la réponse thérapeutique après chimiothérapie sous protocole PTX (p=0,01), illustré sur la figure 80.

Fig. 80 : Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique à la CT type PTX dans l’étude

PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

206 | P a g e

2.2.8. Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale

La comparaison des courbes de la réponse objective et la progression montre une différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p<0,0001).

En cas de réponse objective, la moyenne de survie globale est de 40,8±1,6 mois. Par contre, en cas de progression, cette moyenne est de 12,5±7,0 mois, avec une médiane de survie globale de 9 mois.

Les courbes de survie globales en fonction de la réponse thérapeutique finale selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 81.

Fig. 81 : Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale dans l’étude PTX suivie

d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

207 | P a g e

2.3. Analyse multivariée par Régression de Cox

Nous avons procédé à une analyse multivariée par régression de Cox pour notre objectif primaire qui est la survie sans récidive. Dans la régression de Cox, on estime la relation entre la variable binaire dépendante ou à expliquer et les variables indépendantes ou explicatives intégrées dans le modèle. Concernant la variable dépendante (Rechute), le modèle de régression inclus l’ensemble des variables retenues en analyse bivariée, à savoir la réponse thérapeutique finale et le fractionnement de la radiothérapie. Cette analyse multivariée nous permet, de confirmer ou d’infirmer les résultats de l’analyse bivariée, en ajustant sur les variables explicatives. Plusieurs procédés sont utilisés, à savoir la méthode Enter, pas à pas ascendante, pas à pas descendante, etc. Les co-variables retenues après analyse par la méthode Enter sont assignées dans le tableau suivant :

Tableau 72 : Analyse multivariée des variables corrélées à la rechute :

Co-variables Β HR IC95% P

Réponse thérapeutique

-2.7 0.067 0.005-0.89 0.04

Fractionnement de la RT

-1.46 0.23 0.06-0.85 0.02

Les deux variables sont statistiquement significatives, autrement dit, elles sont directement liées à la survenue de la rechute (Fig. 82 et 83).

208 | P a g e

Fig. 82 : Régression de Cox .Rechute et réponse thérapeutique. Etude PTX suivie de RCC. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017.

209 | P a g e

Fig. 83 : Régression de Cox .Rechute et fractionnement de la RT. Etude PTX suivie de RCC. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4. Partularité de la sous population d’étude qui a reçu 3 cures PTX

suivie d’une RCC

Nous avons jugé utile d’étudier nos objectifs sur la population qui a reçu

correctement notre protocole d’étude à savoir 3 cures de chimiothérapie en

induction suivie d’une RCC. Cette population est au nombre de 60 patients soit

79% de la population globale de notre étude.

0.23 0.06-0.85

210 | P a g e

2.4.1. Caractéristiques généraux

L’age moyen est de 45,1±2,6 ans avec une médiane de 44 ans et un sex-ratio

de 2,7. L’UCNT est retrouvé dans 93,3% des cas. Toujours plus de tumeur T4, soit

56,7%, plus d’atteinte ganglionnaire N2, soit 40% et plus de satde IVA, soit

46,6%. Toutes les caractéristiques de cette population sont résumées dans le

tableau 73.

Tableau 73 : Caractéristiques généraux de la sous population de l’étude PTX suivie de RCC. Oncologie médicale EHUO. Années 2015-2017.

Caractéristiques

Patients Nbre %

Nombre total 60 100,0

Age moyen (ans) Age médian (ans)

45,1±2,6 (20-70) 44

Sexe Masculin Féminin

Sex-ratio

44 16

2,7

73,4 26,6

Histologie UCNT Moyennement différencié Bien différencié Adénocarcinome

56 2 1 1

93,3 3,3 1,7 1,7

Tumeur T0 T1 T2 T3 T4

1

12 5 8

34

1,7 20,0 8,3 13,3 56,7

Atteinte ganglionnaire N0 N1 N2 N3

10 10 24 16

16,7 16,7 40,0 26,6

Stade III IVA IVB

16 28 16

26,7 46,6 26,7

2.4.2. Réponse thérapeutique après 3 cures PTX

Sur les 60 patients, 95,0% de cette population ont présenté une réponse objective après 3 cures de chimiothérapie type PTX, avec 10% de réponse complète.

Aucune progression n’est rapportée après cette chimiothérapie. Les résultats sont reportés sur le tableau 74.

Tableau 74 : Evaluation du taux de réponse thérapeutique après PTX dans la sous population de

l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Réponse Nbre %

Complète 6 10,0

Partielle 51 85,0

Etat de stabilité 3 5,0

Total 60 100,0

2.4.3. Réponse thérapeutique globale après RCC

Après la RCC, le taux de réponse objective de ces patients est de 86,6%, avec 50% de réponse complète. 2 progressions ont été observées, soit 3,4% de la population qui a reçu 3 cures de PTX suivie d’une RCC [Tableau 75].

Tableau 75 : Evaluation du taux de réponse globale après RCC dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Année 2015-2017.

Réponse Nbre %

Complète 30 50,0

Partielle 22 36,6

Etat de stabilité 6 10,0

Etat de progression 2 3,4

Total 60 100,0

2.4.4. Etude de survie sans récidive

Pour notre objectif primaire qui est la survie sans récidive, la moyenne de cette

survie est de 35,4±3,2 mois, avec des extrêmes allant de 32,1 mois à 38,6 mois,

avec une médiane de SSR non atteinte dans cette population selon l’analyse par

la méthode de Kaplan-Meier (Fig. 84).

L’analyse des données de survie sans récidive est exprimée en per protocole.

La survie sans récidive à 1 an est de 93% et à 3 ans est de 68%.

Fig. 84 : Survie sans récidive dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.1. Survie sans récidive selon le sexe

La médiane de survie sans récidive n’est pas atteinte chez les deux sexes.

La moyenne de la survie sans récidive chez les hommes est de 32,1±3,0 mois et chez les femmes de 38±5,2 mois.

La comparaison des courbes de survie ne montre pas de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,4).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont

illustrées sur la figure 85.

Fig. 85 : Survie sans récidive selon le sexe dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une

RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.2. Survie sans récidive en fonction des tranches d’âge

Une meilleure survie sans récidive est observée chez les patients dont l’âge est entre 20-29 ans, avec une moyenne de 36,6±9,6 mois. Par contre cette survie est médiocre chez les patients dont l’âge est entre 60-69 ans, avec une moyenne de 20,1±3,2 mois.

La comparaison des courbes de survie sans récidive entre les différentes tranches d’âge n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,9).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction des tranches

d’âge sont illustrées sur la figure 86.

Fig. 86 : Survie sans récidive en fonction des tranches d’age dans la sous population de l’étude

PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.3. Survie sans récidive en fonction du tabagisme

La survie sans récidive est meilleure chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs, avec une moyenne de 38,4±3,8 mois pour les non-fumeurs et de 31,3±3,6 mois pour les fumeurs.

Mais la comparaison de ces courbes de survie n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,2).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du tabagisme

sont illustrées sur la figure 87.

Fig. 87 : Survie sans récidive en fonction du tabagisme dans la sous population de l’étude PTX

suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.4. Survie sans récidive en fonction du type histologique

Le seul patient avec un type histologique adénocarcinome n’a pas eu de rechute

La moyenne de survie sans récidive chez les patients atteints d’un CNP dont le type histologique est un UCNT est de l’ordre de 33,2±2,6 mois, cette moyenne de survie chute à 22 mois chez les patients avec un type histologique bien différencié.

La médiane de survie sans récidive est de 22 mois pour les patients dont le type histologique est bien différencié, cette dernière chute à 10 mois pour les patients avec un type histologique moyennement différencié.

La comparaison de ces courbes de survie n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p=0,1).

Les courbes de survie sans récidive selon Kaplan-Meier en fonction du type

histologique sont illustrées sur la figure 88.

Fig. 88 : Survie sans récidive en fonction du type histologique dans la sous population de l’étude

PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.5. Survie sans récidive en fonction de la classification T et N

La survie sans récidive est meilleure chez les patients avec une tumeur localisée, par rapport aux patients avec une tumeur localement avancée. Aucune rechute n’est constatée chez les patients n’ayants pas une atteinte ganglionnaire. La comparaison de ces courbes de survie, en fonction des classifications T et N, n’a pas montré de différence significative après application du test de Log-Rank (p= 0,3 pour le T et p= 0,2 pour le N). Ces courbes, selon la méthode de Kaplan-Meier sont illustrées sur les figures 89 et 90

Fig. 89 : Survie sans récidive en fonction de la classification T dans la sous population de l’étude

PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

Fig. 90 : Survie sans récidive en fonction de la classification N dans la sous population de l’étude

PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.6. Survie sans récidive en fonction du stade

La moyenne de survie sans récidive pour le stade III est de 32,7±6,6 mois et pour le stade IVA est de 35±3 mois. Pour le stade IVB, elle est moindre de l’ordre de 29,7±5 mois.

Les patients avec un stade IVA ont une survie sans récidive meilleure par rapport

aux deux autres stades, mais la différence n’est pas significative selon le test du

Log-Rank (p=0,2) comme l’illustre la figure 91.

Fig. 91 : Survie sans récidive en fonction du satde dans la sous population de l’étude PTX suivie

d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.7. Survie sans récidive en fonction de la réponse à la chimiothérapie type PTX

La survie sans récidive est meilleure chez les patients avec une réponse partielle après les 3 cures de chimiothérapie type PTX, avec une moyenne de 32,7±2,8 mois par rapport aux patients ayants une réponse complète où la moyenne est de 28±3,6 mois. Une médiane de survie sans récidive de 22 mois est retrouvée chez les patients avec une stabilité après traitement par CT d’induction.

La comparaison des courbes de survie sans récidive ne montre pas de différence

significative selon le test de Log-Rank (p=0,9), comme peuvent l’illustrer les

courbes de survie selon la méthode de Kaplan-Meier, sur la figure 92.

Fig. 92 : Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie type PTX dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.

Années 2015-2017.

2.4.4.8. Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale

La moyenne de survie sans récidive pour les patients avec une réponse complète est de 33,5±1,8 mois de même pour les patients avec une réponse partielle, dont la moyenne est de 32,2±5,8 mois.

Cette moyenne chute en cas de stabilité à 29,1±6,8 mois et en cas de progression à 16,5±11mois.

Pour les deux patients ayants progressés, la médiane de survie sans récidive est de 11 mois.

La comparaison des courbes de survie sans récidive montre une différence

significative, après application du test de Log-Rank (p= 0,001), illustrée sur la

figure 93.

Fig. 93 : Survie sans récidive en fonction de la réponse thérapeutique finale dans la sous

population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.4.9. Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la radiothérapie

La survie sans récidive chez les patients ayant reçu une radiothérapie avec fractionnement classique (2Gy/Séance) ont une moyenne de survie de 37,7±3 mois, par contre, les patients ayants reçu une radiothérapie hypofractionnée (3 Gy/Séance) ont une moyenne médiocre de 22±4,4 mois, avec une médiane de SSR de 22 mois.

La comparaison des courbes est très significative, en appliquant le test du Log-

Rank (p = 0,001) comme peuvent l’illustrer les courbes de survie selon la

méthode de Kaplan-Meier sur la figure 94.

Fig. 94 : Survie sans récidive en fonction du fractionnement de la radiothérapie dans la sous

population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO. Années 2015-2017.

2.4.5. Etude de la survie globale

La survie globale représente la durée de survie exprimée en mois des patients entre la date du début du traitement et la date du décès, ou la date de point pour les patients en cours de suivi.

L’analyse est effectuée en per-protocole.

La médiane de survie globale n’est pas atteinte dans notre population d’étude.

La moyenne de survie globale est de 39,8±2 mois, avec des extrêmes allants de 37,7 mois à 41,8 mois.

L’analyse de la survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier est représentée sur la figure 95.

Le taux de survie globale est estimé à 94% et 90% respectivement à 1an et 3

ans.

Fig. 95 : Survie globale dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.1. Survie globale selon le sexe

La survie globale chez les femmes est meilleure que chez les hommes. Elle est de100% chez les femmes à 1an et 3 ans et de 92% et 87% à 1 an et 3 ans chez les hommes.

Par contre cette différence n’est pas significative après application du test de Log-Rank (p=0,2).

Les courbes de survie globales en fonction du sexe selon Kaplan-Meier sont

représentées sur la figure 96.

Fig. 96 : Survie globale selon le sexe dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC.

Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.2. Survie globale en fonction des tranches d’âge

La survie globale est meilleure chez les patients jeunes et les patients de 70 ans et plus.

Par contre la comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,2).

Les courbes de survie globales en fonction des tranches d’âge selon Kaplan-

Meier sont représentées sur la figure 97.

Fig. 97 : Survie globale en fonction des tranches d’age dans la sous population de l’étude PTX

suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.3. Survie globale en fonction du tabagisme

La survie globale des non-fumeurs est meilleure que celle des fumeurs avec une moyenne de 40,8±2,2 mois contre 35,5±2,6 mois chez les fumeurs.

Par contre la comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,4).

Les courbes de survie globales en fonction du tabagisme selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 98.

Fig. 98 : Survie globale en fonction du tabagisme dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.4. Survie globale en fonction de l’IMC

La survie globale est meilleure chez les obèses et les maigres par rapport aux patients ayants un poids normal ou un surpoids.

La comparaison de ces courbes ne montre pas de différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,6) comme l’illustre la figure 99. Fig. 99 : Survie globale en fonction de l’IMC dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une

RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.5. Survie globale en fonction du type histologique

Les 2 patients avec un type histologique moyennement différencié et le patient avec un adénocarcinome sont vivants jusqu’à la date de point.

La survie globale chez les patients atteints d’un UCNT est meilleure, avec une moyenne de 33,6±1,8 mois. Par contre, le patient avec un type histologique bien différencié a une médiane de survie globale de 9 mois.

La comparaison de ces courbes montre une différence significative en appliquant

le test de Log-Rank (p<0,0001) comme l’illustre la figure 100.

Fig. 100 : Survie globale en fonction du type histologique dans la sous population de l’étude PTX

suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.6. Survie globale en fonction du stade

La survie globale est meilleure dans les stades IVA par rapport aux deux autres stades.

Cependant la comparaison des courbes ne retrouve pas de différence

significative en appliquant le test de Log-Rank (p=0,06) comme l’illustre la figure

101.

Fig. 101 : Survie globale en fonction du stade dans la sous population de l’étude PTX suivie d’une

RCC. Oncologie Médicale EHUO.Années 2015-2017.

2.4.5.7. Survie globale en fonction de la réponse à la chimiothérapie type PTX

La moyenne de la survie globale des patients avec une réponse partielle après la chimiothérapie type PTX est meilleure, de l’ordre de 36,9±1,4 mois par rapport à celle en cas de réponse complète (28±2,8 mois) ou stabilité (31±17,8 mois).

La médiane de la survie globale chez les patients avec une réponse complète est de 26 mois.

L’application du test statistique de Log-Rank montre une différence significative

en terme de survie globale en fonction de la réponse thérapeutique après

chimiothérapie sous protocole PTX (p=0,03), illustré sur la figure 102.

Fig. 102 : Survie globale en fonction de la réponse à la chimiothérapie type PTX dans la sous

population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Année 2015-2017.

2.4.5.8. Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale

La comparaison des courbes de la réponse objective et la progression montre une différence significative en appliquant le test de Log-Rank (p<0,0001).

En cas de réponse objective, la moyenne de survie globale est de 40,8±1,6 mois. Par contre, en cas de progression, cette moyenne est de 12,5±7,0 mois, avec une médiane de survie globale de 9 mois.

Les courbes de survie globales en fonction de la réponse thérapeutique finale

selon Kaplan-Meier sont représentées sur la figure 103.

Fig. 103 : Survie globale en fonction de la réponse thérapeutique finale dans la sous population

de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Année 2015-2017.

2.4.5.9. Survie globale en fonction du fractionnement de la radiothérapie

La survie globale chez les patients ayant reçu une radiothérapie avec fractionnement classique (2Gy/Séance) ont une moyenne de survie de 40,6±1,8 mois, par contre, les patients ayants reçu une radiothérapie hypofractionnée (3 Gy/Séance) ont une moyenne de 25,4±3,2 mois.

La comparaison des courbes n’est pas significative, en appliquant le test du Log-

Rank (p = 0,07) comme peuvent l’illustrer les courbes de survie selon la méthode

de Kaplan-Meier sur la figure 104.

Fig. 104 : Survie globale en fonction du fractionnement de la radiothérapie dans la sous

population de l’étude PTX suivie d’une RCC. Oncologie Médicale EHUO.Année 2015-2017.

234 | P a g e

Nous avons recensé, au sein du service d’oncologie médicale de l’établissement hospitalo-universitaire d’Oran, sur une durée de deux ans, d’Octobre 2015 à Décembre 2017, soixante-seize patients atteints de carcinome nasopharyngé localement avancé, remplissant les critères d’inclusion préétablis, ayants reçu une chimiothérapie d’induction type PTX suivie d’une RCC.Notre recherche bibliographique, ne nous a pas permis de trouver de schéma d’étude comparable au nôtre, mis à part un abstract d’une communication affichée de Boukerche et al en 2009, discutant le même protocole.

Nous avons procédé à une évaluation comparative de nos résultats à celles utilisants un schéma apparenté à savoir le protocole TPF suivi d’une RCC.

Ce protocole dénomé TPF est composé comme le notre du Docétaxel, du Cisplatine, il diffère par le 5 Fluoro-Uracil qui est en fait le pro-drogue intraveineux de la capécitabine, molécule utilisée dans notre schéma d’étude.

Pour ces concidérations, la discussion de nos résultats se fera avec ce protocole similaire au notre.

Durant les deux années d’inclusion, le stade localement avancé de l’ensemble

des patients colligés atteints d’un CNP au sein du service d’oncologie médicale

de l’EHU Oran représente 80,4% des cas par rapport aux stades localisés ou

métastatiques. Ce chiffre est alarmant, témoignant du retard diagnostique et de

la méconnaissance des médecins consultés dans un premier temps des signes

relatifs au CNP.

Depuis 15 ans, le même taux été retrouvée par Yamouni 89% (10), reflétant le

non changement des démarches diagnostiques à l’Ouest Algérien, notamment à

Oran ainsi que le manque d’éducation sanitaire des patients devant la non

spécificité des symptômes liés au CNP.

Dans notre population, nous avons recensé 55 hommes, soit une fréquence de 72,4%, avec un sex-ratio de 2,6.

Cette prédominance masculine s’accorde avec les données de la littérature

recueillies sur plusieurs décennies en Algérie (7, 10,12) et au Maghreb où ce sex-

ratio varie de 2,2 à 2,3 selon les études (279, 490) [Tableau 76].

Ce sex-ratio diffère par la très forte prédominance masculine en Asie du Sud-est qui est de 4 homme pour 1 femme, rapporté dans les séries chinoises (491, 492).

235 | P a g e

Tableau 76 : Répartition en fonction du sexe selon plusieurs études.

Sexe Mehadji(7) Nb=152

Yamouni (10) Nb=152(%)

Frikha*(279) Nb=42(%)

Ou*(283) Nb=58(%)

Notre étude Nb=76 (%)

Masculin 106 68 70 69 72 Feminin 46 32 30 31 28 Sex ratio 2,3 2,1 2,3 2,2 2,6 * : Bras TPF

Dans les zones à haut risque, la distribution de l’âge est bimodale avec un premier pic chez le jeune adolescent (15ans -19ans) et un second pic chez les adultes âgés (65ans - 79ans) (28). Aussi dans les zones à risque intermédiaire, où nous sommes concernés, la distribution bimodale de l’ âge du CNP est toujours signalée par les auteurs tunisiens ; elle diffère pour les auteurs algériens quand au pic de l’adolescence qui n’est plus mentioné, ce qui semble correspendre aux hypothèses avancés antérieurement mettant en cause les tendances démographiques de la population l’époque plutôt qu’un caractère propre de la maladie (30). En 1984, Mehadji a trouvé deux pics, dans la tranche d’age de 15 à 20 ans et de 45 à 50 ans (7).

L’âge moyen des patients dans notre étude est de 45,6±2,6 ans, avec des extrêmes de 20 à 70 ans et une médiane de 45,5 ans.

Les mêmes résultats ont été rapportés dans plusieurs séries nationales à savoir l’étude de Yamouni où la moyenne d’âge était de 41±2,6 ans (10) et l’étude de Madiuride de 40±1,6 ans (12).

Au Maroc et en Tunisie, l’âge moyen rapporté est simillaire au notre. Il est estimé à 43 ans dans une étude Marocaine de Raissouni (493), de 46 ans dans une étude de phase III tunisienne de Frikha (279) et de 42,2 ans dans une autre étude tunisienne de Mnejja (287).

Par contre dans une étude franco-chinoise concernant la population asiatique, l’âge médian était autour de 49 ans (283). Cet âge varie entre 42 ans et 48 ans dans les zones endémiques selon les différentes études(274, 278, 281, 286, 291, 292, 494,

495).

La tranche d’âge la plus touchée dans les deux zones d’endémie du CNP est comprise entre 40 et 49 ans. Il nous a semblé utile de relever cette particularité.

L’influence du tabac comme facteur épidémiologique dans l’agravation du CNP reste controversée, il semblerait que l’exposition prolongée dans le cadre du tabagisme chronique actif soit suivie d’effets démontrés pour les carcinomes différencies et fortement suspectés dans des carcinomes indifférenciés (496,497).

236 | P a g e

En effet, Chen et al ont montré que la survie globale, ainsi que la survie sans rechute locorégionale, étaient significativement basse chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs atteints du CNP, notamment chez les patients ayant consommés plus de 45 paquets/Années (448).

Dans une autre étude de Guo et al, chez 400 patients atteints d’un CNP, 51,7% était des non-fumeurs et les autres des fumeurs. Dans cette étude, le tabac n’avait pas d’influence sur la SG et la SSR chez les fumeurs, par contre, ce dernier influençait la survie sans rechute locorégionale (85,8% Vx 88,5% et un p = 0,02) (447)

L’explication serait que la cigarette provoque des mutations génétiques et des endommagements de l’ADN, entrainant ainsi la transformation de l’épithélium du nasopharynx, qui devient résistant à la radiothérapie et la chimiothérapie (498).

Dans notre série, 70% de population masculine étaient des fumeurs. Cet échantillion de 38 patients ne peut en aucun cas nous permettre de nous prononcer sur l’influence nefaste du tabac dans les CNP meme quand on sait que la consomation moyenne de 22 paquets/Année. Des études complémentaires analytiques seront nécessaires pour clarifier le rôle du tabac dans le CNP.

Les antécédents familiaux du cancer du cavum sont retrouvés dans 5,3% de nos cas. En 1984, Mehadji a rapporté 2 cas d’antécédents familliaux du CNP, soit 1,3% de sa population d’étude (7). Ces taux reste inférieur à celui rapporté dans la littérature qui varie entre 9,9% et 14,6% dans les zones d’endémie(499,500).

Cependant, une étude chinoise de Wang et al, sur 3706 patients atteints de CNP, n’a trouvé que 3,64% des patients qui avaient des antécédents familiaux de néoplasie du cavum et qui avaient un pronostic favorable après traitement (445).

La place ou mieux la force de la susceptibilité génétique est différemment

apprécier par les différents auteurs au niveau des différentes zones d’endémie.

Cette différence nous permet de dire que la prévalence des patients atteints

d’un CNP avec antécédents familiaux était plus fréquente dans les zones de forte

incidence du CNP par rapport aux zones à incidence intermédiaire.

Les CNP s’expriment par une symptomatologie d’emprunt. Les signes qui

attirent l’attention et qui s’inscrivent dans un des syndromes connus mentionnés

prennent toute leur valeur au début surtout quand ils sont unilatéraux,

caractéristique fondamentale des CNP, mise en évidence par l’interrogatoire.

237 | P a g e

L’étude du tableau clinique inaugural a mis en évidence que le syndrome ganglionnaire domine toujours le tableau clinique et représente le motif de consultation chez la moitié des patients. Cette constatation a été rapportée il y’a 30 ans sur un travail fait sur le CNP dans l’Ouest Algérien reste toujours de mise (Le syndrome ganglionnaire représente 40% des motifs de consultation)(7)

Une ancienne étude chinoise en 1997, portant sur 4768 patients atteints d’un CNP a révélé que les signes révélateurs étaient : 37,3% pour les ADP cervicales, 35,4% pour les signes rhinologiques, 19,1% pour les signes otologiques et pour le reste c’étaient des signes neurologiques (110).

Dans notre série, l’atteinte ganglionnaire domine le tableau clinique inaugural dans 38% des cas, suivis de signes rhinologiques dans 29% des cas, puis otologiques dans 17% des cas et finalement les signes neurologiques dans 15% des cas.

Il est toujours important d’insister que l’atteinte ganglionnaire cervicale doit

relever systématiquement d’un examen ORL complet et d’une

nasopharyngoscopie, attitude qui permettra souvent de faire des diagnostics plus

précoces et de mettre en route des traitements par radiothérapie et

chimiothérapie avec des résultats plutôt prometteurs que les nôtres.

Le délai au diagnostic est tributaire de plusieurs facteurs, relevant de l’implication du patient et du médecin. Si on prend en compte une étape incontournable à savoir la place de la nasofibroscopie à viser diagnostic, on peut par des études ultérieures déterminer la part qui revient au retard diagnostic et celle du retard à la prise en charge. Cette manière de procéder permettra à l’avenir de faire une évaluation plus précise des résultats au traitement. Pour étayer ce raisonnement, nous avons jugé opportun de reporter quelques données de la littérature et les comparer à notre résultat concernant ce délai diagnostic. Le délai au diagnostic est est de 7±8,2 mois dans notre étude, plus prolongé que le délai retrouvé dans une étude Marocaine de Raissouni sur 339 patients atteints d’un CNP qui était de 6 mois (493) et très prolongé par rapport à une étude ménée en Arabie Saoudite qui était seulement de 2 mois (501), du fait, peut-être que ce pays ne figure pas dans la zone des pays endémiques et que le nombre de patients dans cette étude était que de 35 patients, donc une prise en charge rapide.

238 | P a g e

Dans les zones d’endémie, la plus grande étude réalisée à ce jour à Hong Kong a révélé que la durée moyenne au diagnostic était de 8 mois, donc notre étude rejoint la littérature (110).

En Algérie et durant presque 4 décennies, on note toujours ce retard diagnostic

depuis les premières travaux de mehadji en 1984 où ce délai était de 12,5

mois(7) jusqu’à notre étude où il est de 7±8,2 mois.

La raison peut être de ce retard diagnostique, est le manque de sensibilisation des patients et l’influence de l’environnement, de la culture, de la famille et du statut économique sur la décision du patient à consulter. Aussi la méconnaissance des symptômes du CNP, généralement d’évolution lente, faisant évoquer d’autre origine, peut contribuer à ce retard.

Les zones non endémiques ne sont pas épargnées de la survenue du CNP, mais l’incidence reste faible. Une étude menée en Californie par Wang et al, sur 101 patients atteint d’un CNP ont trouvé que les symptômes présents lors du diagnostic, étaient plus otologiques dans 41% des cas, s’en suit l’atteinte ganglionnaire dans 40% des cas, puis rhinologiques dans 32% des cas et finalement neurologiques dans 16% des cas (108). De même une étude Britannique de Calaco en 2013, a retrouvé une atteinte ganglionnaire au moment du diagnostic dans 55% des cas, des signes otologiques dans 47% des cas et des signes rhinologiques dans 36% des cas (502).

Dans une grande étude rétrospective à Hong Kong sur 5000 patients, les symptômes les plus trouvés à l’admission étaient : L’atteinte ganglionnaire chez 76% des patients, le dysfonctionnement auditifs chez 62% et neurologiques chez 46% des cas (80).

Dans la littérature, au moment du diagnostic, 70% à 80% des patients présentent une atteinte ganglionnaire cervicale (37). Dans notre étude, 82% des patients se présentaient avec des ADP uni ou bilatérales. Des signes otologiques étaient retrouvés dans 75% des cas, les signes rhinologiques dans 68,4% des cas et neurologiques dans 50% des cas, rejoignant ainsi la littérature.

Ces memes taux sont retrouvés depuis 1984 dans l’étude de Mehadji (Atteinte ganglionnaire dans 81% (7), en passant aussi par l’étude de Madouri en 2012(12) (L’atteinte ganglionnaire dans 78%, les signes rhinologiques dans 74%, les signes otologiques dans 73% des cas et neurologiques dans 30% des cas).

Donc, les symptômes au moment de l’admission, sont plus présents chez les patients atteints d’un CNP vivants dans les zones d’endémie que les autres patients vivants dans les pays où l’incidence du CNP est faible.

239 | P a g e

Tous nos patients ont subbi une nasofibroscopie dans le cardre d’un examen ORL permettant de poser le diagnostic chez 97% des patients par prélevement sur le site tumoral. Dans les deux cas restant où la tumeur n’a pas été mise en evidence par la nasopharyngoscopie, chez un patient la visualisation de la tumeur sur les clichés radiologiques a amené l’ORL à réaliser une biopsie profonde du cavum sous anésthésie générale. Pour le deuxième cas, faute de mise en évidence de la tumeur primitive, la biopsie exérèse ganglionnaire a permet de confirmer le diagnostic avec étude immunohistochimique. C’est le cas de notre patient avec un UCNT sans tumeur visible au cavum classé T0N3M0 (Stade IVB).

Ce cas particulier où l’endoscopie est négative ainsi que l’imagerie, où l’étude anatomopathologique de l’exérèse ganglionnaire a permis de poser le diagnostic représente une véritable curiosité et necessite à l’avenir de se pencher sur ce cas notamment dans le cadre du suivi.

Concernant la nature histologique de la tumeur, les carcinomes indifférenciés été retrouvés chez 92% des patients, ce qui rejoint les données de la littérature, où la prédominance de ce type histologique constitue le dénominateur commun pour les pays de l’Asie du Sud-est et ceux du Maghreb [Tableau 77].

A l’inverse, dans les pays non endémique la fréquence des UCNT est faible, comme cela était rapportée dans l’étude japonaise de Komatsu où il est retrouvé dans seulement 52% des cas (503).

Nous avons retrouvé 6 cas dont la différenciation histologique diffère (2 cas bien différencié, 3 cas moyennement différencié et un adénocarcinome), ce qui représente 8% de notre population. Cette particularité mérite une étude plus approfondie.

Tableau 77 : Pourcentage de l’UCNT dans différentes études.

Auteur Années Pays UCNT (%)

Mehadji (7) 1981-1984 Algérie 71,5 Liu (494) 2004-2009 Taiwan 77,5 Al Wassia (501) 2008-2014 Arabie Saoudite 77 Toumi (490) 2004-2008 Tunisie 87,5 Ou (283) 1999-2012 France/Chine 78 Frikha (279) 2009-2012 France/Tunisie 90 Fangzheng (495) 2012-2014 Chine 91,3 Komatsu (503) 1999-2008 Japon 52,4 Yamouni (10) 2001-2002 Algérie 100 Notre étude 2015-2017 Algérie 92,1

240 | P a g e

Par ailleurs, en raison de l’importance de la place de la TDM et de l’IRM

dans le diagnostic et le traitement du CNP, il nous a semblé qu’en matière

d’imagerie , la prise en compte de la hiérarchisation de ces deux examens

radiologiques clés permet de mieux classer la tumeur en fonction des données

première notamment cliniques et endoscopiques.

En d’autres termes, cette manière de procéder permettra de cibler le type d’examen à réaliser pour apprécier l’extension locorégionale du CNP et donc demander soit une IRM ou une TDM ou nécessairement les deux.

L’extension tumorale locorégionale était de l’ordre de 74% dans notre étude, en l’occurrence le T3 et T4, avec une nette prédominance des T4 (plus de 59%), reflétant le diagnostic tardif. Ce taux reste légèrement élevé en le comparant avec les données de la littérature [Tableau 78].

Pour les tumeurs localisées, ce taux est de 25% rejoignant ainsi le taux décrit dans les pays à forte endémie.

Alors que dans les pays du pourtour Méditerranéen, les études ont montré une égalité du taux de répartition entre les tumeurs localisées et les tumeurs localement avancées (279,287, 493) , il en est de même pour une étude japonaise (504) [Tableau 78]. En Algérie, la répartition du taux des tumeurs localisées est de un pour quatre et pour les pays non endémiques, telle que les USA (Californie), le taux des T1 et T2 était plus élevé, 63% quelque soit le type histologique, cela peut etre mis sur le compte d’une meilleure éducation sanitaire (108).

Tableau 78 : Répartition de l’extension tumorale en fonction des études.

Auteurs (Pays)

Années

Tumeurs Pourcentage (%)

Sun (278) (Chine)

2011-2013 T1-T2 T3-T4

17 83

Zeng (492) (Chine)

2009-2014 T1-T2 T3-T4

23,2 76,8

Fangzheng (495) (Chine)

2012-2014 T1-T2 T3-T4

19,4 80,6

Ou (283)

(France/Chine) 1999-2012 T1-T2

T3-T4 34 66

Frikha (279) (Tunisie/France)

2009-2012 T1-T2 T3-T4

45 55

Mnejja (287) (Tunisie)

2004-2009 T1-T2 T3-T4

40,6 59,4

Raissouni (493) (Maroc)

2003-2005 T1-T2 T3-T4

60,9 39,1

Notre étude (Algérie)

2015-2017 T1-T2 T3-T4

26,3 73,7

241 | P a g e

La situation médiane du cavum et son drainage lymphatique bilatéral expliquent la bilatéralité relativement fréquente dans le CNP.

Effectivement, dans notre étude, l’atteinte ganglionnaire bilatérale est observée chez 35,5% des patients, rejoignant ainsi les données marocaines 37,7% (493) et tunisiennes 37,5% (287) .

Dans les pays endémiques, l’atteinte ganglionnaire bilatérale est plus souvent rencontrée avec un taux qui dépasse les 50% [Tableau 79]. Cette particulrité est peut etre en rapport avec le diagnostic tardif entre autre, caractérise les pays à haut risque et mérite des études ultérieures approfondées.

Tableau 79 : Pourcentage de l’atteinte ganglionnaire bilatérale dans les différentes études des pays endémiques.

Auteurs Pays Années N2 (%)

Ou (283) France/Chine 1999-2012 52 Fangzheng (495) Chine 2012-2014 70 Zeng (492) Chine 2009-2014 57 Liu (494) Taiwan 2004-2009 57 Lee (491) Chine 2006-2012 63 Notre étude Algérie 2015-2017 35,5 N2 : Atteinte ganglionnaire cervicale bilatérale

Concernant la stadification de la maladie, notre travail fait ressortir la fréquence du stade IV, de l’ordre de 75%. Ce taux avoisine les 50% dans une étude multicentrique des pays du Maghreb (505), il concorde avec le taux de l’ordre de 56% rapporté par Boukerche (506). il est plus faible que le notre en Tunisie, soit 65,6% (287). Tout ces taux ne sont que le reflet du retard au diagnostic du CNP qui reste toujours d’actualité.

Par contre, dans les études chinoises sur le carcinome du nasopharynx localement avancé, le stade III occupé la première place soit avec un taux très élevé comme le montre l’étude de Lee (71%) (491) ou l’étude de Fangzheng (495) (62%) soit avec un taux simillaire comme rapporté dans l’étude de phase II de Kong (51%) (274) ou Zhang (52%) (286).

Le tableau 80, résume les stades localement avancés de différentes études.

242 | P a g e

Tableau 80 : Répartition des stades en fonction des études.

Auteurs Pays Années Stades %

Ben Ayad (505)

Tunisie +

Maroc+ Algérie

2002-2003

III IVA IVB

47 24 29

Mnejja (287)

Tunisie

2004-2009

III IVA IVB

28,1 25

40,6 Boukerche (506)

Algérie

2009

III IVA IVB

44 36 20

Fangzhang (495) Chine 2012-2014 III IV

62 38

Lee (491) Chine 2006-2012 III IV

71 29

Zhang (286) Chine 2011-2014 III IVA

52 48

Kong (274) Chine 2010 III IV

51 49

Notre étude

Algérie

2015-2017

III IVA IVB

25 48,7 26,3

Parmi la totalité des patients, seulement 94,7% ont reçu 3 cures de chimiothérapie d’induction sous protocole PTX.

Ces arrêts de la chimiothérapie étaient secondaires à deux décès toxiques (après une cure chez une patiente et après la deuxième cure chez l’autre), un refus de traitement chez un patient après la première cure et une complication chez l’autre patiente après la deuxième cure (Pied diabétique).

Ce taux de 95% rejoint le taux retrouvait dans l’étude franco-chinoise de Ou qui était de 93% (283) et l’étude japonaise de Kawahira qui était de 92% (504), aussi l’étude de phase III de Frikha où ce taux était de 95% (279).

Ce taux était moindre dans d’autres études regroupées dans le tableau 81.

Tableau 81 : Observance à la CT d’induction dans plusieurs études.

CT néoadjuvante Sun*(278)

Nb=241 Zeng*(492)

Nb=58 Kong(507) Nb=116

Kong(274) Nb=59

Mnejja*(287) Nb=32

Notre étude

Nb=76

1 cure 6 0 0 - 6,3 2,6 2 cures 5 19 11,2 - 15,6 2,6 3 cures 88 81 88,8 86,4 78,1 94,7 * : Bras TPF

243 | P a g e

Dans notre étude, l’évaluation de la réponse thérapeutique après chimiothérapie d’induction, était principalement basée sur l’examen clinique des ADP cervicales et l’examen radiologique, par une IRM du cavum, demandait 3 semaines après la fin de la cette CT.

Quatorze des 18 cas où la réponse ganglionnaire était complète à l’IRM

appartiennent nécessairement aux réponses complètes ganglionnaires constatées

cliniquement et ils confirment que la réponse complète affirmée par l’examen

clinique et qui s’accorde avec l’IRM est compatible dans la réalité que dans

50% des cas.

Vue la non correspondance entre l’appréciation de la réponse complète entre l’examen clinique et l’IRM qui va du simple au double, le terme le plus approprié de la réponse clinique à la CT s’intègre plutôt dans la réponse objective.

Le taux de réponse complète dans notre étude est de 13,7%, rejoignant ainsi le taux rapportait dans la littérature qui varié entre 9% et 26,6% selon les études(490).

On a observé une augmentation de ce taux dans l’étude tunisienne de Toumi (Réponse complète à 28%) (490) et dans l’étude chinoise de Fangzheng (Réponse complète de 31,6%) (495).

Le protocole TPF en induction a été testé dans l’ensemble des études phases II et III regroupées dans le tableau 82 Le taux de réponse objective variait entre 87% et 100%.

Dans notre étude, ce taux de réponse objective après la CT d’induction sous protocole PTX, était de 92%, rejoignant ainsi les données de la littérature.

Le bénéfice clinique était de 100% dans l’ensemble des études sans aucune progression témoignant de la chimiosensibilité du CNP.

Tableau 82 : Réponse thérapeutique après CT d’induction dans les différentes études.

Auteurs Kong(274) Nb=59

Frangzhang*(495)

Nb=57 Kawahira*(504)

Nb=12 Ou*(283)

Nb=58 Frikha*(279)

Nb=42 Toumi*(490)

Nb=32 Notre étude

Nb=76

Patients évaluables

59 57 12 58 42 32 73

RC/RP (%) RO

25,4/69,5

95 31,6/65

96,6 17/83 100

5/90 95

7,5/80 87,5

28/62 90

13,7/78 91,7

ST (%) 5 3,5 0 5 - - 8,2 Contrôle de la maladie

100

100

100

100

-

-

100

PD (%) 0 0 0 0 - - 0 RP : Réponse complète ; RP : Réponse partielle ; RO : Réponse objective ; ST : Stabilité ; PD : Progression ; * : Bras TPF.

244 | P a g e

Les progrès thérapeutiques dans le CNP sont indiscutables au profil d’une toxicité à court et à long terme. L’évaluation de la toxicité dans notre étude était portée sur le nombre de cycles PTX administrés, soit 222 cycles, marquée sur le plan hématologique par une neutropénie fébrile G5 au cours de deux cycles de CT d’induction, responsable de deux décès toxiques, rejoignant ainsi l’étude tunisienne de Mnejja avec également deux décès toxiques dans son bras TPF (287). Toujours sur le plan hématologique, une neutropénie G3/G4 est observée dans 2,6% des cas, avec 1,3% de neutropénie fébrile. On n’a pas observé de toxicité de haut grade pour l’anémie et la thrombopénie. Le profil de toxicité hématologique de notre association de CT d’induction est de loin très favorable en le comparant avec l’ensemble des études [Tableau 83]. Tableau 83 : Toxicité hématologique G3/G4 de la CT d’induction dans les différentes études.

Auteur (Pays)

Nbre Protocole Toxicité G3/G4 %

Frikha* (279) (Tunisie)

40 TPF Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombopénie

27,5 7,5

0 0

Peng* (281) (Chine)

1572 TPF Neutropénie Anémie Thrombopénie

45 2,4 2,4

Kong (274) (Chine)

59 TPF Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombopénie

52,5 20,3

1,7 0

Boukerche (506) (Algérie)

25

PTX

Neutropénie Anémie Thrombopénie

8 8 0

Notre étude (Algérie)

76

PTX

Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombopénie

2,6 1,3

0 0

* : Bras TPF.

Le profil de toxicité est différent selon les études du probablement à la différence des schémas thérapeutiques de la CT d’induction. Dans l’ensemble des études publiées, le TPF était le schéma de référence avec du 5FU en continue sur 4 à 5 jours. Toutefois, dans notre étude, la prise des facteurs de croissance était systématique après chaque cycle, notamment les granocytes.

245 | P a g e

On peut conclure que notre association en utilisant la capécitabine, est moins toxique sur le plan hématologique. La toxicité non hématologique majeure, après 3 cures de PTX est dominée par les nausées et l’alopécie réversible chez l’ensemble de nos patients (100%), avec des vomissements dans 88,1% des cycles (Tous grades confondus), aussi la diarrhée (50,4%) et les mucites (40,9%). Le syndrome main-pied, toxicité attendue de la capécitabine est observée dans 28,7% des cycles, avec 1,3% de G3/G4. Dans notre étude, les toxicités G3/G4 était essentiellement des nausées, vomissements, des diarrhées et des mucites. Les résultats de ces toxicités rejoignent quelques études, avec des fois quelques écart avec d’autre études [Tableau 84]. Tableau 84 : Toxicité non hématologique G3/G4 de la CT d’induction dans les différentes études

Toxicités Toumi*(490) Nb=32

Fangzheng*(495) Nb=57

Peng*(281) Nb=1572

Kong(274) Nb=59

Notre étude Nb=73

Nausées, vomissements

- 19,2 5,1 16,9 10,7

Mucites - 4 2,1 1,7 1,8 Diarrhées 9,4 - - 1,7 2,2 * : Bras TPF.

Cette hétérogénéité des résultats peut être expliquée par la différence de protocole de CT d’induction, majoritairement le TPF, par rapport à notre étude, le PTX, car chaque molécule de chimiothérapie a un profil de toxicité particulier en monothérapie ou en association. La radiothérapie demeure jusqu’à l’heure actuelle le traitement curateur des CNP. En utilisant une chimiothérapie d’induction, la RT doit être débutée entre la 4ème et la 6ème semaine après la fin de la CT.

Dans notre étude l’intervalle moyen entre la fin de la CT et la RT est de 120±13,5 Jours dépassant de très loin l’étude tunisienne de Toumi, où cet intervalle était de 30 jours (490) et l’étude japonaise de Kawahira, où il était de 33 jours (504).

Ce délai prolongé de la prise en charge en radiothérapie était dû essentiellement à l’insuffisance dans le parc de cette dernière. Aussi par l’insuffisance des machines sur le territoire de l’Ouest Algérien, car durant la durée de notre recrutement, seul le service de radiothérapie du centre anti cancer d’Oran était fonctionelle avec seulement 2 machines, ne pouvant pas prendre en charge toutes les pathologies néoplasiques necessitants un traitement par radiothérapie sur tout l’Ouest Algérien.

246 | P a g e

Ce délai était responsable d’une diminution de l’effet thérapeutique obtenu par le biais de la CT d’induction.

Notre population a reçu une dose moyenne de 66,2±0,24 Gy sur le cavum et de 57,9±1,7 Gy sur les ADP, rejoignant ainsi les résultats de différentes études, résumées dans le tableau 85.

Tableau 85 : Dose de la RT sur le cavum dans différentes études.

Auteurs El Wassia*(501) Nb=35

Komatsu*(503) Nb=21

Kawahira*(504) Nb=12

Notre étude Nb=68

Dose RT sur le cavum (Gy)

68

(60-70,2)

67,4

(61,2-75)

70

66,2±0,24

* : Bras TPF.

La durée de la RT chez nos patients était de 53,7±2,24 jours en moyenne, rejoignant ainsi les données de la littérature [Tableau 86].

Tableau 86 : Durée de la RT dans les différentes études.

Auteurs Ou*(283) N=58

Kawahira*(504) N=12

Frikha*(279) N= 40

Notre étude N=68

Durée de la RT (Jours)

49 (39-71)

50 (48-52)

53,1 53,7±2,2

* : Bras TPF.

Dans notre étude, nous avons choisi le protocole du cisplatine hebdomadaire à la dose de 40mg/m2, au lieu du cisplatine haute dose.

60 patients ont reçu une RCC, après une CT d’induction, soit 79% et 8 patients une RT exclusive. Le nombre de cycles de la CT reçu avec la RT en concomitant était de 302 cycles, avec une moyenne de 5 cycles /patient (Des extrêmes de 1 cycle à 7 cycles).

Ce résultat de 5 cycles/patient rejoint l’étude chinoise de phase II de Kong sur 116 patients, ayants reçus une RCC avec une CT hebdomadaire (507). 31,6% de nos patients ont reçu 7 cycles de sels de platine, ce taux était le même dans l’étude tunisienne de Frikha 32,5% (279) et un peu moindre dans l’autre étude tunisienne de Toumi 24,1% (490).

Dans notre étude, la dose moyenne du cisplatine au cours de la RCC était de 201mg/m2, rejoignant ainsi l’étude japonaise de Kawahira, où cette moyenne était de 200mg/m2 (504) et l’étude tunisienne de Frikha, où elle était de 221mg/m2 (279). Peng a trouvé dans l’analyse de sous-groupe que le protocole TPF et TP avaient la même efficacité chez les patients recevant une dose cumulée du cisplatine ≥ 200 mg / m2 en chimiothérapie concomitante, alors que le TPF a

247 | P a g e

montré un meilleur bénéfice en termes de survie chez les patients recevant une dose cumulée du cisplatine <200 mg / m2 (281). Le taux de réponse objective de la CT d’induction suivie d’une RCC dans la prise en charge des CNP localement avancés varie de 85% à 100% selon plusieurs études de phase II, testant plusieurs protocoles de CT (270, 271, 272, 273, 274, 275, 276).

Dans notre étude, pour les patients qui ont reçu 3 cures de PTX suivie de RCC, le taux de réponse objective évaluait après une moyenne de 3,4±0,4 mois de la fin de cette RCC, est de 86,6%, rejoignant ainsi la littérature, avec un taux de réponse complète de seulement 50%.

Toutefois, ce taux de réponse objective dans les pays d’endémie dépassait les 95%, avec un taux de réponse complète qui dépassait aussi les 90% [Tableau 87].

Cette différence peut être expliquée par le retard d’acquisition de la RT, après la fin de la CT d’induction dans notre étude (17 semaines), alors que dans les différentes études cet intervalle ne dépassait pas les 6 semaines.

Aussi, la majorité des études utilisait une RCMI, qui est le standard dans la prise en charge des CNP.

Tableau 87 : Taux de réponse après la fin de la RCC selon les différentes études.

Auteurs Ou*(283)

Nb=58 Kawahira*(504)

Nb=12 Zhang*(286)

Nb=24 Toumi*(490)

Nb=32 Kong(274) Nb=59

Boukerche (506)

Nb=25 (PTX)

Notre étude

Nb=76

Patients évaluables

55 12 24 32 59 25 60

RC/RP(%) RO

93/2 95

92/8 100

93/3 96

81/12,5 93,5

96,6/3,4 100

52/36 88

50/36,6 86,6

ST (%) 0 0 4 - 0 8 10 Bénéfice clinique

100 100 100 - 100 96 96,6

PD (%) 0 0 0 - 0 4 3,4 RP : Réponse complète ; RP : Réponse partielle ; RO : Réponse objective ; ST : Stabilité ; PD : Progression ;

* : Bras TPF.

Dans notre étude, et durant la RCC, la toxicité était gérable, peu de G3 et G4.

Le tableau 88, résume l’ensemble des toxicités G3/G4 en les comparants avec les différentes études.

248 | P a g e

Tableau 88 : Toxicité G3/G4 au cours de la RCC des différentes études.

Toxicités Liu*(494) Nb=129

(%)

Kawahira*(504) Nb=12

(%)

Kong(274) Nb=59

(%)

Toumi*(490) Nb=32

(%)

Notre étude Nb=60

(%)

Nausées et vomissements

12 16 23,7 22 4,6

Mucites 0 67 44,1 47 7

Anémie 16 0 1,7 15,6 0 Thrombopénie 2 0 6,8 3,1 0,3 Neutropénie 9 33 1,7 9,4 0,3

Neutropénie fébrile 0 0 0 6,3 0 Toxicité rénale 0 0 - - 0,3 * : Bras TPF.

Les résultats sont très hétérogènes, due, d’une part à la différence des techniques de la RT utilisées et d’autre part, à la différence des équipes qui gèrent ces toxicités. Aussi la différence des populations d’étude peut influencer la tolérance au traitement.

La radiodermite est observée chez 78% des patients dans notre étude, rejoignant l’étude chinoise de Kong (274) et l’étude japonaise de Kawahira (504) (Tous grades confondus).

Toujours dans notre étude, la radiomucite est observée chez 88% de nos patients. Le taux de cette complication fréquente au cours de la radiothérapie, est un peu au-dessus du taux retrouvé dans l’étude tunisienne de Toumi qui était de 72% (490), ce taux était beaucoup plus élevé dans l’étude chinoise de phase II de Fangzheng (98,2%) (495).

Pour la toxicité tardive de la RT, pouvant altérée la qualité de vie des patients guéris, cette dernière était dominée par la xérostomie chez l’ensemble de nos patients, rejoignant ainsi les résultats de la littérature (80% et plus) (41) et rejoignant aussi les résultats de deux études chinoise et japonaise où ce taux était de 100% et 92% respectivement (274, 504).

La toxicité otologique, type acouphène et hypoacousie est observée dans 19% des cas dans notre étude. Ce taux était moindre dans deux études chinoises de Kong et Lee (6% et 8% respectivement) (493, 507) , il était très élevé dans l’étude japonaise de Kawahira (58%) (504).

Une complication redoutable de la RT qui est la radionécrose cérébrale, survient dans 3% des cas (222, 223, 225). Ce chiffre retrouvait dans la littérature, est confirmé par l’étude chinoise de Kong, où il trouvé un taux de 3,4% de radionécrose cérébrale (507). Ce taux est moindre dans notre étude (1,4%). Cette complication était la cause du décès, de notre patient.

L’hypothyroïdie post radique, qui résulte du dommage du parenchyme thyroïdien par les radiations ionisantes, est observé dans notre étude, avec un taux de 16% de notre population. Ce taux est moindre par rapport au taux décrit dans la

249 | P a g e

littérature entre 20% et 30% et généralement observée à 12 mois après l’irradiation (235, 236, 237). Dans notre étude, cette complication est apparue après un délai moyen de 13±6,2 mois, après la fin de la RT.

La neuropathie périphérique, conséquence tardive des dérivés de platine est observé chez 7,3% des patients de notre étude. Ce taux est très bas par rapport à l’étude japonaise de Kawahira, où il était de 42% (504). Cette différence résulte probablement, de la différence d’effectif entre les deux études (Notre étude contenait 76 patients et l’étude de Kawahira seulement, 12 patients dans le bras TPF).

Le tableau 89, résume l’ensemble des toxicités tardives liées au traitement.

En conclusion, quel que soit la technique utilisée de la RT, soit la RT conformationnelle en 3D, comme dans notre étude ou la RCMI, comme dans la majorité des études, cette dernière n’épargne pas les patients des différentes toxicités aigues et tardives à des degrés différents.

Tableau 89 : Toxicité tardive du traitement selon les différentes études.

Toxicité Kawahira*(504) Nb=12(%)

Kong(274) Nb=59(%)

Kong(507) Nb=116(%)

Notre étude Nb=68(%)

Xérostomie 92 100 - 100 Otologiques 25 - 6 19,1 Hypothiroidie 58 - - 16,1 Necrose cérébrale

- - 3,4 1,4

Neuropathie périphérique

42 - - 1,4

* : Bras TPF.

Malgré les progrès accomplis par la RT et la CT dans le traitement des CNP localement avancés, environs 30% des patients rechutent à distance et 10% à 20% en locorégional (287). Après un suivi médian de 18,5mois, 15,8% de nos patients ont rechuté, soit en locorégional dans 10,4% des cas, soit à distance dans 5,4% des cas. Ce taux de rechute varie en fonction de l’entendue des études (Suivi médian) et la conduite du traitement. Cependant, notre taux rejoint le taux des différentes études qui ont utilisé le protocole TPF en induction, à des degrés variables [Tableau 90].

250 | P a g e

Tableau 90 : Taux de rechute selon différentes études.

Auteurs Nbre Taux de rechute (%)

Al-Wassia (501) 35 37 Fangzheng (495) 57 15 Kong (274) 59 8,4 Peng (281) 1572 17,2 Zeng (492) 58 24,8 Sun (278) 241 22 Komatsu (503) 21 9,5 Zhang (286) 24 26,5 Liu (494) 129 23,3 Mnejja (287) 32 3,3 Notre étude 76 15,8

Dans notre étude, cette rechute est survenue après une durée moyenne de 14,6±8,5 mois de la fin du traitement. Cette durée était la même dans l’étude chinoise de Kong en 2010 (14,3 mois) (274) et un peu plus dans l’étude chinoise de Fangzheng (19 mois) (495). Le taux de SSR à 3 ans estimé dans notre étude est de 69% en intension de traiter et de 68% en per protocole car on a un suivi médian de seulement 18,5 mois. Ce taux est en dessous du taux observé dans l’ensemble des études phase II (Bras TPF), phase III (Bras TPF) et les études observationnelles, sauf dans l’étude tunisienne de Toumi, où il est de 67,5% (490) [Tableau 91]. Tableau 91 : SSR à 3 ans dans les différentes études.

Auteurs

Frikha*(279) Nb=42

Kawahira*(504)

Nb=12 Peng*(281) Nb=1572

Zeng*(492) Nb=58

Sun*(278) Nb=241

Komatsu*(503) Nb=21

Notre étude

Nb=76

SSR à 3 ans (%)

73,9

79

81,6

84,5

80

77

69

* : Bras TPF.

Ce taux de SSR, un peu bas dans notre étude peut être expliqué par le retard du traitement curateur du CNP, qui est la RT. Rappelons que dans notre étude, l’intervalle entre la fin de la CT d’induction et le début de la RT était de 120 jours. Le taux de survie sans récidive à 1 an en per-protocole est estimé à 93%,

rejoignant l’étude de Kawahira (504) où ce taux était de 90% et l’étude de

Kong(274) où ce taux était de 97% avec un suivi médian de 14,3 mois. Dans une

étude en Arabie Saoudite, ce taux était de 68,6% à 2 ans avec un suivi médian

de 15 mois (501).

251 | P a g e

Nous avons étudié la survie sans récidive en fonction de certains facteurs, qui peuvent influencer le pronostic des patients atteints d’un CNP localement avancés, en analyse univariée et multivariée. Parmi ces facteurs, on a analysé : Le sexe, l’âge, le tabac, le type histologique, la classification T, la classification N, le stade, la réponse à la chimiothérapie d’induction, la réponse au traitement final et le fractionnement de la radiothérapie. En analyse univariée, il en résulte que la réponse thérapeutique, après une CT d’induction suivie d’une RCC, ainsi que le fractionnement de la RT avaient une influence significative sur la SSR (p=0,0001 et p=0,002 respectivement). En effet une meilleur SSR était observée chez les patients, avec une réponse objective après traitement et aussi chez les patients ayants reçu une RT en fractionnement classique (2 Gy/séance). Dans notre étude, l’analyse multivariée, en utilisant le modèle de Cox, a permis d’identifier deux facteurs pronostiques indépendants de la SSR : L’absence de réponse locale ou régionale après traitement (p=0,04) et l’utilisation d’une radiothérapie hypofractionnée (p=0,02). Dans la littérature, les facteurs pronostiques retrouvés dans différentes études sont : L’âge ≥50ans, la classification T3-T4, l’atteinte ganglionnaire N3, et le stade localement avancé. Fangzheng a trouvé, en analyse multivariée, que l’âge (50 ans et plus) était un facteur pronostique indépendant de la SSR locorégionale (p=0,03) et que le stade clinique (Stade IV) était également un facteur prédictif de la SSR à distance (p=0,01) et de SSR (p=0,002) (495). Kong a trouvé que le T et le N étaient des facteurs pronostiques pour la SSR à distance, en analyse univariée. Par contre, en analyse multivariée, selon Kong toujours, seul le N était un facteur pronostique pour la SSR (507). Egalement, Zeng a trouvé que l’atteinte ganglionnaire, plus précisément le N3, était le principal élément pronostique indépendant de la SSR en analyse multivariée (492). Dans notre étude, le sexe et l’âge n’avaient pas d’influence sur la SSR. De même pour Kong, ces deux facteurs n’avaient pas de valeur pronostique sur la SSR (507). Très peu de donnés dans la littérature analysant nos deux facteurs retrouvés. La réponse au traitement était retrouvée comme facteur pronostique de survie globale, et non pas de SSR, dans l’étude tunisienne de Toumi (490).

252 | P a g e

Une étude Américaine a évalué la faisabilité d’utiliser une RT hypofractionnée (2,34 Gy/séance) dans le traitement des CNP. Le contrôle local, à distance et la survie globale étaient comparable aux résultats de la RCMI classique, avec une toxicité aigue acceptable. Par contre, l’incidence de la nécrose cérébrale par cette RT était élevée, suggérant ainsi la baisse du fractionnement par séance. Dans cette étude, aucune analyse en univariée ou en multivariée n’a été faite(508). En 2009, Khaldi a trouvé qu’avec la radiothérapie hypofractionnée utilisée chez les patients atteints d’un CNP tous stades confondus, la survie globale était meilleur estimée à 52% à 5 ans contrairement au traitement classique où le taux de survie ne dépasser pas 14,1%. Nous n’avons pas trouvé de données sur la SSR dans cette étude réliée au fractionnement de la radiothérapie (11). Dans notre étude, le taux de décès était de 10,5%. Ce taux est un peu bas en le comparant avec le taux retrouvé dans les différentes études. Cette différence est probablement due au temps de recul court dans notre étude. Les taux de décès sont représentés dans le tableau 92, selon les différentes études. Tableau 92 : Taux de décès selon les différentes études.

Auteur nbre Taux de décès (%)

Komatsu (503) 21 19 Al Wassia (501) 35 18 Kong (507) 116 16 Sun (278) 241 11 Peng (281) 1572 11,6 Notre étude 76 10,5

Dans notre étude, les taux de survie globale à 1 an et à 3 ans sont de 91% et 87% respectivement en intension de traiter et de 94% et 90% respectivement en per-protocole. Ce taux est meilleur, par rapport au taux observé dans les 2 études tunisiennes de Toumi et Frikha, mais reste bas, par rapport au taux observé dans les études chinoises [Tableau 93]. Mais si on compare le taux de SG en per-protocole à 3 ans avec ces études, ce dernier tend à rejoindre les résultats de ces études. L’explication la plus probable à cette différence, c’est l’utilisation de le RCMI dans l’ensemble des études chinoises, actuellement le standard dans le traitement des CNP, en plus, dans notre étude, le retard à débuter la RT après CT d’induction, a probablement influencé la baisse du taux de survie.

253 | P a g e

Le tableau 93, représente les différents taux de survie globale à 3 ans, selon les différentes études qui ont utilisé le protocole TPF en induction. Tableau 93 : Taux de survie globale à 3 ans selon les différentes études. Auteurs Zhang*(286)

Nb=24 Fangzheng*(495)

Nb=57 Kong(507) Nb=116

Sun*(278) Nb=241

Peng*(281) Nb=1572

Frikha*(279) Nb=42

Toumi*(490) Nb=32

Notre étude

Nb=76

Taux de SG à 3 ans (%)

95,8

94,7

94,5

92

91,5

86,3

71,6

87

Après un suivi médian de 14,3 mois dans l’étude de kong, le taux de SG à 1 an était de 100%, alors que dans notre étude ce taux est de 94%, due probablement à la meilleure prise en charge des patients en respectant les délais (274). Plusieurs paramètres sont considérés comme des facteurs pronostiques indépendants de la SG dans le CNP. Sous réserve du recul dans notre étude, les facteurs pour lesquels nous avons retrouvé une différence significative en terme de SG, en analyse univariée sont : Le type histologique (p<0,0001), la réponse après CT d’induction (p=0,01) et la réponse thérapeutique finale (p<0,0001). Les autres facteurs analysés, à savoir, le sexe, l’âge, le tabac, l’IMC et le stade, n’avaient pas de différence significative en termes de SG. Pour le type histologique, Lee et al ont trouvé que les tumeurs différenciées, avaient un pronostic défavorable avec un taux de survie globale à 5 ans de 10% à 16% (444). Aussi, dans l’étude tunisienne de Toumi, l’analyse de la SG par rapport aux différents facteurs pronostiques, a trouvé une survie basse chez les patients avec une tumeur T3, T4 (p=0,04) et les patients sans rémission après traitement (p=0,001) (490). Le résultat de notre étude, en terme de réponse au traitement rejoint les résultats de cette étude. Kong a trouvé que le T et le N étaient des facteurs pronostiques pour la SG en analyse univariée (507). Selon Ou, le jeune âge était le seul facteur significatif de prédire une meilleur SG en analyse univariée et multivariée, par contre, le T, le N, le sexe, le tabac et le type histologique étaient non significatifs (283).

254 | P a g e

Ces paramètres n’étaient pas retrouvés dans notre étude sauf pour le type histologique où la différence était significative quelque soit le sous-type. Jusqu’à présent, la raison exacte pour laquelle le jeune âge est un facteur pronostique favorable n’est pas tout à fait claire. Généralement, ces jeunes patients ont un statut de performance meilleur, ils tolèrent bien les effets secondaires de la thérapie combinée et ils ont tendance à réagir plus positivement aux traitements que les patients plus âgés, notamment après la rechute. En analyse multivariée, aucun facteur n’apparait comme un facteur pronostique indépendant de la SG.

256 | P a g e

En Algérie, le taux d’incidence du CNP constitue une préoccupation majeure qui

peut être corrélée avec une bonne couverture sanitaire. Son pronostic qui était

sombre il y’a quelques décennies et qui a été complètement modifié par

l’introduction des moyens nouveaux sur le plan diagnostique et thérapeutique,

notamment parce qu’on est en mesure actuellement de prendre en charge tous

les stades de la maladie.

Dans ce cadre notre étude a consisté à faire l’évaluation d’un protocole inédit

pour juger de l’efficacité et la tolérance de l’association Docétaxel Ŕ Cisplatine Ŕ

Capécitabine dans le traitement des carcinomes du cavum localement avancés.

Les recherches bibliographiques ne nous ont pas permis de retrouvé ce type de

protocole dans les publications internationales, faisant l’originalité de notre

travail.

A travers cette étude observationnelle, prospective à recueil rétrospective on a essayé de tracer un certain nombre d’objectifs, essentiellement :

- Etudier les caractéristiques épidémiologiques des patients atteints de carcinome du nasopharynx.

- Estimer les délais diagnostiques et les délais de la prise en charge thérapeutique, pour essayer dans un avenir proche de les réduire, de poser un diagnostic précoce et de débuter une prise en charge dans les brefs délais, afin d’améliorer les résultats thérapeutiques.

- Préciser les moyens indispensables à un diagnostic fiable.

- Etudier en termes de tolérance et d’efficacité l’association Docétaxel Ŕ Cisplatine Ŕ Capécitabine dans le traitement des carcinomes du cavum localement avancés.

- Ressortir avec des recommandations adaptées à nos moyens de bord dans la prise en charge de ces patients.

Ce qui ressort :

- Sur le plan épidémiologique, nos résultats sont globalement conformes aux données de la littérature. Le carcinome du nasopharynx touche l’adulte jeune, avec un âge médian de 45,5 ans et une prédominance masculine. L’exposition professionnelle et la consommation d’aliments riches en nitrosamines sont omni présents. Des enquêtes épidémiologiques nationales

257 | P a g e

doivent être établies avec une actualisation de données existantes, afin de définir la morbi-mortalité de ce cancer en Algérie.

- Sur le plan de la prise en charge, il existe un retard diagnostique, qui existe depuis plusieurs décénnies sans aucune amélioration, due probablement au manque de sensibilisation des patients et l’influence de l’environnement, de la culture, de la famille et du statut économique sur la décision du patient à consulter. Aussi la méconnaissance des symptômes du CNP, généralement d’évolution lente, faisant évoquer d’autre origine, peut contribuer à ce retard. De ce fait, il est important d’attirer l’attention sur le rôle du médecin généraliste, qui doit demander un examen ORL spécialisé devant toute adénopathie cervicale isolée ou associée à d’autres signes oto-rhinologiques.

- Sur le plan thérapeutique, malgré les limites de cette étude, le recul assez court, la difficulté à comparer nos résultats à l’échelle internationale, l’association Docétaxel Ŕ Cisplatine Ŕ Capécitabine a montré une grande efficacité avec une survie sans récidive et une survie globale très satisfaisantes. Aussi l’augmentation du taux de réponse objective dans notre étude, après 3 cures de chimiothérapie d’induction, témoignant de la chimiosensibilité de ce cancer, avec un profil de toxicité acceptable.

- Actuellement, il parait clair que le standard du traitement du carcinome du nasopharynx localement avancé, est la radiochimiothérapie concomitante. Des études complémentaires, notamment en phase III, comparative semblent nécessaires pour déterminer la place de la chimiothérapie néoadjuvante dans la prise en charge de ces cancers.

Ce travail qui a fait l’objet d’une étude des cas avancés, nous a permis de procéder à un large recueil de toutes les données concernant les patients, utile pour faire une évaluation fiable du résultat thérapeutique ainsi que des modalités des survies. Il nous a permis de relever un certain nombre de particularités qui viennent s’ajouter à celles qui caractérisent cette singulière infection et qui intéresse notamment les domaines éthiopathogénique et clinique, que nous avons jugé utile de rapporter dans le chapitre discussion et qui traduit notre effort d’apporter notre contribution au domaine de la connaissance.

259 | P a g e

En perspectives, nous prévoyons poursuivre l’exploitation des résultats du suivi

des patients de notre série, afin de suivre leurs évolutions dans le temps.

À cet effet :

- Nous rechercherons les complications tardives liées aux traitements, après un recul important.

- Nous envisageons un suivi à long court de nos patients, de façon périodique, suivant un calendrier bien établie, afin de détecter les rechutes précocement.

- Nous déterminerons leurs survie à 5 ans, voire plus.

- Nous suivrons leurs retombées psychologiques et professionnelles.

Nous envisageons, d’améliorer la prise en charge des patients atteints de CNP, en créant un circuit bien établie et bien tracé pour ces patients, en collaboration avec nos collègues radiothérapeutes et nos confrères ORL. Par ailleurs, nous projetons dans un future proche, de lancer une étude analytique en collaboration avec le service d’épidémiologie et de médecine préventive de l’EHU d’Oran, afin d’étudier les facteurs de risques chez les patients atteints de CNP dans la région de l’Ouest Algérien. Aussi, nous envisageons de collaborer avec :

- Le service de radiothérapie du centre anti-cancer d’Oran, afin de déterminer la meilleur séquence de la chimiothérapie en association à la radiothérapie, dans la prise en charge des CNP localement avancés par une étude phase III randomisée, multicentrique.

- Le service de cytogénétique de l’EHU d’Oran afin de lancer la recherche de la mutation EGFR dans le tissu tumoral et la recherche d’aberrations génétiques au niveau du sérum des patients atteints d’un CNP (Travail déjà débuté).

Sur le plan thérapeutique, nous préconiserons, et vu les résultats de notre étude, d’utiliser l’association PTX dans la prise en charge des CNP localement avancés, en raison de son efficacité et son profil de tolérance acceptable et d’explorer l’intérêt potentiel de cibles comme dans d’autres cancers plus courants, notamment en situation métastatique. Aussi, la création d’un réseau Ouest spécial cancer du nasopharynx sera d’une utilité fondamental afin d’exploiter nos résultats et d’unifier notre prise en charge. Enfin, il sera utile de créer des compagnes de sensibilisation des jeunes (A l’université par exemple) et de l’information sur les signes et la prise en charge de ce cancer et pourquoi pas solliciter des associations de patients cancéreux pour nous aider afin de réaliser ces dernières.

261 | P a g e

Suite aux résultats de notre étude, on préconise un certain nombre de

recommandations :

- Sensibiliser les médecins traitant notamment généralistes sur la nécessité d’orienter les malades vers les services d’ORL pour exploration complète et spécialisée.

- Etablir un parcours de soins des patients atteints de carcinome du nasopharynx en collaboration avec les services de radiothérapie, d’ORL, d’anatomopathologie et de radiologie.

- Orienter les anatomopathologistes et les radiologues en leur fournissant des renseignements cliniques des patients.

- Adapter la prise en charge des CNP selon nos moyens en absence de l’IMRT à l’Ouest Algérien

- Homogénéiser les pratiques de prise en charge dans les différents services d’oncologie médicales.

- Assurer un suivi médical rigoureux des patients.

- Confirmer nos résultats préliminaires par d’autres études en augmentant le nombre de patients ou par la réalisation d’autres essais cliniques.

263 | P a g e

1. Atif F, Bouzid K.Carcinomes indifférenciés du nasopharynx localement avancés et

métastatiques de l'adulte. Edition et impression Benmerabet. Année 2012.

2. Karboua Baraka E. Cancer du nasopharynx, une approche algérienne.Global Edit

Services. Alger 2016.

3. Busson P, éditeur. Nasopharyngeal carcinoma: keys for translational medicine and

biology. New York, N.Y. : Austin, Tex: Springer Science+Business Media ; Landes

Bioscience; 2013. 205 p. (Advances in experimental medicine and biology).

4. Teoh TB. Epidermoid carcinoma of the nasopharynx among Chinese : A study of 31

necropsies. J Pathol Bacteriol. avr 1957;73(2):451‑65.

5. Yeh S. A histological classification of carcinomas of the nasopharynx with a critical

review as to the existence of lymphoepitheliomas. Cancer. sept 1962;15(5):895‑920.

6. Zong J, Huang Q, Guo Q, Pan J. Evolution of the Chinese staging system for

nasopharyngeal carcinoma. Chin Clin Oncol. avr 2016;5(2):19‑19.

7. Mehadji M. Les carcinomes du nasopharynx dans l'Ouest Algérien. Thèse de doctorat

en Sciences Médicales. Oran 1984.

8. Kang M, Zhou P, Li G, Yan H, Feng G, Liu M, et al. Validation of the 8th edition of

the UICC/AJCC staging system for nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-

modulated radiotherapy. Oncotarget [Internet]. 19 sept 2017 [cité 3 juin 2018];8(41).

Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/19829

9. M’Rabti H, Sbiti Y, Afqir S, Boutayeb S, Errihani H. La chimiothérapie dans les

cancers du cavum. Ann Otolaryngol Chir Cervico-Faciale. avr 2006;123(2):59‑64.

10. Yamouni M. Etude de l'association Docétaxel-Cisplatine dans le traitement des

carcinomes indifférenciés du cavum localement évolués stade IVA, IVB. Thèse de

Doctorat en Sciences Médicales. Année 2004.

11. Khaldi H. Prise en charge des cancers du cavum dans l'Ouest Algérien. Bilan et

perspectives. Thèse de doctorat en Sciences Médicale. Oran 2009.

12. Madouri R. Place de l'association radiothérapie chimiothérapie concomitante dans la

stratégie thérapeutique des cancers du cavum. Thèse de Doctorat en sciences médicales.

Année 2012.

13. Bouali Youcef Y. Approches immunobiologiques du cancer du cavum dans l'Ouest

Algérien. Thèse de doctorat en Sciences Médicales. Oran 2011.

14. Fakhry N. Anatomie descriptive, radiologique et endoscopique du pharynx. p 14.

15. Charrada-Ben Farhat L, Hendaoui L, Askri A, Saadi A, Bouhaouala M-H, Saadaoui H,

et al. Imagerie du nasopharynx normal. EMC - Radiol Imag Médicale - Cardiovasc -

Thorac - Cervicale. janv 2010;5(1):1‑9.

264 | P a g e

16. Guichard J-P, Franc J, Jourdan G, Reizine D. Imagerie du pharynx normal : anatomie,

méthode d’exploration, aspects normaux et variantes. EMC - Radiol Imag Médicale -

Abdominale - Dig. janv 2011;6(1):1‑20.

17. Netter. Atlas d'anatomie humaine - Section I : Tête Et Cou.pdf . .

18. Truong Tan Trung T, Tankéré F. Adénopathie cervicale : conduite à tenir. EMC - Traité

Médecine AKOS. janv 2010;5(2):1‑7.

19. Grégoire V, Ang K, Budach W, Grau C, Hamoir M, Langendijk JA, et al. Delineation

of the neck node levels for head and neck tumors: A 2013 update. DAHANCA,

EORTC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, RTOG, TROG consensus guidelines.

Radiother Oncol. janv 2014;110(1):172‑81.

20. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer

statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36

cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. nov 2018;68(6):394‑424.

21. Lam K-O, Lee AWM, Choi C-W, Sze HCK, Zietman AL, Hopkins KI, et al. Global

Pattern of Nasopharyngeal Cancer: Correlation of Outcome With Access to Radiation

Therapy. Int J Radiat Oncol. avr 2016;94(5):1106‑12.

22. Zanetti R, Tazi MA, Rosso S. New data tells us more about cancer incidence in North

Africa. Eur J Cancer. févr 2010;46(3):462‑6.

23. Tsao SW, Yip YL, Tsang CM, Pang PS, Lau VMY, Zhang G, et al. Etiological factors

of nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. mai 2014;50(5):330‑8.

24. Lee JT, Ko CY. Has survival improved for nasopharyngeal carcinoma in the United

States? Otolaryngol-Head Neck Surg. févr 2005;132(2):303‑8.

25. Chang ET, Adami H-O. The Enigmatic Epidemiology of Nasopharyngeal Carcinoma.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1 oct 2006;15(10):1765‑77.

26. Burt RD, Vaughan TL, McKnight B. Descriptive epidemiology and survival analysis of

nasopharyngeal carcinoma in the united states. Int J Cancer. 21 oct 1992;52(4):549‑56.

27. Pastor M, Lopez Pousa A, del Barco E, Perez Segura P, Astorga BG, Castelo B, et al.

SEOM clinical guideline in nasopharynx cancer (2017). Clin Transl Oncol. janv

2018;20(1):84‑8.

28. Bray F, Haugen M, Moger TA, Tretli S, Aalen OO, Grotmol T. Age-Incidence Curves

of Nasopharyngeal Carcinoma Worldwide: Bimodality in Low-Risk Populations and

Aetiologic Implications. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1 sept 2008;17(9):2356‑65.

29. Registre des cancers de la Region du Grand Casablanca pour la période 2008–2012,

2016, pdf ». .

265 | P a g e

30. Bendjemana K, Satta D, Adjabi K, Miali A, Aiddoudi S, Kadri A. Étude du profil

épidémiologique et des facteurs de risque alimentaires du cancer du nasopharynx dans

le Nord-Est algérien. J Afr Cancer Afr J Cancer. févr 2011;3(1):59‑62.

31. Benabdallah, M. and W. Hizem Bena, Registre des cancers nord-Tunisie 2004-

2006www.insp.rns.tn/doc/cancer/cancer17.pdf. .

32. Hammouda, D., S. Maaraf, and L. Boutekdjiret, "Registre des tumeurs d’alger . ».

Année 2015.

33. M,Hamdi Cherif. Registre du cancer, reseau régional est et sud-est Algérie, 2014-2016.

34. Registre de cancer de la wilaya d'Oran.docx. Année 2014.

35. Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal

carcinoma. Mol Pathol. 1 oct 2000;53(5):248‑54.

36. Dardari R, Khyatti M, Benider A, Jouhadi H, Kahlain A, Cochet C, et al. Antibodies to

the Epstein-Barr virus transactivator protein (ZEBRA) as a valuable biomarker in

young patients with nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer. 1 avr 2000;86(1):71‑5.

37. Rivera S, Keryer C, Busson P, Maingon P. Les carcinomes du nasopharynx : de la

biologie à la clinique. Cancer/Radiothérapie. févr 2005;9(1):55‑68.

38. Maeda E, Akahane M, Kiryu S, Kato N, Yoshikawa T, Hayashi N, et al. Spectrum of

Epstein-Barr virus-related diseases: a pictorial review. Jpn J Radiol. janv 2009;27(1):4‑19.

39. Sengupta S, den Boon JA, Chen I-H, Newton MA, Dahl DB, Chen M, et al. Genome-

Wide Expression Profiling Reveals EBV-Associated Inhibition of MHC Class I

Expression in Nasopharyngeal Carcinoma. Cancer Res. 15 août 2006;66(16):7999‑8006.

40. Tao Q, Chan ATC. Nasopharyngeal carcinoma: molecular pathogenesis and therapeutic

developments. Expert Rev Mol Med [Internet]. mai 2007 [cité 15 janv 2019];9(12).

Disponible sur: http://www.journals.cambridge.org/abstract_S1462399407000312

41. Boussen H, Bouaouina N, Gamoudi A, Mokni N, Benna F, Boussen I, et al. Cancers du

nasopharynx. EMC - Oto-Rhino-Laryngol. janv 2007;2(1):1‑23.

42. Busson P, Keryer C, Ooka T, Corbex M. EBV-associated nasopharyngeal carcinomas:

from epidemiology to virus-targeting strategies. Trends Microbiol. août 2004;12(8):356

‑60.

43. Khabir A, Ghorbel A, Daoud J, Frikha M, Drira MM, Laplanche A, et al. Similar BCL-

X but different BCL-2 levels in the two age groups of north African nasopharyngeal

carcinomas. Cancer Detect Prev. janv 2003;27(4):250‑5.

44. Fan H, Nicholls J, Chua D, Chan KH, Sham J, Lee S, et al. Laboratory markers of

tumor burden in nasopharyngeal carcinoma: A comparison of viral load and serologic

tests for Epstein-Barr virus. Int J Cancer. 20 déc 2004;112(6):1036‑41.

266 | P a g e

45. DHOUIB H, MOALLA J, MNEJJA M, KALLEL S, SELLAMI M, GHORBEL A.

LES SYNDROMES PARANEOPLASIQUES ASSOCIES AU CANCER AU

CAVUM : A PROPOS DE 3 CAS. :4.

46. Boussen H, Bouaouina N, Mokni-Baizig N, Gamoudi A, Chouchane L, Benna F, et al.

Les carcinomes du nasopharynx : données actuelles. Pathol Biol. janv 2005;53(1):45‑51.

47. Lo KW, To KF, Huang DP. Focus on nasopharyngeal carcinoma. CANCER CELL.

2004;6.

48. Simons MJ, Day NE, Wee GB, Shanmugaratnam K, Ho HC, Wong SH, et al.

Nasopharyngeal Carcinoma V: Immunogenetic Studies of Southeast Asian Ethnic

Groups with High and Low Risk for the Tumor. 34:5.

49. Dardari R, Khyatti M, Jouhadi H, Benider A, Ettayebi H, Kahlain A, et al. Study of

human leukocyte antigen class I phenotypes in Moroccan patients with nasopharyngeal

carcinoma. Int J Cancer. 15 avr 2001;92(2):294‑7.

50. Mokni-Baizig N, Ayed K, Ayed FB, Ayed S, Sassi F, Ladgham A, et al. Association

between HLA-A/-B Antigens and -DRB1 Alleles and Nasopharyngeal Carcinoma in

Tunisia. Oncology. 2001;61(1):55‑8.

51. Goldsmith DB, West TM, Morton R. HLA associations with nasopharyngeal carcinoma

in Southern Chinese: a meta-analysis. Clin Otolaryngol Allied Sci. janv 2002;27(1):61‑7.

52. Soussi T. Génétique et cancer: aspects fondamentaux et cliniques.

Cancer/Radiothérapie. nov 2001;5:36s-41s.

53. Cai K, Wang Y, Zhao X, Bao X (2014) ―Association between the P53 codon 72

polymorphism and nasopharyngeal cancer risk‖. Tumor Biology 35: 1891-1897.

54. Iwakuma T, Lozano G ―MDM2, an introduction. Molecular Cancer Research 1: 993-

1000 ». Année 2003.

55. Hildesheim A, Anderson LM, Chen C-J, Cheng Y-J, Brinton LA, Daly AK, et al.

CYP2E1 Genetic Polymorphisms and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma in Taiwan.

JNCI J Natl Cancer Inst. 20 août 1997;89(16):1207‑12.

56. Ben Chaaben A, Abaza H, Douik H, Chaouch L, Ayari F, Ouni N, et al.

Polymorphisme génétique du cytochrome P450 2E1 et le risque du cancer du

nasopharynx. Bull Cancer (Paris). déc 2015;102(12):967‑72.

57. Li Q, Wang J-M, Peng Y, Zhang S-H, Ren T, Luo H, et al. Association of DNA Base-

excision Repair XRCC1, OGG1 and APE1 Gene Polymorphisms with Nasopharyngeal

Carcinoma Susceptibility in a Chinese Population. Asian Pac J Cancer Prev. 30 sept

2013;14(9):5145‑51.

267 | P a g e

58. Yang Z-H, Liang W-B, Jia J, Wei Y-S, Zhou B, Zhang L. The xeroderma pigmentosum

group C gene polymorphisms and genetic susceptibility of nasopharyngeal carcinoma.

Acta Oncol. janv 2008;47(3):379‑84.

59. Ho JHC. NASOPHARYNGEAL CARCINOMA (NPC). :36.

60. Jeannel D, Hubert A, De Vathaire F, Ellouz R, Camoun M, Ben Salem M, et al. Diet,

living conditions and nasopharyngeal carcinoma in tunisia—a case-control study. Int J

Cancer. 15 sept 1990;46(3):421‑5.

61. Poirier S, De-Thé G, Hubert A, Ohshima H, Bourgade MC, Bartsch H. Volatile

nitrosamine levels in common foods from tunisia, south china and greenland, high-risk

areas for nasopharyngeal carcinoma (NPC). Int J Cancer. 15 mars 1987;39(3):293‑6.

62. Feng B-J, Jalbout M, Ayoub WB, Khyatti M, Dahmoul S, Ayad M, et al. Dietary risk

factors for nasopharyngeal carcinoma in Maghrebian countries. Int J Cancer. 1 oct

2007;121(7):1550‑5.

63. Farrow DC, Vaughan TL, Berwick M, Lynch CF, Swanson GM, Lyon JL. Diet and

nasopharyngeal cancer in a low-risk population. Int J Cancer. 9 déc 1998;78(6):675‑9.

64. Yuan J-M, Wang X-L, Xiang Y-B, Gao Y-T, Ross RK, Yu MC. Preserved foods in

relation to risk of nasopharyngeal carcinoma in Shanghai, China. Int J Cancer. 1 févr

2000;85(3):358‑63.

65. Yu MC, Mo C-C, Chong W-X, Yeh F-S, Henderson BE. Preserved Foods and

Nasopharyngeal Carcinoma: A Case-Control Study in Guangxi, China. :7.

66. Yu MC, Garabrant DH, Huang T-B, Henderson BE. Occupational and other non-

dietary risk factors for nasopharyngeal carcinoma in Guangzhou, China. Int J Cancer.

15 juin 1990;45(6):1033‑9.

67. Armstrong RW, Imrey PB, Lye MS, Armstrong MJ, Yu MC, Sani S. Nasopharyngeal

carcinoma in Malaysian Chinese: occupational exposures to particles, formaldehyde

and heat. Int J Epidemiol. 1 déc 2000;29(6):991‑8.

68. Armstrong RW, Imrey PB, Lye MS, Armstrong MJ, Yu MC, Sani S. Nasopharyngeal

carcinoma in Malaysian Chinese: Salted fish and other dietary exposures. Int J Cancer.

17 juill 1998;77(2):228‑35.

69. Nam J -m., McLaughlin JK, Blot WJ. Cigarette Smoking, Alcohol, and

Nasopharyngeal Carcinoma: A Case-Control Study Among U.S. Whites. JNCI J Natl

Cancer Inst. 15 avr 1992;84(8):619‑22.

70. International Agency for Research on Cancer, éditeur. IARC monographs on the

evaluation of carcinogenic risks to humans, volume 88, Formaldehyde, 2-

Butoxyethanol and 1-tert-Butoxypropan-2-ol: this publication represents the views and

expert opinions of an IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to

Humans, which met in Lyon, 2 - 9 June 2004. Lyon: IARC; 2006. 478 p.

268 | P a g e

71. Ammor S, Baali A, Hubert A, Cherkaoui M. Facteurs alimentaires et

environnementaux de risque du cancer du rhino-pharynx dans la région de Marrakech.

:14.

72. Ammor S, Baali A, Cherkaoui M, Hubert A. Bulletins et mémoires de la Société

d’Anthropologie de Paris, 17 (1-2) | 2006. 2006;20.

73. Chen D-L, Huang T-B. A case-control study of risk factors of nasopharyngeal

carcinoma. Cancer Lett. juill 1997;117(1):17‑22.

74. Zheng Y, Tuppin P, Hubert A, Jeannel D, Pan Y, Zeng Y, et al. Environmental and

dietary risk factors for nasopharyngeal carcinoma: a case-control study in Zangwu

County, Guangxi, China. Br J Cancer. mars 1994;69(3):508‑14.

75. Poh SS, Chua MLK, Wee JTS. Carcinogenesis of nasopharyngeal carcinoma: an

alternate hypothetical mechanism. Chin J Cancer [Internet]. déc 2016 [cité 26 oct

2018];35(1). Disponible sur:

https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0068-9

76. Chou J, Lin Y-C, Kim J, You L, Xu Z, He B, et al. Nasopharyngeal carcinoma—

Review of the molecular mechanisms of tumorigenesis. Head Neck. juill

2008;30(7):946‑63.

77. Kutok JL, Wang F. SPECTRUM OF EPSTEIN-BARR VIRUS–ASSOCIATED

DISEASES. Annu Rev Pathol Mech Dis. févr 2006;1(1):375‑404.

78. Mann KP, Staunton D, Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr Virus-Encoded Protein

Found in Plasma Membranes of Transformed Cells. J VIROL. :11.

79. Tu C, Zeng Z, Qi P, Li X, Guo C, Xiong F, et al. Identification of genomic alterations

in nasopharyngeal carcinoma and nasopharyngeal carcinoma-derived Epstein–Barr

virus by whole-genome sequencing. Carcinogenesis [Internet]. 9 août 2018 [cité 26 oct

2018]; Disponible sur: https://academic.oup.com/carcin/advance-

article/doi/10.1093/carcin/bgy108/5068533

80. Petersson F. Nasopharyngeal carcinoma: A review. Semin Diagn Pathol. janv

2015;32(1):54‑73.

81. Elgui de Oliveira D, Müller-Coan BG, Pagano JS. Viral Carcinogenesis Beyond

Malignant Transformation: EBV in the Progression of Human Cancers. Trends

Microbiol. août 2016;24(8):649‑64.

82. Zeng Z, Huang H, Zhang W, Xiang B, Zhou M, Zhou Y, et al. Nasopharyngeal

carcinoma: Advances in genomics and molecular genetics. Sci China Life Sci. oct

2011;54(10):966‑75.

83. Tulalamba W, Janvilisri T. Nasopharyngeal Carcinoma Signaling Pathway: An Update

on Molecular Biomarkers. Int J Cell Biol. 2012;2012:1‑10.

269 | P a g e

84. Heussinger N, Büttner M, Ott G, Brachtel E, Pilch BZ, Kremmer E, et al. Expression of

the Epstein–Barr virus(EBV)-encoded latent membrane protein 2A(LMP2A) in EBV-

associated nasopharyngeal carcinoma. J Pathol. juin 2004;203(2):696‑9.

85. Kong Q-L, Hu L-J, Cao J-Y, Huang Y-J, Xu L-H, Liang Y, et al. Epstein-Barr Virus-

Encoded LMP2A Induces an Epithelial–Mesenchymal Transition and Increases the

Number of Side Population Stem-like Cancer Cells in Nasopharyngeal Carcinoma.

Sugden B, éditeur. PLoS Pathog. 3 juin 2010;6(6):e1000940.

86. Morrison JA, Raab-Traub N. Roles of the ITAM and PY Motifs of Epstein-Barr Virus

Latent Membrane Protein 2A in the Inhibition of Epithelial Cell Differentiation and

Activation of -Catenin Signaling. J Virol. 15 févr 2005;79(4):2375‑82.

87. Fukuda M, Longnecker R. Epstein-Barr Virus Latent Membrane Protein 2A Mediates

Transformation through Constitutive Activation of the Ras/PI3-K/Akt Pathway. J Virol.

1 sept 2007;81(17):9299‑306.

88. Fotheringham JA, Mazzucca S, Raab-Traub N. Epstein-Barr virus latent membrane

protein-2A-induced ΔNp63α expression is associated with impaired epithelial-cell

differentiation. Oncogene. juill 2010;29(30):4287‑96.

89. Allen MD, Young LS, Dawson CW. The Epstein-Barr Virus-Encoded LMP2A and

LMP2B Proteins Promote Epithelial Cell Spreading and Motility. J Virol. 1 févr

2005;79(3):1789‑802.

90. Shah KM, Stewart SE, Wei W, Woodman CBJ, O’Neil JD, Dawson CW, et al. The

EBV-encoded latent membrane proteins, LMP2A and LMP2B, limit the actions of

interferon by targeting interferon receptors for degradation. Oncogene. nov

2009;28(44):3903‑14.

91. Wu T-C, Mann RB, MacMahon E, Lee WA, Hayward SD, Kurman RJ, et al. Abundant

Expression of EBER1 Small Nuclear RNA in Nasopharyngeal Carcinoma.

1991;138(6):9.

92. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the Pathogenesis of EBV Infection. In:

Advances in Cancer Research [Internet]. Elsevier; 2010 [cité 26 oct 2018]. p. 119‑36.

Disponible sur: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0065230X10070041

93. Iwakiri D, Sheen T-S, Chen J-Y, Huang DP, Takada K. Epstein–Barr virus-encoded

small RNA induces insulin-like growth factor 1 and supports growth of nasopharyngeal

carcinoma-derived cell lines. Oncogene. mars 2005;24(10):1767‑73.

94. Iwakiri D, Zhou L, Samanta M, Matsumoto M, Ebihara T, Seya T, et al. Epstein-Barr

virus (EBV)–encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates

signaling from toll-like receptor 3. J Exp Med. 28 sept 2009;206(10):2091‑9.

95. Sivachandran N, Sarkari F, Frappier L. Epstein-Barr Nuclear Antigen 1 Contributes to

Nasopharyngeal Carcinoma through Disruption of PML Nuclear Bodies. Jung JU,

éditeur. PLoS Pathog. 3 oct 2008;4(10):e1000170.

270 | P a g e

96. Kang M-S, Hung SC, Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 activates

transcription from episomal but not integrated DNA and does not alter lymphocyte

growth. Proc Natl Acad Sci. 18 déc 2001;98(26):15233‑8.

97. Wood V, O’Neil J, Wei W, Stewart S, Dawson C, Young L. Epstein–Barr virus-

encoded EBNA1 regulates cellular gene transcription and modulates the STAT1 and

TGFb signaling pathways. :13.

98. Saridakis V, Sheng Y, Sarkari F, Holowaty MN, Shire K, Nguyen T, et al. Structure of

the p53 Binding Domain of HAUSP/USP7 Bound to Epstein-Barr Nuclear Antigen 1.

Mol Cell. avr 2005;18(1):25‑36.

99. Decaussin G, Sbih-Lammali F, de Turenne-Tessier M, Bouguermouh A, Ooka T.

Expression of BARF1 Gene Encoded by Epstein-Barr Virus in Nasopharyngeal

Carcinoma Biopsies. :6.

100. Casiraghi O, Lefèvre M. Tumeurs malignes indifférenciées à cellules rondes des cavités

naso-sinusiennes et du nasopharynx. Ann Pathol. sept 2009;29(4):296‑312.

101. Stelow EB, Wenig BM. Update From The 4th Edition of the World Health

Organization Classification of Head and Neck Tumours: Nasopharynx. Head Neck

Pathol. mars 2017;11(1):16‑22.

102. Thompson LDR. Update on Nasopharyngeal Carcinoma. Head Neck Pathol. sept

2007;1(1):81‑6.

103. Bourne TD, Bellizzi AM, Stelow EB, Loy AH, Levine PA, Wick MR, et al. p63

Expression in Olfactory Neuroblastoma and Other Small Cell Tumors of the Sinonasal

Tract. Am J Clin Pathol. août 2008;130(2):213‑8.

104. Dubrulle F, Souillard R, Hermans R. Extension patterns of nasopharyngeal carcinoma.

Eur Radiol. 14 sept 2007;17(10):2622‑30.

105. Li W-F, Sun Y, Chen M, Tang L-L, Liu L-Z, Mao Y-P, et al. Locoregional extension

patterns of nasopharyngeal carcinoma and suggestions for clinical target volume

delineation. Chin J Cancer. 5 déc 2012;31(12):579‑87.

106. Tang L, Mao Y, Liu L, Liang S, Chen Y, Sun Y, et al. The volume to be irradiated

during selective neck irradiation in nasopharyngeal carcinoma: Analysis of the spread

patterns in lymph nodes by magnetic resonance imaging. Cancer. 1 févr

2009;115(3):680‑8.

107. Jardel P, Thariat J, Blanchard P, Elloumi F, Toumi N, Bensadoun R-J, et al.

Nasopharyngeal cancers, an overview. Bull Cancer (Paris). mai 2014;(5):445–454.

108. Wang K. Nasopharyngeal Carcinoma Diagnostic Challenge in a Nonendemic Setting:

Our Experience with 101 Patients. Perm J [Internet]. 2017 [cité 11 mai 2018];

Disponible sur: http://www.thepermanentejournal.org/issues/2017/6444-tumor-

registry.html

271 | P a g e

109. Fles R., Bos ACRK, Supriyati, Rachmawati D, Waliyanti E, Tan IB, et al. The role of

Indonesian patients’ health behaviors in delaying the diagnosis of nasopharyngeal

carcinoma. BMC Public Health [Internet]. déc 2017 [cité 11 mai 2018];17(1).

Disponible sur: http://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12889-

017-4429-y

110. Nasopharyngeal carcinoma--presenting symptoms and duration before diagnosis. :7.

111. Eschwège F, El Gueddari B, Bourkhis J. Carcinomes du nasopharynx Aspects

cliniques, indications et résultats de la radiothérapie transcutanée et de la curiethérapie

État de la question en 2001. Cancer/Radiothérapie. nov 2001;5:189s-194s.

112. Haddaoui A, Ayari J, Balti M, Fendri S, Naser SB, Mhamed RB, et al. CARCINOMES

NASOPHARYNGES LOCALEMENT AVANCES LOCALLY ADVANCED

NASOPHARYNGEAL CARCINOMA. 2013;6.

113. Chua MLK, Wee JTS, Hui EP, Chan ATC. Nasopharyngeal carcinoma. The Lancet.

mars 2016;387(10022):1012‑24.

114. Ho FC, Tham IW, Earnest A, Lee KM, Lu JJ. Patterns of regional lymph node

metastasis of nasopharyngeal carcinoma: A meta-analysis of clinical evidence. BMC

Cancer [Internet]. déc 2012 [cité 9 nov 2018];12(1). Disponible sur:

http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-12-98

115. Rachidi S. UCNT du cavum. A propos de 121 cas et revue de la littérature

Maroc.Année 2016.

116. Toro C, Rinaldo A, Silver CE, Politi M, Ferlito A. Paraneoplastic syndromes in patients

with nasopharyngeal cancer. Auris Nasus Larynx. oct 2009;36(5):513‑20.

117. Morel DG, Oddou DI, Fornecker DL-M. ADÉNOPATHIES SUPERFICIELLES DE

L’ADULTE ET DE L’ENFANT. 2015;65:7.

118. Hans S, de Monès E, Behm E, Laccourreye O, Brasnu D. Comment faire une

nasofibroscopie laryngéechez l’adulte ? Ann Otolaryngol Chir Cervico-Faciale. janv

2006;123(1):41‑5.

119. Becker AM, Hwang PH. Endoscopic endonasal anatomy of the nasopharynx in a

cadaver model: Endonasal nasopharynx anatomy in cadaver model. Int Forum Allergy

Rhinol. avr 2013;3(4):319‑24.

120. Vlantis AC, Woo JKS, Tong MCF, King AD, Goggins W, van Hasselt CA. Narrow

band imaging endoscopy of the nasopharynx is not more useful than white light

endoscopy for suspected nasopharyngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. oct

2016;273(10):3363‑9.

121. Sun C, Zhang Y, Han X, Du X. Diagnostic Performance of Narrow Band Imaging for

Nasopharyngeal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Neck

Surg. 3 avr 2018;019459981875830.

272 | P a g e

122. Viader F, Carluer L, De la Sayette V, le Doze F, Bonnet AL.Atteintes multiples des

nerfs craniens. EMC neurologie. Volume 9 , N° 2. Année 2012.

123. Mackie AM, Epstein JB, Wu JSY, Stevenson-Moore P. Nasopharyngeal carcinoma: the

role of the dentist in assessment, early diagnosis and care before and after cancer

therapy. Oral Oncol. sept 2000;36(5):397‑403.

124. Pastor M, Lopez Pousa A, del Barco E, Perez Segura P, Astorga BG, Castelo B, et al.

SEOM clinical guideline in nasopharynx cancer (2017). Clin Transl Oncol. janv

2018;20(1):84‑8.

125. Wei J, Pei S, Zhu X. Comparison of (18)F-FDG PET/CT, MRI and SPECT in the

diagnosis of local residual/recurrent nasopharyngeal carcinoma: A meta-analysis. Oral

Oncol. janv 2016;52:11‑7.

126. Razek AAKA, King A. MRI and CT of Nasopharyngeal Carcinoma. Am J Roentgenol.

janv 2012;198(1):11‑8.

127. Datta A, Das P, Ullah M, Datta P, Azad M. Role of Computed Tomography in the

Evaluation of Nasopharyngeal Mass. Mymensingh Med J MMJ. avr 2017;26(2):426—

431.

128. Juliano A, Moonis G. Computed Tomography Versus Magnetic Resonance in Head and

Neck Cancer. Magn Reson Imaging Clin N Am. févr 2018;26(1):63‑84.

129. Manavis J, Sivridis L, Koukourakis M. Nasopharyngeal carcinomaThe impact of CT-

scan and of MRI on staging, radiotherapy treatment planning, and outcome of the

disease. Clin Imaging. mars 2005;29(2):128‑33.

130. Lai V, Khong PL. Updates on MR imaging and 18F-FDG PET/CT imaging in

nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. juin 2014;50(6):539‑48.

131. Ni L, Liu Y. Contrast-enhanced dynamic and diffusion-weighted magnetic resonance

imaging at 3.0�T to assess early-stage�nasopharyngeal carcinoma. Oncol Lett

[Internet]. 5 févr 2018 [cité 28 mai 2018]; Disponible sur: http://www.spandidos-

publications.com/10.3892/ol.2018.7948

132. Liao X-B, Mao Y-P, Liu L-Z, Tang L-L, Sun Y, Wang Y, et al. How Does Magnetic

Resonance Imaging Influence Staging According to AJCC Staging System for

Nasopharyngeal Carcinoma Compared With Computed Tomography? Int J Radiat

Oncol. déc 2008;72(5):1368‑77.

133. Chen H, Huang DH, Li G, Huang D, Huang S, Wang Z. Application of computed

tomography and magnetic resonance imaging fusion images for delineating gross tumor

volume in three-dimensional conformal radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma.

2017;15(3):8.

134. Hendaoui L, Askri A, Charrada-Ben Farhat L, Saadi A, Bouhaouala M-H, Saadaoui H,

et al. Imagerie des cancers du nasopharynx. EMC - Radiol Imag Médicale - Cardiovasc

- Thorac - Cervicale. janv 2010;5(2):1‑16.

273 | P a g e

135. Subha ST, Saad FFA, Nordin AJ, Bakar SA. The value of 18F-fluorodeoxyglucose –

positron emission tomography/ computed tomography (18F- FDG PET/CT) in the

staging and impact on the management of patients with nasopharyngeal carcinoma.

2017;10.

136. Ng S-H, Chan S-C, Yen T-C, Chang JT-C, Liao C-T, Ko S-F, et al. Staging of

untreated nasopharyngeal carcinoma with PET/CT: comparison with conventional

imaging work-up. Eur J Nucl Med Mol Imaging. janv 2009;36(1):12‑22.

137. Al Tamimi A, Zaheer S, Ng D, Osmany S. 18

F-fluorodeoxyglucose-positron emission

tomography/computed tomography imaging of metastatic nasopharyngeal cancer with

emphasis on the distribution of bone metastases. World J Nucl Med. 2017;16(3):192.

138. Yang Z, Zhang Y, Shi W, Zhu B, Hu S, Yao Z, et al. Is 18F-FDG PET/CT more

reliable than 99mTc-MDP planar bone scintigraphy in detecting bone metastasis in

nasopharyngeal carcinoma? Ann Nucl Med. juin 2014;28(5):411‑6.

139. Vellayappan BA, Soon YY, Earnest A, Zhang Q, Koh WY, Tham IWK, et al. Accuracy

of 18F-flurodeoxyglucosepositron emission tomography/computed tomography in the

staging of newly diagnosed nasopharyngeal carcinoma: a systematic review and meta-

analysis. Radiol Oncol [Internet]. 1 janv 2014 [cité 30 mai 2018];48(4). Disponible sur:

http://content.sciendo.com/view/journals/raon/48/4/article-p331.xml

140. Shen G, Xiao W, Han F, Fan W, Lin X, Lu L, et al. Advantage of PET/CT in Target

Delineation of MRI-negative Cervical Lymph Nodes In Intensity-Modulated Radiation

Therapy Planning for Nasopharyngeal Carcinoma. J Cancer. 2017;8(19):4117‑23.

141. Wei J, Pei S, Zhu X. Comparison of (18)F-FDG PET/CT, MRI and SPECT in the

diagnosis of local residual/recurrent nasopharyngeal carcinoma: A meta-analysis. Oral

Oncol. janv 2016;52:11‑7.

142. Chan S-C, Yeh C-H, Yen T-C, Ng S-H, Chang JT-C, Lin C-Y, et al. Clinical utility of

simultaneous whole-body 18F-FDG PET/MRI as a single-step imaging modality in the

staging of primary nasopharyngeal carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging [Internet].

3 mars 2018 [cité 31 mai 2018]; Disponible sur:

http://link.springer.com/10.1007/s00259-018-3986-3

143. Yen R-F, Ting L-L, Cheng M-F, Wu Y-W, Tzen K-Y, Hong R-L. Usefulness of 201

TL

SPECT/CT relative to 18

F-FDG PET/CT in detecting recurrent skull base

nasopharyngeal carcinoma. Head Neck. juin 2009;31(6):717‑24.

144. Blanchard P, Nguyen F, Moya-Plana A, Pignon JP, Even C, Bidault F, et al.

Nouveautés dans la prise en charge des carcinomes nasopharyngés.

Cancer/Radiothérapie. oct 2018;22(6‑7):492‑5.

145. Chen DH, Mo MQ, Ng CL, Lin ZB, Li TY, Wen WP, et al. Primary nasopharyngeal

polyps: a case series on a rare clinical entity. Eur Arch Otorhinolaryngol. oct

2017;274(10):3659‑65.

146. Meziane M, Eabdenbitsen A, Boulaadas M, Essakalli L, Kzadri M. Double tératome de

la cavité buccale. Médecine Buccale Chir Buccale. nov 2012;18(4):383‑5.

274 | P a g e

147. Benlyazid A, Lescanne E, Marque A, Robier A, Beutter P. Tératome du cavum étendu

à la fosse infratemporale du nouveau-né, à propos de 3 cas. Ann Otolaryngol Chir

Cervicofac. 2001;118:7.

148. Xu C, Zhang Y, Peng L, Liu X, Li W-F, Sun Y, et al. Optimal Modality for Detecting

Distant Metastasis in Primary Nasopharyngeal Carcinoma during Initial Staging: A

Systemic Review and Meta-analysis of 1774 Patients. J Cancer. 2017;8(7):1238‑48.

149. Kumar MB, Lu JJ, Loh KS, Chong LMJ, Soo R, Goh BC, et al. Tailoring distant

metastatic imaging for patients with clinically localized undifferentiated

nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol. mars 2004;58(3):688‑93.

150. Pastor M, Lopez Pousa A, del Barco E, Perez Segura P, Astorga BG, Castelo B, et al.

SEOM clinical guideline in nasopharynx cancer (2017). Clin Transl Oncol. janv

2018;20(1):84‑8.

151. Simo R, Robinson M, Lei M, Sibtain A, Hickey S. Nasopharyngeal carcinoma: United

Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. mai

2016;130(S2):S97‑103.

152. Pfister DG, Foote RL, Gilbert J, Gillison ML, Ridge JA, Rocco J. NCCN Guidelines

Index Table of Contents Discussion. 2018;227.

153. Kehili H. Cancer du nasopharynx. Référentiel de l'EHU d'Oran 2016. La presse

médicale. Alger, 18 Juillet 2017.

154. OuYang P-Y, Su Z, Ma X-H, Mao Y-P, Liu M-Z, Xie F-Y. Comparison of TNM

staging systems for nasopharyngeal carcinoma and proposal of a new staging system.

Br J Cancer. déc 2013;109(12):2987‑97.

155. OuYang P-Y, Xiao Y, You K-Y, Zhang L-N, Lan X-W, Zhang X-M, et al. Validation

and comparison of the 7th and 8th edition of AJCC staging systems for non-metastatic

nasopharyngeal carcinoma, and proposed staging systems from Hong Kong,

Guangzhou, and Guangxi. Oral Oncol. sept 2017;72:65‑72.

156. Maingon P, Giraud P, Pointreau Y. Chapitre commun à la prise en charge et à la

procédure de préparation des traitements des cancers de la tête et du cou.

Cancer/Radiothérapie. sept 2016;20:S96‑8.

157. Waldron J, Tin MM, Keller A, Lum C, Japp B, Sellmann S, et al. Limitation of

conventional two dimensional radiation therapy planning in nasopharyngeal carcinoma.

Radiother Oncol. août 2003;68(2):153‑61.

158. International Commission on Radiation Units and Measurements, éditeur. Prescribing,

recording, and reporting photon beam therapy. Bethesda, Md; 1993. 72 p. (ICRU

report).

159. International Commission on Radiation Units and Measurements, éditeur. Prescribing,

recording, and reporting photon beam therapy. Bethesda, Md: International

Commission on Radiation Units and Measurements; 1999. 52 p. (ICRU report).

275 | P a g e

160. The International Commission on Radiation Units and Measurements. J ICRU. avr

2010;10(1):NP.2-NP.

161. Grégoire V, Mackie TR. State of the art on dose prescription, reporting and recording

in Intensity-Modulated Radiation Therapy (ICRU report No. 83).

Cancer/Radiothérapie. oct 2011;15(6‑7):555‑9.

162. Marcy P-Y, Zhu Y, Bensadoun R-J. Volumes cibles en radiothérapie des tumeurs de la

tête et du cou. Cancer/Radiothérapie. juin 2005;9(4):240‑50.

163. Palazzi M, Guzzo M, Tomatis S, Cerrotta A, Potepan P, Quattrone P, et al. Improved

outcome of nasopharyngeal carcinoma treated with conventional radiotherapy. Int J

Radiat Oncol. déc 2004;60(5):1451‑8.

164. Lee AWM, Sze WM, Au JSK, Leung SF, Leung TW, Chua DTT, et al. Treatment

results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era: The Hong Kong experience.

Int J Radiat Oncol. mars 2005;61(4):1107‑16.

165. Leung T-W, Tung SY, Sze W-K, Wong FC-S, Yuen K-K, Lui CM-M, et al. Treatment

results of 1070 patients with nasopharyngeal carcinoma: An analysis of survival and

failure patterns. Head Neck. juill 2005;27(7):555‑65.

166. Maingon P, Blanchard P, Bidault F, Calmels L. Radiothérapie des cancers du

nasopharynx. Cancer/Radiothérapie. sept 2016;20:S104‑9.

167. Accelerated hyperfractionation radiation therapy for carcinoma of the nasopharynx.

Techniques and results. 1989;63:8.

168. Lin J-C, Chen KY, Jan J-S, Hsu C-Y. Partially hyperfractionated accelerated

radiotherapy and concurrent chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma. Int

J Radiat Oncol. déc 1996;36(5):1127‑36.

169. Shu-Chen H. Nasopharyngeal cancer: A review of 1605 patients treated radically with

cobalt 60. Int J Radiat Oncol. avr 1980;6(4):401‑7.

170. Bedwinek JM, Perez CA, Keys DJ. Analysis of failures after definitive irradiation for

epidermoid carcinoma of the nasopharynx. Cancer. 1 juin 1980;45(11):2725‑9.

171. Mesic JB, Fletcher GH, Goepfert H. Megavoltage irradiation of epithelial tumors of the

nasopharynx. Int J Radiat Oncol. avr 1981;7(4):447‑53.

172. Vikram B, Mishra UB, Strong EW, Manolatos S. Patterns of failure in carcinoma of the

nasopharynx: I. failure at the primary site. Int J Radiat Oncol. août 1985;11(8):1455‑9.

173. Qin D, Hu Y, Yan J, Xu G, Cai We. zyxzyw Analysis of I379 Patients With

Nasopharyngeal Carcinoma Treated by Radiationt. 61:9.

174. Laramore G., Clubs B, Quick C, Amer M., Ali M, Greer W, et al. Nasopharyngeal

carcinoma in Saudi Arabia: A retrospective study of 166 cases treated with curative

intent. Int J Radiat Oncol. nov 1988;15(5):1119‑27.

276 | P a g e

175. Teo P, Tsao SY, Shiu W, Leung WT, Tsang V, Yu P, et al. A clinical study of 407

cases of nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong. Int J Radiat Oncol. sept

1989;17(3):515‑30.

176. En-Pee Z, Pei-Gun L, Kuang-Long C, YING-Fu C, Min-Dian C, Xiang-Fa Z, et al.

??Original Contribution: SICRO. 1989;16(2):5.

177. Lee AW., Poon Y., Foo W, Law SC., Cheung FK, Chan DK., et al. Retrospective

analysis of 5037 patients with nasopharyngeal carcinoma treated during 1976–1985:

Overall survival and patterns of failure. Int J Radiat Oncol. janv 1992;23(2):261‑70.

178. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, et al.

Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal

cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol. avr 1998;16(4):1310

‑7.

179. Lin J-C, Jan J-S, Hsu C-Y, Liang W-M, Jiang R-S, Wang W-Y. Phase III Study of

Concurrent Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone for Advanced

Nasopharyngeal Carcinoma: Positive Effect on Overall and Progression-Free Survival.

J Clin Oncol. 15 févr 2003;21(4):631‑7.

180. Kwong DLW, Sham JST, Au GKH, Chua DTT, Kwong PWK, Cheng ACK, et al.

Concurrent and Adjuvant Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: A Factorial

Study. J Clin Oncol. juill 2004;22(13):2643‑53.

181. Lee AWM, Lau WH, Tung SY, Chua DTT, Chappell R, Xu L, et al. Preliminary

Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for

Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong

Nasopharyngeal Cancer Study Group. J Clin Oncol. oct 2005;23(28):6966‑75.

182. Teo PML, Ma BBY, Chan ATC. Radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma—

transition from two-dimensional to three-dimensional methods. Radiother Oncol. nov

2004;73(2):163‑72.

183. Zhang B, Mo Z, Du W, Wang Y, Liu L, Wei Y. Intensity-modulated radiation therapy

versus 2D-RT or 3D-CRT for the treatment of nasopharyngeal carcinoma: A systematic

review and meta-analysis. Oral Oncol. nov 2015;51(11):1041‑6.

184. Leibel SA, Kutcher GJ, Harrison LB, Fass DE, Burman CM, Hunt MA, et al. Improved

dose distributions for 3d conformal boost treatments in carcinoma of the nasopharynx.

Int J Radiat Oncol. avr 1991;20(4):823‑33.

185. Bénézery K, Huguet F. Nouvelles techniques de radiothérapie des tumeurs de la face et

du cou : état des lieux et perspectives. Oncologie. mai 2015;17(5‑6):225‑31.

186. Dogan N, Leybovich LB, King S, Sethi A, Emami B. Improvement of Treatment Plans

Developed with Intensity-modulated Radiation Therapy for Concave-shaped Head and

Neck Tumors. Radiology. avr 2002;223(1):57‑64.

277 | P a g e

187. Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, Chui C-S, LoSasso T, Rosenzweig K, et al.

Treatment planning and delivery of intensity-modulated radiation therapy for primary

nasopharynx cancer. Int J Radiat Oncol. mars 2001;49(3):623‑32.

188. Peng G, Wang T, Yang K, Zhang S, Zhang T, Li Q, et al. A prospective, randomized

study comparing outcomes and toxicities of intensity-modulated radiotherapy vs.

conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal

carcinoma. Radiother Oncol. sept 2012;104(3):286‑93.

189. Sultanem K, Shu H-K, Xia P, Akazawa C, Quivey JM, Verhey LJ, et al. Three-

dimensional intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal

carcinoma: the University of California–San Francisco experience. Int J Radiat Oncol.

oct 2000;48(3):711‑22.

190. Lee N, Poon I, Fu KK. INTENSITY-MODULATED RADIOTHERAPY IN THE

TREATMENT OF NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: AN UPDATE OF THE

UCSF EXPERIENCE. 2002;53(1):11.

191. Kwong DLW, Pow EHN, Sham JST, McMillan AS, Leung LHT, Leung WK, et al.

Intensity-modulated radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: A

prospective study on disease control and preservation of salivary function. Cancer. 1

oct 2004;101(7):1584‑93.

192. Kam MKM, Teo PML, Chau RMC, Cheung KY, Choi PHK, Kwan WH, et al.

Treatment of nasopharyngeal carcinoma with intensity-modulated radiotherapy: The

Hong Kong experience. Int J Radiat Oncol. déc 2004;60(5):1440‑50.

193. Kwong DLW, Sham JST, Leung LHT, Cheng ACK, Ng WM, Kwong PWK, et al.

Preliminary results of radiation dose escalation for locally advanced nasopharyngeal

carcinoma. Int J Radiat Oncol. févr 2006;64(2):374‑81.

194. Wolden SL, Chen WC, Pfister DG, Kraus DH, Berry SL, Zelefsky MJ. Intensity-

modulated radiation therapy (IMRT) for nasopharynx cancer: Update of the Memorial

Sloan-Kettering experience. Int J Radiat Oncol. janv 2006;64(1):57‑62.

195. Lin S, Pan J, Han L, Zhang X, Liao X, Lu JJ. Nasopharyngeal Carcinoma Treated With

Reduced-Volume Intensity-Modulated Radiation Therapy: Report on the 3-Year

Outcome of a Prospective Series. Int J Radiat Oncol. nov 2009;75(4):1071‑8.

196. Tham IW-K, Hee SW, Yeo RM-C, Salleh PB, Lee J, Tan TW-K, et al. Treatment of

Nasopharyngeal Carcinoma Using Intensity-Modulated Radiotherapy—The National

Cancer Centre Singapore Experience. Int J Radiat Oncol. déc 2009;75(5):1481‑6.

197. Lee N, Harris J, Garden AS, Straube W, Glisson B, Xia P, et al. Intensity-Modulated

Radiation Therapy With or Without Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma:

Radiation Therapy Oncology Group Phase II Trial 0225. J Clin Oncol. août

2009;27(22):3684‑90.

278 | P a g e

198. Ng WT, Lee MCH, Hung WM, Choi CW, Lee KC, Chan OSH, et al. Clinical

Outcomes and Patterns of Failure After Intensity-Modulated Radiotherapy for

Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol. févr 2011;79(2):420‑8.

199. Lai S-Z, Li W-F, Chen L, Luo W, Chen Y-Y, Liu L-Z, et al. How Does Intensity-

Modulated Radiotherapy Versus Conventional Two-Dimensional Radiotherapy

Influence the Treatment Results in Nasopharyngeal Carcinoma Patients? Int J Radiat

Oncol. juill 2011;80(3):661‑8.

200. Su S-F, Han F, Zhao C, Chen C-Y, Xiao W-W, Li J-X, et al. Long-Term Outcomes of

Early-Stage Nasopharyngeal Carcinoma Patients Treated With Intensity-Modulated

Radiotherapy Alone. Int J Radiat Oncol. janv 2012;82(1):327‑33.

201. Wang R, Wu F, Lu H, Wei B, Feng G, Li G, et al. Definitive intensity-modulated

radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma: long-term outcome of a multicenter

prospective study. J Cancer Res Clin Oncol. janv 2013;139(1):139‑45.

202. Peiffert D, Coche-Dequéant B, Lapeyre M, Renard S. Curiethérapie des cancers de la

tête et du cou : synthèse des recommandations européennes et principales indications.

Cancer/Radiothérapie. juin 2018;22(4):359‑66.

203. Noël G, Dessard-Diana B, Vignot S, Mazeron JJ. Les traitements des cancers du

nasopharynx : revue de la littérature. Cancer/Radiothérapie. avr 2002;6(2):59‑84.

204. Syed AMN, Puthawala AA, Damore SJ, Cherlow JM, Austin PA, Sposto R, et al.

Brachytherapy for primary and recurrent nasopharyngeal carcinoma: 20 years’

experience at Long Beach Memorial. Int J Radiat Oncol. juill 2000;47(5):1311‑21.

205. Chang JT, See L-C, Tang SG, Lee SP, Wang C-C, Hong J-H. The role of

brachytherapy in early-stage nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol. déc

1996;36(5):1019‑24.

206. Leung T-W, Tung SY, Sze W-K, Sze W-M, Wong VY., Wong C-S, et al. Salvage

radiation therapy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol.

déc 2000;48(5):1331‑8.

207. Teo PML, Leung SF, Lee WY, Zee B. Intracavitary brachytherapy significantly

enhances local control of early T-stage nasopharyngeal carcinoma: the existence of a

dose–tumor-control relationship above conventional tumoricidal dose. Int J Radiat

Oncol. janv 2000;46(2):445‑58.

208. Vikram B, Mishra S. Permanent iodine-125 (I-125) boost implants after external

radiation therapy in nasopharyngeal cancer. Int J Radiat Oncol. févr 1994;28(3):699‑701.

209. Guo R, Tang L-L, Mao Y-P, Zhou G-Q, Qi Z-Y, Liu L-Z, et al. Clinical Outcomes of

Volume-Modulated Arc Therapy in 205 Patients with Nasopharyngeal Carcinoma: An

Analysis of Survival and Treatment Toxicities. Williams BO, éditeur. PLOS ONE. 6

juill 2015;10(7):e0129679.

279 | P a g e

210. Du L, Zhang X-X, Ma L, Feng L-C, Li F, Zhou G-X, et al. Clinical Study of

Nasopharyngeal Carcinoma Treated by Helical Tomotherapy in China: 5-Year

Outcomes. BioMed Res Int. 2014;2014:1‑11.

211. Benhaïm C, Lapeyre M, Thariat J. Boost et réirradiation stéréotaxiques des cancers des

voies aérodigestives supérieures. Cancer/Radiothérapie. juill 2014;18(4):280‑96.

212. Lartigau EF, Tresch E, Thariat J, Graff P, Coche-Dequeant B, Benezery K, et al. Multi

institutional phase II study of concomitant stereotactic reirradiation and cetuximab for

recurrent head and neck cancer. Radiother Oncol. nov 2013;109(2):281‑5.

213. Vargo JA, Kubicek GJ, Ferris RL, Duvvuri U, Johnson JT, Ohr J, et al. Adjuvant

stereotactic body radiotherapy ± cetuximab following salvage surgery in previously

irradiated head and neck cancer: rHNC and Surgery + SBRT. The Laryngoscope. juill

2014;124(7):1579‑84.

214. Holliday EB, Frank SJ. Proton therapy for nasopharyngeal carcinoma. Chin Clin Oncol.

avr 2016;5(2):25‑25.

215. Holliday EB, Garden AS, Rosenthal DI, Fuller CD, Morrison WH, Gunn GB, et al.

Proton Therapy Reduces Treatment-Related Toxicities for Patients with

Nasopharyngeal Cancer: A Case-Match Control Study of Intensity-Modulated Proton

Therapy and Intensity-Modulated Photon Therapy. Int J Part Ther. juin 2015;2(1):19‑28.

216. Loong HH, Ma BB, Chan AT. Update on the Management and Therapeutic Monitoring

of Advanced Nasopharyngeal Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. déc

2008;22(6):1267‑78.

217. Rancoule C, Pacaut-Vassal C, Vallard A, Mery B, Trone J-C, El Meddeb Hamrouni A,

et al. Place d’une radiothérapie locorégionale dans les cancers métastatiques. Bull

Cancer (Paris). janv 2017;104(1):86‑91.

218. Setton J, Wolden S, Caria N, Lee N. Definitive treatment of metastatic nasopharyngeal

carcinoma: Report of 5 cases with review of literature. Smith RB, éditeur. Head Neck.

mai 2012;34(5):753‑7.

219. Hu S, He X, Dong M, Jia B, Zhou S, Yang J, et al. Systemic chemotherapy followed by

locoregional definitive intensity-modulated radiation therapy yields prolonged survival

in nasopharyngeal carcinoma patients with distant metastasis at initial diagnosis. Med

Oncol [Internet]. sept 2015 [cité 10 oct 2018];32(9). Disponible sur:

http://link.springer.com/10.1007/s12032-015-0663-2

220. Chen M-Y, Jiang R, Guo L, Zou X, Liu Q, Sun R, et al. Locoregional radiotherapy in

patients with distant metastases of nasopharyngeal carcinoma at diagnosis. Chin J

Cancer. 5 nov 2013;32(11):604‑13.

221. Fleury B, Biston MC, Montbarbon X, Pommier P. Cancers du cavum de l’adulte.

Cancer/Radiothérapie. nov 2010;14:S23‑33.

280 | P a g e

222. Hsu Y-C, Wang L-F, Lee K-W, Ho K-Y, Kuo W-R, Huang C-J. Cerebral

Radionecrosis in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Kaohsiung J Med Sci. oct

2005;21(10):452‑9.

223. mazghi AE, Lalya I, Loukili K, kacemi HE, Kebdani T, Hassouni K. Radionécrose

cérébrale chez des patients irradiés pour cancers du nasopharynx: à propos de 3 cas.

Pan Afr Med J [Internet]. 2014 [cité 9 oct 2018];19. Disponible sur:

http://www.panafrican-med-journal.com/content/article/19/111/full/

224. Chen J, Dassarath M, Yin Z, Liu H, Yang K, Wu G. Radiation induced temporal lobe

necrosis in patients with nasopharyngeal carcinoma: a review of new avenues in its

management. Radiat Oncol. 2011;6(1):128.

225. Chong VF-H, Rumpel H, Fan Y-F, Mukherji SK. Temporal lobe changes following

radiation therapy: imaging and proton MR spectroscopic findings. Eur Radiol. 16 janv

2001;11(2):317‑24.

226. Chong J, Hinckley LK, Ginsberg LE. Masticator Space Abnormalities Associated with

Mandibular Osteoradionecrosis: MR and CT Findings in Five Patients. 2000;4.

227. Boussen H, Kochbati L, Oueslati Z, Gritli S, Daoud J, Gammoudi A, et al. Cancers

métachrones après traitement des carcinomes indifférenciés du cavum. Ann

Otolaryngol Chir Cervico-Faciale. nov 2004;121(5):282‑5.

228. Yang Q, Mo Y, Zhao Q, Ban X, He M, Cai P, et al. Radiation-induced sarcomas of the

head and neck in post-radiation nasopharyngeal carcinoma. Radiol Med (Torino). janv

2017;122(1):53‑60.

229. Kwong DLW, Wei WI, Sham JST, Ho WK, Yuen PW, Chua DTT, et al. Sensorineural

hearing loss in patients treated for nasopharyngeal carcinoma: A prospective study of

the effect of radiation and cisplatin treatment. Int J Radiat Oncol. sept 1996;36(2):281‑9.

230. Lin Y-S, Jen Y-M, Lin J-C. Radiation-related cranial nerve palsy in patients with

nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 15 juill 2002;95(2):404‑9.

231. Xu J, Cao Y. Radiation-Induced Carotid Artery Stenosis: A Comprehensive Review of

the Literature. Interv Neurol. 2013;2(4):183‑92.

232. Lam WW, Yuen H, Wong K, Leung S, Liu K, Metreweli C. Clinically underdetected

asymptomatic and symptomatic carotid stenosis as a late complication of radiotherapy

in Chinese nasopharyngeal carcinoma patients. Head Neck. sept 2001;23(9):780‑4.

233. Luo H-H, Fu Z-C, Cheng H-H, Liao S-G, Li D-S, Cheng L-P. Clinical observation and

quality of life in terms of nasal sinusitis after radiotherapy for nasopharyngeal

carcinoma: long-term results from different nasal irrigation techniques. Br J Radiol.

juill 2014;87(1039):20140043.

234. Nishiyama K, Tanaka E, Tarui Y, Miyauchi K, Okagawa K. A prospective analysis of

subacute thyroid dysfunction after neck irradiation. Int J Radiat Oncol. janv

1996;34(2):439‑44.

281 | P a g e

235. Sinard RJ, Tobin EJ, Mazzaferri EL, Hodgson SE, Young DC, Kunz AL, et al.

Hypothyroidism After Treatment for Nonthyroid Head and Neck Cancer. Arch

Otolaryngol Neck Surg. 1 mai 2000;126(5):652.

236. Smolarz K, Malke G, Voth E, Scheidhauer K, Eckel HE, Jungehülsing M, et al.

Hypothyroidism After Therapy for Larynx and Pharynx Carcinoma. Thyroid. mai

2000;10(5):425‑9.

237. Lin Z, Chen L, Fang Y, Cai A, Zhang T, Wu VWC. Longitudinal study on the

correlations of thyroid antibody and thyroid hormone levels after radiotherapy in

patients with nasopharyngeal carcinoma with radiation-induced hypothyroidism:

Immune-mediated postradiotherapy hypothyroidism in npc. Head Neck. févr

2014;36(2):171‑5.

238. Chi KH. A phase II study of carboplatin in nasopharyngeal carcinoma. Oncology 1997;

54:203-207.

239. Dugan M, Choy D, Ngai A, Sham J, Choi P, Shiu W, et al. Multicenter phase II trial of

mitoxantrone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma in Southeast Asia:

an Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Group study. J Clin Oncol. janv

1993;11(1):70‑6.

240. Au E, Tan EH, Ang PT. Activity of paclitaxel by three-hour infusion in Asian patients

with metastatic undifferentiated nasopharyngeal cancer. Ann Oncol. mars

1998;9(3):327‑9.

241. Foo K-F, Tan E-H, Leong S-S, Wee JTS, Tan T, Fong K-W, et al. Gemcitabine in

metastatic nasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type. Ann Oncol. 19 janv

2002;13(1):150‑6.

242. Chua DTT, Sham JST, Au GKH. A phase II study of capecitabine in patients with

recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma pretreated with platinum-based

chemotherapy. Oral Oncol. juin 2003;39(4):361‑6.

243. Zhang L, Zhao C, Peng P-J, Lu L-X, Huang P-Y, Han F, et al. Phase III Study

Comparing Standard Radiotherapy With or Without Weekly Oxaliplatin in Treatment

of Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Preliminary Results. J Clin

Oncol. 20 nov 2005;23(33):8461‑8.

244. Poon D, Chowbay B, Cheung Y-B, Leong S-S, Tan E-H. Phase II study of irinotecan

(CPT-11) as salvage therapy for advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 1 févr

2005;103(3):576‑81.

245. Ngeow J, Lim WT, Leong SS, Ang MK, Toh CK, Gao F, et al. Docetaxel is effective in

heavily pretreated patients with disseminated nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. 1

mars 2011;22(3):718‑22.

246. Lee VHF, Kwong DLW, Lam K-O, Lai Y-C, Li Y, Tong C-C, et al. Metronomic oral

cyclosphosphamide as third-line systemic treatment or beyond in patients with

inoperable locoregionally advanced recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma:

Medicine (Baltimore). avr 2017;96(15):e6518.

282 | P a g e

247. DOSSIER : Médicaments utilisés en cancérologie. 4ème édition. Tome XXII. 2001 .

248. Pharmaetudes. V42-anticancereux.pdf ». .

249. Kwong D, Sham J, Choy D. The effect of loco-regional control on distant metastatic

dissemination in carcinoma of the nasopharynx: An analysis of 1301 patients. Int J

Radiat Oncol. déc 1994;30(5):1029‑36.

250. Baujat B, Audry H, Bourhis J, Chan AT, Onat H, Chua DT, et al. Chemotherapy as an

adjunct to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cochrane ENT

Group, éditeur. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 18 oct 2006 [cité 9 sept 2018];

Disponible sur: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD004329.pub2

251. Blanchard P, Lee A, Marguet S, Leclercq J, Ng WT, Ma J, et al. Chemotherapy and

radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis.

Lancet Oncol. juin 2015;16(6):645‑55.

252. NasopharyngealCarcinoma.pdf. Union for national cancer contrl 2014. Review of

cancer medicines on the WHO list of essential medicines.

253. Tao C-J, Lin L, Zhou G-Q, Tang L-L, Chen L, Mao Y-P, et al. Comparison of Long-

Term Survival and Toxicity of Cisplatin Delivered Weekly versus Every Three Weeks

Concurrently with Intensity-Modulated Radiotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma.

Ganti AK, éditeur. PLoS ONE. 16 oct 2014;9(10):e110765.

254. Tang L-Q, Chen D-P, Guo L, Mo H-Y, Huang Y, Guo S-S, et al. Concurrent

chemoradiotherapy with nedaplatin versus cisplatin in stage II–IVB nasopharyngeal

carcinoma: an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. avr

2018;19(4):461‑73.

255. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, Leung TW, Lau WH, Zee B, et al. Concurrent

Chemotherapy-Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally

Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Progression-Free Survival Analysis of a Phase

III Randomized Trial. J Clin Oncol. 15 avr 2002;20(8):2038‑44.

256. Chan ATC, Leung SF, Ngan RKC, Teo PML, Lau WH, Kwan WH, et al. Overall

Survival After Concurrent Cisplatin-Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone

in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. JNCI J Natl Cancer Inst. 6

avr 2005;97(7):536‑9.

257. Wee J, Tan EH, Tai BC, Wong HB, Leong SS, Tan T, et al. Randomized Trial of

Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant

Chemotherapy in Patients With American Joint Committee on Cancer/International

Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic

Variety. J Clin Oncol. 20 sept 2005;23(27):6730‑8.

258. Wee J. 4th FY Khoo Memorial Lecture 2008 Nasopharyngeal Cancer Workgroup –

The Past, The Present and The Future. 2008;37(7):9.

259. Lee AWM, Tung SY, Chua DTT, Ngan RKC, Chappell R, Tung R, et al. Randomized

Trial of Radiotherapy Plus Concurrent-Adjuvant Chemotherapy vs Radiotherapy Alone

283 | P a g e

for Regionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. JNCI J Natl Cancer Inst. 4 août

2010;102(15):1188‑98.

260. Chen Y, Liu M-Z, Liang S-B, Zong J-F, Mao Y-P, Tang L-L, et al. Preliminary Results

of a Prospective Randomized Trial Comparing Concurrent Chemoradiotherapy Plus

Adjuvant Chemotherapy With Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally

Advanced Nasopharyngeal Carcinoma in Endemic Regions of China. Int J Radiat

Oncol. août 2008;71(5):1356‑64.

261. Chen Q-Y, Wen Y-F, Guo L, Liu H, Huang P-Y, Mo H-Y, et al. Concurrent

Chemoradiotherapy vs Radiotherapy Alone in Stage II Nasopharyngeal Carcinoma:

Phase III Randomized Trial. JNCI J Natl Cancer Inst. 7 déc 2011;103(23):1761‑70.

262. Wu X, Huang PY, Peng PJ, Lu LX, Han F, Wu SX, et al. Long-term follow-up of a

phase III study comparing radiotherapy with or without weekly oxaliplatin for

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. août 2013;24(8):2131

‑6.

263. Chan ATC, Teo PML, Leung TWT, Leung SF, Lee WY, Yeo W, et al. A prospective

randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced

nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol. oct 1995;33(3):569‑77.

264. Preliminary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy

(cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV

(≥N2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: A positive effect on

progression-free survival. Int J Radiat Oncol. juin 1996;35(3):463‑9.

265. Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group,

Chua DTT, Sham JST, Choy D, Lorvidhaya V, Sumitsawan Y, et al. Preliminary report

of the asian-oceanian clinical oncology association randomized trial comparing

cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the

treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer.

1 déc 1998;83(11):2270‑83.

266. Ma J, Mai H-Q, Hong M-H, Min H-Q, Mao Z-D, Cui N-J, et al. Results of a

Prospective Randomized Trial Comparing Neoadjuvant Chemotherapy Plus

Radiotherapy With Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced

Nasopharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol. mars 2001;19(5):1350‑7.

267. Hareyama M, Sakata K, Shirato H, Nishioka T, Nishio M, Suzuki K, et al. A

prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy

alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 15 avr

2002;94(8):2217‑23.

268. Chua DTT, Ma J, Sham JST, Mai H-Q, Choy DTK, Hong M-H, et al. Long-Term

Survival After Cisplatin-Based Induction Chemotherapy and Radiotherapy for

Nasopharyngeal Carcinoma: A Pooled Data Analysis of Two Phase III Trials. J Clin

Oncol. 20 févr 2005;23(6):1118‑24.

284 | P a g e

269. Benasso M, Sanguineti G, D’Amico M, Corvò R, Ricci I, Numico G, et al. Induction

chemotherapy followed by alternating chemo-radiotherapy in stage IV undifferentiated

nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer. déc 2000;83(11):1437‑42.

270. Oh JL. Induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy in the

treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal cancer. Ann Oncol. 1 avr

2003;14(4):564‑9.

271. Chan ATC, Ma BBY, Lo YMD, Leung SF, Kwan WH, Hui EP, et al. Phase II Study of

Neoadjuvant Carboplatin and Paclitaxel Followed by Radiotherapy and Concurrent

Cisplatin in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:

Therapeutic Monitoring With Plasma Epstein-Barr Virus DNA. J Clin Oncol. août

2004;22(15):3053‑60.

272. Lee AWM, Yau TK, Wong DHM, Chan EWK, Yeung RMW, Ng WT, et al. Treatment

of stage IV(A-B) nasopharyngeal carcinoma by induction-concurrent

chemoradiotherapy and accelerated fractionation. Int J Radiat Oncol. déc

2005;63(5):1331‑8.

273. Hui EP, Ma BB, Leung SF, King AD, Mo F, Kam MK, et al. Randomized Phase II

Trial of Concurrent Cisplatin-Radiotherapy With or Without Neoadjuvant Docetaxel

and Cisplatin in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol. 10 janv

2009;27(2):242‑9.

274. Kong L, Zhang Y-W, Hu C-S, Guo Y. Neoadjuvant chemotherapy followed by

concurrent chemoradiation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Chin J

Cancer. 5 mai 2010;29(5):551‑5.

275. Fountzilas G, Ciuleanu E, Bobos M, Kalogera-Fountzila A, Eleftheraki AG,

Karayannopoulou G, et al. Induction chemotherapy followed by concomitant

radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in

patients with nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the

Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation. Ann

Oncol. févr 2012;23(2):427‑35.

276. Tan TH, Soon YY, Cheo T, Ho F, Wong LC, Tey J, et al. Induction chemotherapy for

locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with concurrent chemoradiation: A

systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. oct 2018;129(1):10‑7.

277. Tan T, Lim W-T, Fong K-W, Cheah S-L, Soong Y-L, Ang M-K, et al. Concurrent

Chemo-Radiation With or Without Induction Gemcitabine, Carboplatin, and Paclitaxel:

A Randomized, Phase 2/3 Trial in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Int J

Radiat Oncol. avr 2015;91(5):952‑60.

278. Sun Y, Li W-F, Chen N-Y, Zhang N, Hu G-Q, Xie F-Y, et al. Induction chemotherapy

plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre,

randomised controlled trial. Lancet Oncol. nov 2016;17(11):1509‑20.

285 | P a g e

279. Frikha M, Auperin A, Tao Y, Elloumi F, Toumi N, Blanchard P, et al. A randomized

trial of induction docetaxel–cisplatin–5FU followed by concomitant cisplatin-RT

versus concomitant cisplatin-RT in nasopharyngeal carcinoma (GORTEC 2006-02).

Ann Oncol. 1 mars 2018;29(3):731‑6.

280. Cao S-M, Yang Q, Guo L, Mai H-Q, Mo H-Y, Cao K-J, et al. Neoadjuvant

chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent

chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A

phase III multicentre randomised controlled trial. Eur J Cancer. avr 2017;75:14‑23.

281. Peng H, Tang L-L, Chen B-B, Chen L, Li W-F, Mao Y-P, et al. Optimizing the

induction chemotherapy regimen for patients with locoregionally advanced

nasopharyngeal Carcinoma: A big-data intelligence platform-based analysis. Oral

Oncol. avr 2018;79:40‑6.

282. Chen Y-P, Zhang W-N, Tang L-L, Mao Y-P, Liu X, Chen L, et al. Identification of

surrogate endpoints in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal

carcinoma receiving neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy

versus concurrent chemoradiotherapy alone. BMC Cancer [Internet]. déc 2015 [cité 3

nov 2018];15(1). Disponible sur:

http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-015-1816-6

283. Ou D, Blanchard P, El Khoury C, De Felice F, Even C, Levy A, et al. Induction

chemotherapy with docetaxel, cisplatin and fluorouracil followed by concurrent

chemoradiotherapy or chemoradiotherapy alone in locally advanced non-endemic

nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. nov 2016;62:114‑21.

284. Song JH, Wu H-G, Keam BS, Hah JH, Ahn YC, Oh D, et al. The Role of Neoadjuvant

Chemotherapy in the Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma: A Multi-institutional

Retrospective Study (KROG 11-06) Using Propensity Score Matching Analysis.

Cancer Res Treat. 15 juill 2016;48(3):917‑27.

285. Lan M, Chen C, Huang Y, Tian L, Duan Z, Han F, et al. Neoadjuvant chemotherapy

followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone

in nasopharyngeal carcinoma patients with cervical nodal necrosis. Sci Rep [Internet].

déc 2017 [cité 3 nov 2018];7(1). Disponible sur:

http://www.nature.com/articles/srep42624

286. Zhang J, Chen S, Li G, Zhang W, Qin T, Yin P, et al. Induction chemotherapy followed

by concurrent chemoradiotherapy vs. concurrent chemoradiotherapy for locoregionally

advanced nasopharyngeal carcinoma: a retrospective cohort study. Cancer Chemother

Pharmacol. juin 2017;79(6):1087‑97.

287. Mnejja W, Toumi N, Fourati N, Bouzguenda R, Ghorbel A, Frikha M, et al. La

chimiothérapie néoadjuvante associée à la chimioradiothérapie concomitante dans le

traitement du cancer du nasopharynx : expérience du Sud-Tunisien. Bull Cancer (Paris).

mai 2018;105(5):450‑7.

288. Twu C-W, Wang W-Y, Chen C-C, Liang K-L, Jiang R-S, Wu C-T, et al. Metronomic

Adjuvant Chemotherapy Improves Treatment Outcome in Nasopharyngeal Carcinoma

286 | P a g e

Patients With Postradiation Persistently Detectable Plasma Epstein-Barr Virus

Deoxyribonucleic Acid. Int J Radiat Oncol. mai 2014;89(1):21‑9.

289. Rossi A, Molinari R, Boracchi P, Del Vecchio M, Marubini E, Nava M, et al. Adjuvant

chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin after radiotherapy

in local-regional nasopharyngeal cancer: results of a 4-year multicenter randomized

study. J Clin Oncol. sept 1988;6(9):1401‑10.

290. Chi K-H, Chang Y-C, Guo W-Y, Leung M-J, Shiau C-Y, Chen S-Y, et al. A phase III

study of adjuvant chemotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma patients. Int J

Radiat Oncol. avr 2002;52(5):1238‑44.

291. Chen L, Hu C-S, Chen X-Z, Hu G-Q, Cheng Z-B, Sun Y, et al. Concurrent

chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy

alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3

multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. févr 2012;13(2):163‑71.

292. Chen Y, Sun Y, Liang S-B, Zong J-F, Li W-F, Chen M, et al. Progress report of a

randomized trial comparing long-term survival and late toxicity of concurrent

chemoradiotherapy with adjuvant chemotherapy versus radiotherapy alone in patients

with stage III to IVB nasopharyngeal carcinoma from endemic regions of Ch: Survival

& Late Toxicity of CRT in NPC. Cancer. 15 juin 2013;119(12):2230‑8.

293. Xu T, Tang J, Gu M, Liu L, Wei W, Yang H. Recurrent nasopharyngeal carcinoma: a

clinical dilemma and challenge. Curr Oncol. 4 juill 2013;20(5):406.

294. Lee AWM, Ma BBY, Ng WT, Chan ATC. Management of Nasopharyngeal

Carcinoma: Current Practice and Future Perspective. J Clin Oncol. 10 oct

2015;33(29):3356‑64.

295. Lee V, Kwong D, Leung T-W, Lam K-O, Tong C-C, Lee A. Palliative systemic

therapy for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma – How far have we

achieved? Crit Rev Oncol Hematol. juin 2017;114:13‑23.

296. Au E, Ang P-T. A phase II trial of 5-fluorouracil and cisplatinum in recurrent or

metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. janv 1994;5(1):87‑9.

297. Chi KH, Chan WK, Cooper DL, Yen SH, Lin CZ, Chen KY. A phase II study of

outpatient chemotherapy with cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin in

nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 15 janv 1994;73(2):247‑52.

298. Yeo W, Leung TWT, Leung SF, Teo PML, Chan ATC, Lee WY, et al. Phase II study

of the combination of carboplatin and 5-fluorouracil in metastatic nasopharyngeal

carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 5 août 1996;38(5):466‑70.

299. Yeo W, Leung TW., Chan AT., Chiu SK., Yu P, Mok TS., et al. A phase II study of

combination paclitaxel and carboplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. Eur J

Cancer. déc 1998;34(13):2027‑31.

287 | P a g e

300. Tan E-H, Khoo KS, Wee J, Fong KW, Lee KS, Lee KM, et al. Phase II trial of a

paclitaxel and carboplatin combination in Asian patients with metastatic

nasopharyngeal carcinoma*. Ann Oncol. févr 1999;10(2):235‑7.

301. Ngan RKC, Yiu HHY, Lau WH, Yau S, Cheung FY, Chan TM, et al. Combination

gemcitabine and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal

carcinoma: report of a phase II study. Ann Oncol. 1 août 2002;13(8):1252‑8.

302. Ma BBY, Tannock IF, Pond GR, Edmonds MR, Siu LL. Chemotherapy with

gemcitabine-containing regimens for locally recurrent or metastatic nasopharyngeal

carcinoma: The Princess Margaret Hospital experience. Cancer. 15 déc

2002;95(12):2516‑23.

303. McCarthy J. A Phase II trial of docetaxel and cisplatin in patients with recurrent or

metastatic nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. oct 2002;38(7):686‑90.

304. Chua DTT, Sham JST, Au GKH. A phase II study of docetaxel and cisplatin as first-

line chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol.

juill 2005;41(6):589‑95.

305. Wang J, Li J, Hong X, Tang W, Hu X, Wang B, et al. Retrospective case series of

gemcitabine plus cisplatin in the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal

carcinoma. Oral Oncol. mai 2008;44(5):464‑70.

306. Li Y-H, Wang F-H, Jiang W-Q, Xiang X-J, Deng Y-M, Hu G-Q, et al. Phase II study

of capecitabine and cisplatin combination as first-line chemotherapy in Chinese

patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. août

2008;62(3):539‑44.

307. Ma BBY, Hui EP, Wong SCC, Tung SY, Yuen KK, King A, et al. Multicenter phase II

study of gemcitabine and oxaliplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma--

correlation with excision repair cross-complementing-1 polymorphisms. Ann Oncol. 1

nov 2009;20(11):1854‑9.

308. Chua DTT, Yiu HH-Y, Seetalarom K, Ng AW-Y, Kurnianda J, Shotelersuk K, et al.

Phase II trial of capecitabine plus cisplatin as first-line therapy in patients with

metastatic nasopharyngeal cancer. Head Neck. sept 2012;34(9):1225‑30.

309. Yau TK, Shum T, Lee AWM, Yeung MW, Ng WT, Chan L. A phase II study of

pemetrexed combined with cisplatin in patients with recurrent or metastatic

nanopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. mai 2012;48(5):441‑4.

310. Ji JH, Yun T, Kim S-B, Kang JH, Park JC, Cho IS, et al. A prospective multicentre

phase II study of cisplatin and weekly docetaxel as first-line treatment for recurrent or

metastatic nasopharyngeal cancer (KCSG HN07-01). Eur J Cancer. nov

2012;48(17):3198‑204.

311. Peng P-J, Lv B-J, Tang C, Liao H, Lin Z, Liu Y-M, et al. Phase II trial of docetaxel

combined with nedaplatin for patients with recurrent and metastatic nasopharyngeal

carcinoma. Drug Des Devel Ther. déc 2015;6401.

288 | P a g e

312. Hsieh JC-H, Hsu C-L, Ng S-H, Wang C-H, Lee K-D, Lu C-H, et al. Gemcitabine plus

cisplatin for patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma in Taiwan:

a multicenter prospective Phase II trial. Jpn J Clin Oncol. sept 2015;45(9):819‑27.

313. Zhang S, Chen J, Yang S, Lin S. An open-label, single-arm phase II clinical study of

docetaxel plus lobaplatin for Chinese patients with pulmonary and hepatic metastasis of

nasopharyngeal carcinoma: Anticancer Drugs. août 2016;27(7):685‑8.

314. Zhang L, Huang Y, Hong S, Yang Y, Yu G, Jia J, et al. Gemcitabine plus cisplatin

versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma:

a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. oct

2016;388(10054):1883‑92.

315. Leong S-S, Wee J, Tay MH, Toh CK, Tan SB, Thng CH, et al. Paclitaxel, carboplatin,

and gemcitabine in metastatic nasopharyngeal carcinoma: A Phase II trial using a

triplet combination. Cancer. 1 févr 2005;103(3):569‑75.

316. Chemoterapy with cisplatin and continous infusion of 5 fluorouracil and bleomycin for

recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma in Taiwan » Oncology.1993; 50:

205-208.

317. Taamma A, Fandi A, Azli N, Wibault P, Chouaki N, Hasbini A, et al. Phase II trial of

chemotherapy with 5-fluorouracil, bleomycin, epirubicin, and cisplatin for patients with

locally advanced, metastatic, or recurrent undifferentiated carcinoma of the

nasopharyngeal type. Cancer. 1 oct 1999;86(7):1101‑8.

318. Hasbini A, Mahjoubi R, Fandi A, Chouaki N, Taamma A, Lianes P, et al. Phase II trial

combining mitomycin with 5-fluorouracil, epirubicin, and cisplatin in recurrent and

metastatic undifferentiated carcinoma of nasopharyngealtype. Ann Oncol. avr

1999;10(4):421‑5.

319. Leong SS, Wee J, Rajan S, Toh CK, Lim WT, Hee SW, et al. Triplet combination of

gemcitabine, paclitaxel, and carboplatin followed by maintenance 5-fluorouracil and

folinic acid in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 15 sept

2008;113(6):1332‑7.

320. Chen C, Wang F, An X, Luo H, Wang Z, Liang Y, et al. Triplet combination with

paclitaxel, cisplatin and 5-FU is effective in metastatic and/or recurrent nasopharyngeal

carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. févr 2013;71(2):371‑8.

321. Ma S-X, Zhou T, Huang Y, Yang Y-P, Zhan J-H, Zhang Y-X, et al. The efficacy of

first-line chemotherapy in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a

systematic review and meta-analysis. Ann Transl Med. juin 2020;6(11):201‑201.

322. Chua DTT, Kwong DLW, Sham JST, Au GKH, Choy D. A phase II study of

ifosfamide, 5-¯uorouracil and leucovorin in patients with recurrent nasopharyngeal

carcinoma previously treated with platinum chemotherapy. Eur J Cancer. 2000;6.

323. Altundag K, Aksoy S, Gullu I, Altundag O, Ozyar E, Yalcin S, et al. Salvage

Ifosfamide–Doxorubicin Chemotherapy in Patients with Recurrent Nasopharyngeal

289 | P a g e

Carcinoma Pretreated with Cisplatin-Based Chemotherapy. Med Oncol.

2004;21(3):211‑6.

324. Wang C-C, Chang J-Y, Liu T-W, Lin C-Y, Yu Y-C, Hong R-L. Phase II study of

gemcitabine plus vinorelbine in the treatment of cisplatin-resistant nasopharyngeal

carcinoma. Head Neck. janv 2006;28(1):74‑80.

325. Zhang L, Zhang Y, Huang P-Y, Xu F, Peng P-J, Guan Z-Z. Phase II clinical study of

gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after

the failure of platinum-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2 oct

2007;61(1):33‑8.

326. Dede DS, Aksoy S, Cengiz M, Gullu I, Altundag K. Ifosfamide and Doxorubicin

Combination Chemotherapy for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Asian

Pac J Cancer Prev. 30 mai 2012;13(5):2225‑8.

327. Chen C, Wang F, Wang Z, An X, Luo H, Zhang L, et al. Salvage gemcitabine–

vinorelbine chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma

pretreated with platinum-based chemotherapy. Oral Oncol. nov 2012;48(11):1146‑51.

328. Wei WI, Chan JYW, Ng RWM, Ho WK. Surgical salvage of persistent or recurrent

nasopharyngeal carcinoma with maxillary swing approach - Critical appraisal after 2

decades. Head Neck. juill 2011;33(7):969‑75.

329. Vlantis AC, Chan HS, Tong MCF, Yu BKH, Kam MKM, van Hasselt CA. Surgical

salvage nasopharyngectomy for recurrent nasopharyngeal carcinoma: A multivariate

analysis of prognostic factors. Head Neck. août 2011;33(8):1126‑31.

330. Kamel R, Hassan ME, Abdelfattah A, Fouad A, Zamzam S. Endoscopic

nasopharyngectomy for nasopharyngeal carcinoma. Pan Arab J Rhinol. 2016;6(1):5.

331. Department of ENT Surgery, Queen Elizabeth Hospital, Jordan, Hong Kong, Chong H,

Lo P, Ngan R. Endoscopic Nasopharyngectomy for Recurrent Nasopharyngeal

Carcinoma. Hong Kong J Radiol. 16 mars 2015;37‑40.

332. Ho AS, Kaplan MJ, Fee WE, Yao M, Sunwoo JB, Hwang PH. Targeted endoscopic

salvage nasopharyngectomy for recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int Forum

Allergy Rhinol. mars 2012;2(2):166‑73.

333. Chen M-Y, Wen W-P, Guo X, Yang A-K, Qian C-N, Hua Y-J, et al. Endoscopic

nasopharyngectomy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. The

Laryngoscope. mars 2009;119(3):516‑22.

334. Rivera S, Keryer C, Busson P, Maingon P. Les carcinomes du nasopharynx : de la

biologie à la clinique. Cancer/Radiothérapie. févr 2005;9(1):55‑68.

335. Zhang L, Zhu Y, Wang Y, Huang C, Wu Y, Ji Q. Salvage Surgery for Neck Residue or

Recurrence of Nasopharyngeal Carcinoma: A 10-Year Experience. Ann Surg Oncol.

janv 2011;18(1):233‑8.

290 | P a g e

336. Khafif A, Ferlito A, Takes RP, Thomas Robbins K. Is it necessary to perform radical

neck dissection as a salvage procedure for persistent or recurrent neck disease after

chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal cancer? Eur Arch

Otorhinolaryngol. juill 2010;267(7):997‑9.

337. Lo W-C, Wang C-P, Ko J-Y, Lou P-J, Yang T-L, Wang C-W, et al. Salvage Treatment

for Isolated Regional Failure of Nasopharyngeal Carcinoma after Primary

Radiotherapy. Ann Surg Oncol. mars 2012;19(3):1001‑8.

338. He L-J, Xie C, Li Y, Luo L-N, Pan K, Gao X-Y, et al. Ultrasound-guided fine needle

aspiration of retropharyngeal lymph nodes after radiotherapy for nasopharyngeal

carcinoma: a novel technique for accurate diagnosis. Cancer Commun [Internet]. déc

2018 [cité 5 oct 2018];38(1). Disponible sur:

https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-018-0286-z

339. Razak ARA, Siu LL, Liu F-F, Ito E, O’Sullivan B, Chan K. Nasopharyngeal

carcinoma: The next challenges. Eur J Cancer. juill 2010;46(11):1967‑78.

340. Lo KW, To KF, Huang DP. Focus on nasopharyngeal carcinoma. CANCER CELL.

2004;6.

341. Fujii M, Yamashita T, Ishiguro R, Tashiro M, Kameyama K. Significance of epidermal

growth factor receptor and tumor associated tissue eosinophilia in the prognosis of

patients with nasopharyngeal carcinoma. Auris Nasus Larynx. avr 2002;29(2):175‑81.

342. Krishna SM, James S, Balaram P. Expression of VEGF as prognosticator in primary

nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status. Virus Res. janv 2006;115(1):85‑90.

343. Li Y-H, Hu C-F, Shao Q, Huang M-Y, Hou J-H, Xie D, et al. Elevated expressions of

survivin and VEGF protein are strong independent predictors of survival in advanced

nasopharyngeal carcinoma. J Transl Med. 2008;6(1):1.

344. Oda. Close correlation between CXCR4 and VEGF expression and their prognostic

implications in nasopharyngeal carcinoma. Oncol Rep [Internet]. 6 avr 2009 [cité 4 oct

2018];21(5). Disponible sur: http://www.spandidos-publications.com/or/21/5/1197

345. Qian C-N, Guo X, Cao B, Kort EJ, Lee C-C, Chen J, et al. Met Protein Expression

Level Correlates with Survival in Patients with Late-stage Nasopharyngeal Carcinoma.

:9.

346. Bar-Sela G. Expression of HER2 and C-KIT in Nasopharyngeal Carcinoma:

Implications for a New Therapeutic Approach. Mod Pathol. 1 oct 2003;16(10):1035‑40.

347. Yan J, Fang Y, Huang B-J, Liang Q-W, Wu Q-L, Zeng Y-X. Absence of evidence for

HER2 amplification in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Genet Cytogenet. janv

2002;132(2):116‑9.

291 | P a g e

348. Fendri A, Khabir A, Mnejja W, Sellami-Boudawara T, Daoud J, Frikha M, et al.

PIK3CA amplification is predictive of poor prognosis in Tunisian patients with

nasopharyngeal carcinoma. Cancer Sci. nov 2009;100(11):2034‑9.

349. Chou C-C, Chou M-J, Tzen C-Y. PIK3CA mutation occurs in nasopharyngeal

carcinoma but does not significantly influence the disease-specific survival. Med

Oncol. sept 2009;26(3):322‑6.

350. Yip W, Leong V, Abdullah M, Yusoff S, Seow H. Overexpression of phospho-Akt

correlates with phosphorylation of EGF receptor, FKHR and BAD in nasopharyngeal

carcinoma. Oncol Rep [Internet]. 1 févr 2008 [cité 4 oct 2018]; Disponible sur:

http://www.spandidos-publications.com/10.3892/or.19.2.319

351. Hui EP, Chan ATC, Pezzella F, Turley H, To K-F, Poon TCW, et al. Coexpression of

Hypoxia-inducible Factors 1␣ and 2␣ , Carbonic Anhydrase IX, and Vascular

Endothelial Growth Factor in Nasopharyngeal Carcinoma and Relationship to Survival.

:11.

352. Chan CML, Ma BBY, Hui EP, Wong SCC, Mo FKF, Leung SF, et al. Cyclooxygenase-

2 expression in advanced nasopharyngeal carcinoma—a prognostic evaluation and

correlation with hypoxia inducible factor 1α and vascular endothelial growth factor.

Oral Oncol. avr 2007;43(4):373‑8.

353. Hui AB-Y, Or YY-Y, Takano H, Tsang RK-Y, To K-F, Guan X-Y, et al. Array-Based

Comparative Genomic Hybridization Analysis Identified Cyclin D1 as a Target

Oncogene at 11q13.3 in Nasopharyngeal Carcinoma. Cancer Res. 15 sept

2005;65(18):8125‑33.

354. Ma BBY, Poon TCW, To KF, Zee B, Mo FKF, Chan CML, et al. Prognostic

significance of tumor angiogenesis, Ki 67, p53 oncoprotein, epidermal growth factor

receptor and HER2 receptor protein expression in undifferentiated nasopharyngeal

carcinoma?a prospective study. Head Neck. oct 2003;25(10):864‑72.

355. Chua DT., Nicholls JM, Sham JS., Au GK. Prognostic value of epidermal growth factor

receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated

with induction chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol. mai 2004;59(1):11‑20.

356. Tao Y, Song X, Deng X, Xie D, Lee LM, Liu Y, et al. Nuclear accumulation of

epidermal growth factor receptor and acceleration of G1/S stage by Epstein–Barr-

encoded oncoprotein latent membrane protein 1. Exp Cell Res. févr 2005;303(2):240‑51.

357. Ma N, Kawanishi M, Hiraku Y, Murata M, Huang G-W, Huang Y, et al. Reactive

nitrogen species-dependent DNA damage in EBV-associated nasopharyngeal

carcinoma: The relation to STAT3 activation and EGFR expression. Int J Cancer. 1 juin

2008;122(11):2517‑25.

358. Thornburg NJ, Raab-Traub N. Induction of Epidermal Growth Factor Receptor

Expression by Epstein-Barr Virus Latent Membrane Protein 1 C-Terminal-Activating

292 | P a g e

Region 1 Is Mediated by NF- B p50 Homodimer/Bcl-3 Complexes. J Virol. 1 déc

2007;81(23):12954‑61.

359. Chan ATC, Hsu M-M, Goh BC, Hui EP, Liu T-W, Millward MJ, et al. Multicenter,

Phase II Study of Cetuximab in Combination With Carboplatin in Patients With

Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol. 20 mai

2005;23(15):3568‑76.

360. Chua DTT, Wei WI, Wong MP, Sham JST, Nicholls J, Au GKH. Phase II study of

gefitinib for the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma. Head

Neck. juill 2008;30(7):863‑7.

361. Ma B, Hui EP, King A, To KF, Mo F, Leung SF, et al. A phase II study of patients with

metastatic or locoregionally recurrent nasopharyngeal carcinoma and evaluation of

plasma Epstein–Barr virus DNA as a biomarker of efficacy. Cancer Chemother

Pharmacol. juin 2008;62(1):59‑64.

362. You B, Le Tourneau C, Chen EX, Wang L, Jarvi A, Bharadwaj RR, et al. A Phase II

Trial of Erlotinib as Maintenance Treatment After Gemcitabine Plus Platinum-based

Chemotherapy in Patients With Recurrent and/or Metastatic Nasopharyngeal

Carcinoma: Am J Clin Oncol. juin 2012;35(3):255‑60.

363. Li HM, Li P, Qian YJ, Wu X, Xie L, Wang F, et al. A retrospective paired study:

efficacy and toxicity of nimotuzumab versus cisplatin concurrent with radiotherapy in

nasopharyngeal carcinoma. BMC Cancer [Internet]. déc 2016 [cité 5 oct 2018];16(1).

Disponible sur: http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-016-

2974-x

364. Yuan C, Xu X-H, Xu L, Liu Y, Sun M, Ni L-H, et al. Cetuximab versus nimotuzumab

for the treatment of ad- vanced nasopharyngeal carcinoma: A network meta-analysis.

:7.

365. Li Z, Li Y, Yan S, Fu J, Zhou Q, Huang X, et al. Nimotuzumab combined with

concurrent chemoradiotherapy benefits patients with advanced nasopharyngeal

carcinoma. OncoTargets Ther. nov 2017;Volume 10:5445‑58.

366. Huang J, Yuan X, Pang Q, Zhang H, Yu J, Yang B, et al. Radiosensitivity enhancement

by combined treatment of nimotuzumab and celecoxib on nasopharyngeal carcinoma

cells. Drug Des Devel Ther. juill 2018;Volume 12:2223‑31.

367. Ma BBY, Kam MKM, Leung SF, Hui EP, King AD, Chan SL, et al. A phase II study

of concurrent cetuximab-cisplatin and intensity-modulated radiotherapy in

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. 1 mai

2012;23(5):1287‑92.

368. Xia W-X, Liang H, Lv X, Wang L, Qian C-N, Ye Y-F, et al. Combining cetuximab

with chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma:

A propensity score analysis. Oral Oncol. avr 2017;67:167‑74.

369. Wang F, Jiang C, Ye Z, Sun Q, Liu T, Xu M, et al. Efficacy and safety of nimotuzumab

with neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for

293 | P a g e

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget [Internet]. 26 sept

2017 [cité 5 oct 2018];8(43). Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/17357

370. Kong L, Lin Q, Hu C, Xu T, Liao X, Shen C, et al. Radiation Plus Concurrent

Nimotuzumab Versus Cisplatin-Based Chemotherapy in Locally Advanced

Nasopharyngeal Cancer: An Interim Analysis of a Phase 3 Randomized Clinical Trial.

Int J Radiat Oncol. nov 2015;93(3):S129.

371. Huang J, Zhang F, Zou Q, Zhou L, Yang B, Chu J, et al. Induction chemotherapy

followed by concurrent chemoradiation and nimotuzumab for locoregionally advanced

nasopharyngeal carcinoma: preliminary results from a phase II clinical trial. Oncotarget

[Internet]. 10 janv 2017 [cité 5 oct 2018];8(2). Disponible sur:

http://www.oncotarget.com/fulltext/13899

372. Elser C, Siu LL, Winquist E, Agulnik M, Pond GR, Chin SF, et al. Phase II Trial of

Sorafenib in Patients With Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the

Head and Neck or Nasopharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol. 20 août 2007;25(24):3766

‑73.

373. Hui EP, Ma BBY, King AD, Mo F, Chan SL, Kam MKM, et al. Hemorrhagic

complications in a phase II study of sunitinib in patients of nasopharyngeal carcinoma

who has previously received high-dose radiation. Ann Oncol. 1 juin 2011;22(6):1280‑7.

374. Lim W-T, Ng Q-S, Ivy P, Leong S-S, Singh O, Chowbay B, et al. A Phase II Study of

Pazopanib in Asian Patients with Recurrent/Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma.

Clin Cancer Res. 15 août 2011;17(16):5481‑9.

375. Lee NY, Zhang Q, Pfister DG, Kim J, Garden AS, Mechalakos J, et al. Addition of

bevacizumab to standard chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal

carcinoma (RTOG 0615): a phase 2 multi-institutional trial. Lancet Oncol. févr

2012;13(2):172‑80.

376. Ma BBY, Lui VWY, Hui EP, Lau CPY, Ho K, Ng MHL, et al. The activity of mTOR

inhibitor RAD001 (everolimus) in nasopharyngeal carcinoma and cisplatin-resistant

cell lines. Invest New Drugs. août 2010;28(4):413‑20.

377. Wong CH, Loong HH, Hui CWC, Lau CPY, Hui EP, Ma BBY, et al. Preclinical

evaluation of the PI3K-mTOR dual inhibitor PF-04691502 as a novel therapeutic drug

in nasopharyngeal carcinoma. Invest New Drugs. déc 2013;31(6):1399‑408.

378. Hsieh W-S, Soo R, Peh B-K, Loh T, Dong D, Soh D, et al. Pharmacodynamic Effects

of Seliciclib, an Orally Administered Cell Cycle Modulator, in Undifferentiated

Nasopharyngeal Cancer. Clin Cancer Res. 15 févr 2009;15(4):1435‑42.

379. Brooks L, Yao QY, Rickinson AB, Young LS. Epstein-Barr Virus Latent Gene

Transcription in Nasopharyngeal Carcinoma Cells: Coexpression of EBNA1, LMP1,

and LMP2 Transcripts. J VIROL. 1992;66:9.

294 | P a g e

380. Masmoudi A, Toumi N, Khanfir A, Kallel-Slimi L, Daoud J, Karray H, et al. Epstein-

Barr virus-targeted immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Treat Rev.

oct 2007;33(6):499‑505.

381. Lee SP, Chan ATC, Cheung S-T, Thomas WA, CroomCarter D, Dawson CW, et al.

CTL Control of EBV in Nasopharyngeal Carcinoma (NPC): EBV-Specific CTL

Responses in the Blood and Tumors of NPC Patients and the Antigen-Processing

Function of the Tumor Cells. J Immunol. 1 juill 2000;165(1):573‑82.

382. Bell AI. Analysis of Epstein-Barr virus latent gene expression in endemic Burkitt’s

lymphoma and nasopharyngeal carcinoma tumour cells by using quantitative real-time

PCR assays. J Gen Virol. 1 oct 2006;87(10):2885‑90.

383. Chia W-K, Teo M, Wang W-W, Lee B, Ang S-F, Tai W-M, et al. Adoptive T-cell

Transfer and Chemotherapy in the First-line Treatment of Metastatic and/or Locally

Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Mol Ther. janv 2014;22(1):132‑9.

384. Louis CU, Straathof K, Bollard CM, Ennamuri S, Gerken C, Lopez TT, et al. Adoptive

Transfer of EBV-specific T Cells Results in Sustained Clinical Responses in Patients

With Locoregional Nasopharyngeal Carcinoma: J Immunother. nov 2010;33(9):983‑90.

385. Smith C, Tsang J, Beagley L, Chua D, Lee V, Li V, et al. Effective Treatment of

Metastatic Forms of Epstein-Barr Virus-Associated Nasopharyngeal Carcinoma with a

Novel Adenovirus-Based Adoptive Immunotherapy. Cancer Res. 1 mars

2012;72(5):1116‑25.

386. Taylor GS, Haigh TA, Gudgeon NH, Phelps RJ, Lee SP, Steven NM, et al. Dual

Stimulation of Epstein-Barr Virus (EBV)-Specific CD4+- and CD8+-T-Cell Responses

by a Chimeric Antigen Construct: Potential Therapeutic Vaccine for EBV-Positive

Nasopharyngeal Carcinoma. J Virol. 15 janv 2004;78(2):768‑78.

387. Hui EP, Taylor GS, Jia H, Ma BBY, Chan SL, Ho R, et al. Phase I Trial of

Recombinant Modified Vaccinia Ankara Encoding Epstein-Barr Viral Tumor Antigens

in Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Cancer Res. 15 mars 2013;73(6):1676‑88.

388. Hsu M-C, Hsiao J-R, Chang K-C, Wu Y-H, Su I-J, Jin Y-T, et al. Increase of

programmed death-1-expressing intratumoral CD8 T cells predicts a poor prognosis for

nasopharyngeal carcinoma. Mod Pathol. oct 2010;23(10):1393‑403.

389. Fang W, Zhang J, Hong S, Zhan J, Chen N, Qin T, et al. EBV-driven LMP1 and IFN-

&#x3B3; up-regulate PD-L1 in nasopharyngeal carcinoma: Implications for

oncotargeted therapy. Oncotarget [Internet]. 15 déc 2014 [cité 5 oct 2018];5(23).

Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/2608

390. Hsu C, Lee S-H, Ejadi S, Even C, Cohen RB, Le Tourneau C, et al. Safety and

Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1–

Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study. J Clin

Oncol. 20 déc 2017;35(36):4050‑6.

295 | P a g e

391. Ma BBY, Lim W-T, Goh B-C, Hui EP, Lo K-W, Pettinger A, et al. Antitumor Activity

of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An

International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742). J

Clin Oncol. 10 mai 2018;36(14):1412‑8.

392. Tao Q, Robertson KD. Stealth technology: how Epstein–Barr virus utilizes DNA

methylation to cloak itself from immune detection. Clin Immunol. oct 2003;109(1):53‑63.

393. Chan ATC, Tao Q, Robertson KD, Flinn IW, Mann RB, Klencke B, et al. Azacitidine

Induces Demethylation of the Epstein-Barr Virus Genome in Tumors. J Clin Oncol. 15

avr 2004;22(8):1373‑81.

394. Witz P. La fatigue chez le patient atteint de cancer : quel rôle pour l’infir- mier(e) ?

2001;12.

395. Moussata D. Prise en charge des principaux effets secondaires de la chimiothérapie

cytotoxique. 2010;17:10.

396. Jordan K, Schmoll HJ, Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs. Crit Rev

Oncol Hematol. févr 2007;61(2):162‑75.

397. Avritscher EBC, Cooksley CD, Elting LS. Scope and epidemiology of cancer therapy-

induced oral and gastrointestinal mucositis. Semin Oncol Nurs. févr 2004;20(1):3‑10.

398. Benson AB, Ajani JA, Catalano RB, Engelking C, Kornblau SM, Martenson JA, et al.

Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea. J

Clin Oncol. 15 juill 2004;22(14):2918‑26.

399. Webster-Gandy JD, How C, Harrold K. Palmar–plantar erythrodysesthesia (PPE): A

literature review with commentary on experience in a cancer centre. Eur J Oncol Nurs.

juill 2007;11(3):238‑46.

400. Pabla N, Dong Z. Cisplatin nephrotoxicity: Mechanisms and renoprotective strategies.

Kidney Int. mai 2008;73(9):994‑1007.

401. Carollo A, Rieutord A, Launay-Vacher V. European society of clinical pharmacy

(ESCP) glossary of scientific terms: a tool for standardizing scientific jargon. Int J Clin

Pharm. avr 2012;34(2):263‑8.

402. Rybak LP. Mechanisms of cisplatin ototoxicity and progress in otoprotection: Curr

Opin Otolaryngol Head Neck Surg. oct 2007;15(5):364‑9.

403. Tran PT. Caractéristiques, évaluation et traitement Pain in cancer. 2011;30:11.

404. Sicard J, Veron F. Prise en charge des personnes atteintes de cancers à l’officine, échos

du congrès mondial de cancérologie. Actual Pharm. mars 2018;57(574):42‑6.

405. Leung T-W, Tung SY, Sze W-K, Sze W-M, Wong VY., Wong C-S, et al. Salvage

radiation therapy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol.

déc 2000;48(5):1331‑8.

296 | P a g e

406. Zhang M-X, Li J, Shen G-P, Zou X, Xu J-J, Jiang R, et al. Intensity-modulated

radiotherapy prolongs the survival of patients with nasopharyngeal carcinoma

compared with conventional two-dimensional radiotherapy: A 10-year experience with

a large cohort and long follow-up. Eur J Cancer. nov 2015;51(17):2587‑95.

407. Xu T, Tang J, Gu M, Liu L, Wei W, Yang H. Recurrent nasopharyngeal carcinoma: a

clinical dilemma and challenge. Curr Oncol. 4 juill 2013;20(5):406.

408. Mai H-Q, Zhang, Chen, Liu, Tang. Emerging treatment options for nasopharyngeal

carcinoma. Drug Des Devel Ther. févr 2013;37.

409. Qiu S, Lin S, Tham IWK, Pan J, Lu J, Lu JJ. Intensity-Modulated Radiation Therapy in

the Salvage of Locally Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol. juin

2012;83(2):676‑83.

410. Chua DT, Wu S-X, Lee V, Tsang J. Comparison of single versus fractionated dose of

stereotactic radiotherapy for salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma: a

matched-cohort analysis. Head Neck Oncol. 2009;1(1):13.

411. Mai H-Q, Mo H-Y, Deng J-F, Deng M-Q, Mai W-Y, Huang X-M, et al. Endoscopic

microwave coagulation therapy for early recurrent T1 nasopharyngeal carcinoma. Eur J

Cancer. mai 2009;45(7):1107‑10.

412. Wei WI, Kwong DL. Recurrent nasopharyngeal carcinoma: surgical salvage vs.

additional chemoradiation: Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. avr 2011;19(2):82

‑6.

413. Hua Y-J, Han F, Lu L-X, Mai H-Q, Guo X, Hong M-H, et al. Long-term treatment

outcome of recurrent nasopharyngeal carcinoma treated with salvage intensity

modulated radiotherapy. Eur J Cancer. déc 2012;48(18):3422‑8.

414. Ghorbal L, Elloumi F, Siala W, Khabir A, Ghorbel A, Frikha M, et al. Aspects

anatomocliniques et thérapeutiques des récidives locales des carcinomes du

nasopharynx. Cancer/Radiothérapie. févr 2017;21(1):40‑4.

415. Syed AMN, Puthawala AA, Damore SJ, Cherlow JM, Austin PA, Sposto R, et al.

Brachytherapy for primary and recurrent nasopharyngeal carcinoma: 20 years’

experience at Long Beach Memorial. Int J Radiat Oncol. juill 2000;47(5):1311‑21.

416. Ozyigit G, Cengiz M, Yazici G, Yildiz F, Gurkaynak M, Zorlu F, et al. A Retrospective

Comparison of Robotic Stereotactic Body Radiotherapy and Three-Dimensional

Conformal Radiotherapy for the Reirradiation of Locally Recurrent Nasopharyngeal

Carcinoma. Int J Radiat Oncol. nov 2011;81(4):e263‑8.

417. Seo Y, Yoo H, Yoo S, Cho C, Yang K, Kim M-S, et al. Robotic system-based

fractionated stereotactic radiotherapy in locally recurrent nasopharyngeal carcinoma.

Radiother Oncol. déc 2009;93(3):570‑4.

418. Weng J, Wei J, Si J, Qin Y, Li M, Liu F, et al. Clinical outcomes of residual or

recurrent nasopharyngeal carcinoma treated with endoscopic nasopharyngectomy plus

297 | P a g e

chemoradiotherapy or with chemoradiotherapy alone: a retrospective study. PeerJ. 9 oct

2017;5:e3912.

419. Wang CC. Re-irradiation of recurrent nasopharyngeal carcinoma-treatment techniques

and results. Int J Radiat Oncol. juill 1987;13(7):953‑6.

420. Chang JT-C, See L-C, Liao C-T, Ng S-H, Wang C-H, Chen I-H, et al. Locally recurrent

nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol. févr 2000;54(2):135‑42.

421. Chan ATC, Gregoire V, Lefebvre J-L, Licitra L, Hui EP, Leung SF, et al.

Nasopharyngeal cancer: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 1 oct 2012;23(suppl 7):vii83‑5.

422. Carcinomes-nasopharynges- Oncologik version-1-publiee-du-20-06-2017.pdf . .

423. Hsu C-L, Chan S-C, Chang K-P, Lin T-L, Lin C-Y, Hsieh C-H, et al. Clinical scenario

of EBV DNA follow-up in patients of treated localized nasopharyngeal carcinoma.

Oral Oncol. juin 2013;49(6):620‑5.

424. Leung T-W, Tung SY, Sze W-K, Wong FC-S, Yuen K-K, Lui CM-M, et al. Treatment

results of 1070 patients with nasopharyngeal carcinoma: An analysis of survival and

failure patterns. Head Neck. juill 2005;27(7):555‑65.

425. Chua DTT, Sham JST, Kwong DLW, Au GKH. Treatment outcome after radiotherapy

alone for patients with Stage I-II nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 1 juill

2003;98(1):74‑80.

426. Xu C, Zhang L-H, Chen Y-P, Liu X, Zhou G-Q, Lin A-H, et al. Chemoradiotherapy

Versus Radiotherapy Alone in Stage II Nasopharyngeal Carcinoma: A Systemic

Review and Meta-analysis of 2138 Patients. J Cancer. 2017;8(2):287‑97.

427. Lin S, Tham IWK, Pan J, Han L, Chen Q, Lu JJ. Combined High-dose Radiation

Therapy and Systemic Chemotherapy Improves Survival in Patients With Newly

Diagnosed Metastatic Nasopharyngeal Cancer: Am J Clin Oncol. oct 2012;35(5):474‑9.

428. Wu Z, Su Y, Zeng R-F, Gu M-F, Huang S-M. Prognostic value of tumor volume for

patients with nasopharyngeal carcinoma treated with concurrent chemotherapy and

intensity-modulated radiotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. janv 2014;140(1):69‑76.

429. Guo R, Sun Y, Yu X-L, Yin W-J, Li W-F, Chen Y-Y, et al. Is primary tumor volume

still a prognostic factor in intensity modulated radiation therapy for nasopharyngeal

carcinoma? Radiother Oncol. sept 2012;104(3):294‑9.

430. Lee C-C, Huang T-T, Lee M-S, Hsiao S-H, Lin H-Y, Su Y-C, et al. Clinical application

of tumor volume in advanced nasopharyngeal carcinoma to predict outcome. Radiat

Oncol. 2010;5(1):20.

431. Qin L, Wu F, Lu H, Wei B, Li G, Wang R. Tumor Volume Predicts Survival Rate of

Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Treated with Concurrent Chemoradiotherapy.

Otolaryngol-Head Neck Surg. oct 2016;155(4):598‑605.

298 | P a g e

432. Sze W-M, Lee AW., Yau T-K, Yeung RM., Lau K-Y, Leung SK., et al. Primary tumor

volume of nasopharyngeal carcinoma: prognostic significance for local control. Int J

Radiat Oncol. mai 2004;59(1):21‑7.

433. Liang S-B, Teng J-J, Hu X-F, Yang X-L, Luo M, Fang X-N, et al. Prognostic value of

total tumor volume in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-

modulated radiotherapy. BMC Cancer [Internet]. déc 2017 [cité 8 nov 2018];17(1).

Disponible sur: http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-017-

3480-5

434. Xiao W, Liu S, Tian Y, Guan Y, Huang S, Lin C, et al. Prognostic Significance of

Tumor Volume in Locally Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma Treated with Salvage

Intensity-Modulated Radiotherapy. Li JJ, éditeur. PLOS ONE. 30 avr

2015;10(4):e0125351.

435. Liang S-B, Deng Y-M, Zhang N, Lu R-L, Zhao H, Chen H-Y, et al. Prognostic

significance of maximum primary tumor diameter in nasopharyngeal carcinoma.

2013;8.

436. Peng H, Chen L, Tang L-L, Zhang Y, Li W-F, Mao Y-P, et al. Primary tumor

inflammation in gross tumor volume as a prognostic factor for nasopharyngeal

carcinoma patients. Oncotarget [Internet]. 22 mars 2016 [cité 8 nov 2018];7(12).

Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/7699

437. Ho H-C, Lee M-S, Hsiao S-H, Hwang J-H, Hung S-K, Lee C-C, et al. Prognostic

influence of parapharyngeal extension in nasopharyngeal carcinoma. Acta Otolaryngol

(Stockh). janv 2008;128(7):790‑8.

438. Mo H-Y, Sun R, Sun J, Zhang Q, Huang W-J, Li Y-X, et al. Prognostic value of

pretreatment and recovery duration of cranial nerve palsy in nasopharyngeal carcinoma.

Radiat Oncol. 2012;7(1):149.

439. Zhang G-Y, Huang Y, Cai X-Y, Chen X-P, Xu T, Wu J, et al. Prognostic Value of

Grading Masticator Space Involvement in Nasopharyngeal Carcinoma according to MR

Imaging Findings. Radiology. oct 2014;273(1):136‑43.

440. Zhou G, Mao Y-P, Chen L, Li W-F, Liu L-Z, Sun Y, et al. Prognostic Value of

Prevertebral Space Involvement in Nasopharyngeal Carcinoma Based on Intensity-

Modulated Radiotherapy. Int J Radiat Oncol. mars 2012;82(3):1090‑7.

441. Li J-X, Huang S-M, Wen B-X, Lu T-X. Prognostic Factors on Overall Survival of

Newly Diagnosed Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev. 1

avr 2014;15(7):3169‑73.

442. Khanfir A, Frikha M, Ghorbel A, Drira MM, Daoud J. Prognostic factors in metastatic

nasopharyngeal carcinoma. Cancer/Radiothérapie. déc 2007;11(8):461‑4.

443. Chen C, Wu J-B, Jiang H, Gao J, Chen J-X, Pan C-C, et al. A Prognostic Score for

Nasopharyngeal Carcinoma with Bone Metastasis: Development and Validation from

Multicenter. J Cancer. 2018;9(5):797‑806.

299 | P a g e

444. Lee JT, Ko CY. Has survival improved for nasopharyngeal carcinoma in the United

States? Otolaryngol-Head Neck Surg. févr 2005;132(2):303‑8.

445. Wang Y, Shen C, Lu X, Hu C. The incidence and prognosis of nasopharyngeal

carcinoma patients with family history. :8.

446. Guo R, Chen X-Z, Chen L, Jiang F, Tang L-L, Mao Y-P, et al. Comorbidity predicts

poor prognosis in nasopharyngeal carcinoma: Development and validation of a

predictive score model. Radiother Oncol. févr 2015;114(2):249‑56.

447. Guo S-S, Huang P-Y, Chen Q-Y, Liu H, Tang L-Q, Zhang L, et al. The impact of

smoking on the clinical outcome of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma

after chemoradiotherapy. Radiat Oncol [Internet]. déc 2014 [cité 9 nov 2018];9(1).

Disponible sur: http://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13014-014-0246-

y

448. Chen C, Shen L-J, Li B-F, Gao J, Xia Y-F. Smoking is a poor prognostic factor for

male nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy. Radiother Oncol. mars

2014;110(3):409‑15.

449. OuYang P-Y, Su Z, Mao Y-P, Liang X-X, Liu Q, Deng W, et al. Prognostic Impact of

Cigarette Smoking on the Survival of Patients with Established Nasopharyngeal

Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1 déc 2013;22(12):2285‑94.

450. Chen Y-P, Zhao B-C, Chen C, Lei X-X, Shen L-J, Chen G, et al. Alcohol drinking as

an unfavorable prognostic factor for male patients with nasopharyngeal carcinoma. Sci

Rep [Internet]. mai 2016 [cité 9 nov 2018];6(1). Disponible sur:

http://www.nature.com/articles/srep19290

451. Abdel Razek AAK, Kamal E. Nasopharyngeal carcinoma: correlation of apparent

diffusion coefficient value with prognostic parameters. Radiol Med (Torino). juin

2013;118(4):534‑9.

452. Jin Y-N, Yao J-J, Wang S-Y, Zhang W-J, Zhou G-Q, Zhang F, et al. Prognostic value

of primary gross tumor volume and standardized uptake value of 18

F-FDG in PET/CT

for distant metastasis in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Tumor

Biol. juill 2017;39(7):101042831771784.

453. Liu W-S, Wu M-F, Tseng H-C, Liu J-T, Weng J-H, Li Y-C, et al. The Role of

Pretreatment FDG-PET in Nasopharyngeal Carcinoma Treated With Intensity-

Modulated Radiotherapy. Int J Radiat Oncol. févr 2012;82(2):561‑6.

454. Cho H, Kim SH, Kim H, Koh YW, Kim S-H, Choi EC, et al. Lymph Node With the

Highest FDG Uptake Predicts Distant Metastasis-Free Survival in Patients With

Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Clin Nucl Med. juill 2018;43(7):e220‑5.

455. Liu T, Zheng Z, Pan J, Pan L, Chen L. Prognostic role of plasma Epstein-Barr virus

DNA load for nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. Clin Invest Med. 19 févr

2017;40(1):1.

300 | P a g e

456. He S-S, Wang Y, Bao Y, Cai X-Y, Yang X-L, Chen D-M, et al. Dynamic changes in

plasma Epstein-Barr virus DNA load during treatment have prognostic value in

nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study. Cancer Med. avr 2018;7(4):1110‑7.

457. Wang W-Y, Lin T-Y, Twu C-W, Tsou H-H, Lin P-J, Liu Y-C, et al. Long-term clinical

outcome in nasopharyngeal carcinoma patients with post-radiation persistently

detectable plasma EBV DNA. Oncotarget [Internet]. 5 juill 2016 [cité 9 nov

2018];7(27). Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/9323

458. Wang W-Y, Twu C-W, Chen H-H, Jiang R-S, Wu C-T, Liang K-L, et al. Long-term

survival analysis of nasopharyngeal carcinoma by plasma Epstein-Barr virus DNA

levels. Cancer. 1 mars 2013;119(5):963‑70.

459. Singhi AD, Califano J, Westra WH. High-risk human papillomavirus in

nasopharyngeal carcinoma. Head Neck. févr 2012;34(2):213‑8.

460. Atighechi S, Baghdadabad MRA, Mirvakili SA, Sheikhha MH, Baradaranfar MH,

Dadgarnia MH, et al. HUMAN PAPILLOMA VIRUS AND NASOPHARYNGEAL

CARCINOMA: PATHOLOGY, PROGNOSIS, RECURRENCE AND MORTALITY

OF THE DISEASE. :2.

461. Laantri N, Attaleb M, Kandil M, Naji F, Mouttaki T, Dardari R, et al. Human

papillomavirus detection in moroccan patients with nasopharyngeal carcinoma. Infect

Agent Cancer. 2011;6(1):3.

462. Sun W, Long G, Wang J, Mei Q, Liu D, Hu G. Prognostic role of epidermal growth

factor receptor in nasopharyngeal carcinoma: A meta-analysis: Prognostic role of

epidermal growth factor receptor. Eisele DW, éditeur. Head Neck. déc 2013;n/a-n/a.

463. Qian C-N, Zhang C-Q, Guo X, Hong M-H, Cao S-M, Mai W-Y, et al. Elevation of

serum vascular endothelial growth factor in male patients with metastatic

nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 15 janv 2000;88(2):255‑61.

464. Lv X, Xiang Y-Q, Cao S-M, Qian C-N, Li N-W, Guo L, et al. Prospective validation of

the prognostic value of elevated serum vascular endothelial growth factor in patients

with nasopharyngeal carcinoma: More distant metastases and shorter overall survival

after treatment. Head Neck. juin 2011;33(6):780‑5.

465. Hui EP, Chan ATC, Pezzella F, Turley H, To K-F, Poon TCW, et al. Coexpression of

Hypoxia-inducible Factors 1␣ and 2␣ , Carbonic Anhydrase IX, and Vascular

Endothelial Growth Factor in Nasopharyngeal Carcinoma and Relationship to Survival.

:11.

466. Zhang P, Wu S-K, Wang Y, Fan Z-X, Li C-R, Feng M, et al. p53, MDM2, eIF4E and

EGFR expression in nasopharyngeal carcinoma and their correlation with

clinicopathological characteristics and prognosis: A retrospective study. Oncol Lett.

janv 2015;9(1):113‑8.

467. Sun GG, Zhang J, Ma XB, Wang YD, Cheng YJ, Hu WN. Overexpression of Wild-

Type p53-Induced Phosphatase 1 Confers Poor Prognosis of Patients with

Nasopharyngeal Carcinoma. Pathol Oncol Res. avr 2015;21(2):283‑91.

301 | P a g e

468. Yuan T, Zhang H, Liu B, Zhang Q, Liang Y, Zheng R, et al. Expression of MTA1 in

nasopharyngeal carcinoma and its correlation with prognosis. Med Oncol [Internet].

déc 2014 [cité 10 nov 2018];31(12). Disponible sur:

http://link.springer.com/10.1007/s12032-014-0330-z

469. Wang W, Wen Q, Xu L, Xie G, Li J, Luo J, et al. Activation of Akt/mTOR Pathway Is

Associated with Poor Prognosis of Nasopharyngeal Carcinoma. Pagano JS, éditeur.

PLoS ONE. 28 août 2014;9(8):e106098.

470. Jiang Q, Mai C, Yang H, Wu Q, Hua S, Yan C, et al. Nuclear expression of CDK4

correlates with disease progression and poor prognosis in human nasopharyngeal

carcinoma. Histopathology. avr 2014;64(5):722‑30.

471. Xu T, Su B, Huang P, Wei W, Deng Y, Sehgal V, et al. Novel biomarkers of

nasopharyngeal carcinoma metastasis risk identified by reverse phase protein array

based tumor profiling with consideration of plasma Epstein-Barr virus DNA load.

PROTEOMICS - Clin Appl. mai 2017;11(5‑6):1600090.

472. Tang X-R, Li Y-Q, Liang S-B, Jiang W, Liu F, Ge W-X, et al. Development and

validation of a gene expression-based signature to predict distant metastasis in

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a retrospective, multicentre,

cohort study. Lancet Oncol. mars 2018;19(3):382‑93.

473. Hsu M-C, Hsiao J-R, Chang K-C, Wu Y-H, Su I-J, Jin Y-T, et al. Increase of

programmed death-1-expressing intratumoral CD8 T cells predicts a poor prognosis for

nasopharyngeal carcinoma. Mod Pathol. oct 2010;23(10):1393‑403.

474. Zhang J, Fang W, Qin T, Yang Y, Hong S, Liang W, et al. Co-expression of PD-1 and

PD-L1 predicts poor outcome in nasopharyngeal carcinoma. Med Oncol [Internet].

mars 2015 [cité 10 nov 2018];32(3). Disponible sur:

http://link.springer.com/10.1007/s12032-015-0501-6

475. Ke L, Xiang Y, Xia W, Yang J, Yu Y, Ye Y, et al. A prognostic model predicts the risk

of distant metastasis and death for patients with nasopharyngeal carcinoma based on

pre-treatment interleukin 6 and clinical stage. Clin Immunol. mars 2016;164:45‑51.

476. Lu K, Feng X, Deng Q, Sheng L, Liu P, Xu S, et al. Prognostic Role of Serum

Cytokines in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Onkologie. 2012;35(9):7‑7.

477. He J-R, Shen G-P, Ren Z-F, Qin H, Cui C, Zhang Y, et al. Pretreatment levels of

peripheral neutrophils and lymphocytes as independent prognostic factors in patients

with nasopharyngeal carcinoma. Head Neck. déc 2012;34(12):1769‑76.

478. Li J, Jiang R, Liu W-S, Liu Q, Xu M, Feng Q-S, et al. A Large Cohort Study Reveals

the Association of Elevated Peripheral Blood Lymphocyte-to-Monocyte Ratio with

Favorable Prognosis in Nasopharyngeal Carcinoma. Bejon P, éditeur. PLoS ONE. 27

déc 2013;8(12):e83069.

479. Su Z, Mao Y-P, OuYang P-Y, Tang J, Xie F-Y. Initial Hyperleukocytosis and

Neutrophilia in Nasopharyngeal Carcinoma: Incidence and Prognostic Impact. Busson

P, éditeur. PLOS ONE. 3 sept 2015;10(9):e0136752.

302 | P a g e

480. Tao C-J, Liu X, Tang L-L, Mao Y-P, Chen L, Li W-F, et al. Prognostic scoring system

for locoregional control among the patients with nasopharyngeal carcinoma treated by

intensity-modulated radiotherapy. Chin J Cancer. 5 sept 2013;32(9):494‑501.

481. Tang LQ, Hu DP, Chen QY, Zhang L, Lai XP, He Y, et al. Elevated High-Sensitivity

C-Reactive Protein Levels Predict Decreased Survival for Nasopharyngeal Carcinoma

Patients in the Intensity-Modulated Radiotherapy Era. Tan E-H, éditeur. PLOS ONE.

13 avr 2015;10(4):e0122965.

482. Liu Y-Y, Lin S-J, Chen Y-Y, Liu L-N, Bao L-B, Tang L-Q, et al. High-density

lipoprotein cholesterol as a predictor of poor survival in patients with nasopharyngeal

carcinoma. Oncotarget [Internet]. 12 juill 2016 [cité 10 nov 2018];7(28). Disponible

sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/7160

483. Li J, Chen S, Peng S, Liu Y, Xing S, He X, et al. Prognostic nomogram for patients

with Nasopharyngeal Carcinoma incorporating hematological biomarkers and clinical

characteristics. Int J Biol Sci. 2018;14(5):549‑56.

484. Ng WT, Lee MCH, Hung WM, Choi CW, Lee KC, Chan OSH, et al. Clinical

Outcomes and Patterns of Failure After Intensity-Modulated Radiotherapy for

Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol. févr 2011;79(2):420‑8.

485. Wolden SL, Zelefsky MJ, Hunt MA, Rosenzweig KE, Chong LM, Kraus DH, et al.

Failure of a 3D conformal boost to improve radiotherapy for nasopharyngeal

carcinoma. Int J Radiat Oncol. avr 2001;49(5):1229‑34.

486. Wang W, Feng M, Fan Z, Li J, Lang J. Clinical Outcomes and Prognostic Factors of

695 Nasopharyngeal Carcinoma Patients Treated with Intensity-Modulated

Radiotherapy. BioMed Res Int. 2014;2014:1‑10.

487. Zhou J, Wang D, Zheng J-H, Wang Z, Xie B, Zhang W-M. Predictive value of excision

repair cross-complementation group 1 protein in locoregionally advanced

nasopharyngeal carcinomas receiving cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy. J

Cancer Res Ther. 2018;14(8):145.

488. Chan SH, Cheung FMF, Ng WT, Choi CW, Cheung KN, Yiu KH, et al. Can the

Analysis of ERCC1 Expression Contribute to Individualized Therapy in

Nasopharyngeal Carcinoma? Int J Radiat Oncol. avr 2011;79(5):1414‑20.

489. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al.

Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer. N Engl

J Med. 25 oct 2007;357(17):1695‑704.

490. Toumi N, Ben Kridis W, Mnejja W, Bouzguenda R, Khanfir A, Ghorbel A, et al. TPF

induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for locally

advanced nasopharyngeal carcinoma: Long term results of a Tunisian series.

Cancer/Radiothérapie. mai 2018;22(3):216‑21.

491. Lee AWM, Ngan RKC, Tung SY, Cheng A, Kwong DLW, Lu T-X, et al. Preliminary

results of trial NPC-0501 evaluating the therapeutic gain by changing from concurrent-

adjuvant to induction-concurrent chemoradiotherapy, changing from fluorouracil to

303 | P a g e

capecitabine, and changing from conventional to accelerated radiotherapy fr:

Chemotherapy and Fractionation for NPC. Cancer. 15 avr 2015;121(8):1328‑38.

492. Zeng Z, Yan R-N, Tu L, Wang Y-Y, Chen P-R, Luo F, et al. Assessment of Concurrent

Chemoradiotherapy plus Induction Chemotherapy in Advanced Nasopharyngeal

Carcinoma: Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel versus Gemcitabine and Cisplatin.

Sci Rep [Internet]. déc 2018 [cité 10 janv 2019];8(1). Disponible sur:

http://www.nature.com/articles/s41598-018-33614-5

493. Raissouni S, Rais G, Lkhoyaali S, Aitelhaj M, Mouzount H, Mokrim M, et al. Clinical

prognostic factors in locally advanced nasopharyngeal carcinoma in Moroccan

population. 2013;(14):10.

494. Liu Y-C, Wang W-Y, Twu C-W, Jiang R-S, Liang K-L, Lin P-J, et al. Comparison

Long-term Outcome of Definitive Radiotherapy plus Different Chemotherapy

Schedules in Patients with Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Sci Rep [Internet].

déc 2018 [cité 10 janv 2019];8(1). Disponible sur:

http://www.nature.com/articles/s41598-017-18713-z

495. Fangzheng W, Chuner J, Lei W, Fengqin Y, Zhimin Y, Quanquan S, et al. Addition of

5-fluorouracil to first-line induction chemotherapy with docetaxel and cisplatin before

concurrent chemoradiotherapy does not improve survival in locoregionally advanced

nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget [Internet]. 31 oct 2017 [cité 10 janv

2019];8(53). Disponible sur: http://www.oncotarget.com/fulltext/20017

496. Duffy SA, Ronis DL, McLean S, Fowler KE, Gruber SB, Wolf GT, et al. Pretreatment

Health Behaviors Predict Survival Among Patients With Head and Neck Squamous

Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 20 avr 2009;27(12):1969‑75.

497. Fortin A, Wang CS, Vigneault É. Influence of Smoking and Alcohol Drinking

Behaviors on Treatment Outcomes of Patients With Squamous Cell Carcinomas of the

Head and Neck. Int J Radiat Oncol. juill 2009;74(4):1062‑9.

498. Furmanski P. Revealing the Mechanism of Tissue Damage Due to Tobacco Use. Am J

Pathol. mai 2013;182(5):1489‑93.

499. Cao S-M, Chen S-H, Qian C-N, Liu Q, Xia Y-F. Familial nasopharyngeal carcinomas

possess distinguished clinical characteristics in southern China. Chin J Cancer Res.

2014;26(5):7.

500. Guo X, Johnson RC, Deng H, Liao J, Guan L, Nelson GW, et al. Evaluation of nonviral

risk factors for nasopharyngeal carcinoma in a high-risk population of Southern China.

Int J Cancer. 15 juin 2009;124(12):2942‑7.

501. Al-Wassia R, Abusanad A, Awad N, Marzouki H, Alkhayyat S, Al-Khatib T, et al.

Outcomes of Saudi Arabian Patients With Nasopharyngeal Cancer Treated With

Primarily Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Concurrent Chemoradiotherapy. J

Glob Oncol. juin 2016;2(3):123‑8.

304 | P a g e

502. Colaco RJ, Betts G, Donne A, Swindell R, Yap BK, Sykes AJ, et al. Nasopharyngeal

Carcinoma – A Retrospective Review of Demographics, Treatment and Patient

Outcome in a Single Centre. Clin Oncol. mars 2013;25(3):171‑7.

503. Komatsu M, Tsukuda M, Matsuda H, Horiuchi C, Taguch T, Takahashi M, et al.

Comparison of Concurrent Chemoradiotherapy versus Induction Chemotherapy

Followed by Radiation in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. ANTICANCER

Res. 2012;6.

504. Kawahira M, Yokota T, Hamauchi S, Onozawa Y, Ogawa H, Onoe T, et al. Survival

benefit of adding docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil induction chemotherapy to

concurrent chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma with

nodal Stage N2–3. Jpn J Clin Oncol. 1 août 2017;47(8):705‑12.

503. Ben Ayed F. Neoadjuvant docetaxel and cisplatinium in locally advenced

undifferentiated nasopharyngeal carcinoma : A phase II international stady.

Abstract.pdf. Presented at the 29th ESMO Congress. 2004.

506. Boukerche A, Yahia A, Yamouni M, Belmiloud H, Madouri R, Cherigane M, et al.

Chimiothérapie néoadjuvante avec cisplatine, docétaxel et capécitabine suivie de

chimioradiothérapie concomitante dans les cancers localement évolues du cavum :

résultats préliminaires.

507. Kong L, Zhang Y, Hu C, Guo Y, Lu JJ. Effects of induction docetaxel, platinum, and

fluorouracil chemotherapy in patients with stage III or IVA/B nasopharyngeal cancer

treated with concurrent chemoradiation therapy: Final results of 2 parallel phase 2

clinical trials: Induction TPF Chemotherapy for NPC. Cancer. 15 juin

2017;123(12):2258‑67.

508. Bakst RL, Lee N, Pfister DG, Zelefsky MJ, Hunt MA, Kraus DH, et al.

Hypofractionated Dose-Painting Intensity Modulated Radiation Therapy With

Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: A Prospective Trial. Int J Radiat Oncol.

mai 2011;80(1):148‑53.

Annexe I : Classification de l’OMS des tumeurs du nasopharynx. 4ème édition

2017.

Carcinomes.

-Carcinome du nasopharynx.

Carcinome épidermoïde non kératinisant. 8072/3

Carcinome épidermoïde kératinisant. 8071/3

Carcinome épidermoïde basaloide. 8083/3

-Adénocarcinome papillaire nasopharyngé. 8260/3

Tumeurs des glandes salivaires.

- Carcinome adénoïde kystique. 8200/3

- Tumeur ancrée des glandes salivaires.

Lésions bénignes et borderline.

-Polype poilu.

-Adénome ectopique de l’hypophyse. 8272/0

-Craniopharyngiome. 9350/1

Tumeurs des tissus mous.

-Angiofibrome du nasopharynx. 9160/0

Tumeurs hémato-lymphoïdes.

-Lymphome diffus à grandes cellules B. 9680/3

-Plasmocytome extra-osseux. 9734/3

-Sarcome myéloïde extra-médullaire. 9930/3

Tumeurs notochordales.

-Chordome. 9370/3

Annexe II : Classification TNM du CNP 7ème édition 2009.

T : Tumeur.

Tx : La tumeur primitive ne peut être évaluée. T0 : Pas de tumeur primitive décelable. Tis : Carcinome in situ.

T1 : Tumeur localisée au nasopharynx ou étendue à l'oropharynx et/ou aux fosses nasales.

T2 : Tumeur avec extension parapharyngée. T3 : Tumeur envahissant les structures osseuses ou les sinus maxillaires. T4 : Tumeur avec extension intracrânienne et/ou atteinte des nerfs crâniens, de la fosse sous temporale, de l'hypopharynx ou de l'orbite ou de l’espace masticateur.

N : Nodes (Adénopathies). Nx : Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées. N0 : Pas d’adénopathie régionale métastatique. N1 : Adénopathie(s) métastatique(s) unilatérale(s), < ou = à 6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du creux sus-claviculaire.

N2 : Adénopathie(s) métastatique(s) bilatérale(s), < ou = à 6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du creux sus-claviculaire.

N3 : Adénopathie(s) métastatique(s) - a) > à 6 cm - b) au niveau du creux sus-claviculaire.

M : Métastases Mx : L’existence de métastase à distance ne peut pas être évaluée. M0 : Pas de métastase à distance. M1 : Il existe une ou plusieurs métastases à distance.

Annexe III : Classification par stades (7ème édition).

Stade 0 Tis N0 M0

Stade I T1 N0 M0

Stade II T1 N1 M0

T2 N0,N1 M0

Stade III T1, T2 N2 M0

T3 N0 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Stade

IVA T4 N0,1,2 M0

Stade

IVB Tous T N3 M0

Stade

IVC Tous T Tous N M1

Annexe IV : Classification TNM du CNP 8ème édition 2017.

T : Tumeur.

Tx : La tumeur primitive ne peut être évaluée. T0 : Pas de tumeur primitive décelable. Tis : Carcinome in situ.

T1 : Tumeur localisée au nasopharynx ou étendue à l'oropharynx et/ou aux fosses nasales.

T2 : Tumeur avec extension parapharyngée et/ou infiltration des muscles ptérygoidiens (Médiane et latéral) et/ou muscles pré-vertébral.

T3 : Tumeur envahissant les structures osseuses (Base du crâne, vertèbre cervicale et/ou structures ptérygoïdiens) et/ou sinus paranasaux.

T4 : Tumeur avec extension intracrânienne et/ou atteinte des nerfs crâniens, hypopharynx, l'orbite, glande parotide et/ou toute extension au dela du muscle ptérygoïdien latéral.

N : Nodes (Adénopathies). Nx : Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées. N0 : Pas d’adénopathie régionale métastatique. N1 : Adénopathie(s) métastatique(s) rétropharyngée(s) (peu importe latéralité), adénopathie(s) cervicale(s) unilatérale(s) < ou = à 6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du bord caudal du cartilage cricoïde.

N2 : Adénopathie(s) métastatique(s) cervicale(s) bilatérale(s) < ou = à 6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du bord caudal du cartilage cricoïde.

N3 : Adénopathie(s) cervicale(s) métastatique(s) > à 6 cm et/ou au-dessous du bord caudal du cartilage cricoïde.

M : Métastases Mx : L’existence de métastase à distance ne peut pas être évaluée. M0 : Pas de métastase à distance. M1 : Il existe une ou plusieurs métastases à distance.

Annexe V : Classification par stades (8ème édition).

Stade 0 Tis N0 M0

Stade I T1 N0 M0

Stade II T1 N1 M0

T2 N0,N1 M0

Stade III T1, T2 N2 M0

T3 N0 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Stade

IVA T4 N0,1,2 M0

Tous T N3 M0

Stade

IVB Tous T Tous N M1

Annexe VI : Formulaire de consentement eclairé du patient.

Je soussignée ……………………………………………….né(e) le ………………… à

………………. Demeurant ………………………………………………………………....

…………………………………………………………………………………………………

Déclare avoir été clairement informé sur l’étude clinique en cours portant sur le cancer du

cavum avancé, avec ses conditions, son déroulement, sa durée, ses contraintes, la fréquence

des consultations, les complications éventuelles et accepte d’y participer en toute

connaissance de cause et en toute liberté, dirigée par :

Docteur …………………………………………………………………………………………

Etablissement hospitalier ………………………………………………………………………

J’ai été informé sur la possibilité qui m’est réservée en participant à l’étude de retirer mon

consentement à tout moment.

J’accepte que toutes les données concernant ma pathologie soient enregistrées dans le cadre

de cette étude afin d’être informatisées et analysées.

Fait à………………………………… ……Le ………………………………………………

Signature du patient Signature du médecin

Annexe VII : Evaluation du statut de performance.

Critère d’évaluation Index Echelle de l’OMS

Karnofsky (%)

Capacité d’activité Intense sans 100 0 Activité extérieure

normale

Professionnelle difficulté

Sans restriction

Ou Normale + 90

Physique gène modérée

Réduite 80 1 Réduction des efforts

physique intenses

Normale, sans aide

mais efforts 70 2 Pas d’activité

extérieure

impossibles mais ambulatoire

(>50%

des heures de veilles)

Capacité d’activité Restreinte aux 60 3 Besoins personnels stricts

Domestique besoins personnels (alitements >50% des

heures

de veille)

Minime + Aide 50

Occasionnelle

Incapacité pour Aide permanente 40 4 Incapacité totale,

alitement

Des besoins Alitement fréquent 30 fréquent ou constant

Elémentaires Grabataire 20

Moribond 10

Annexe VIII : Echelle de toxicite selon NCI CTCAE v 4.0.

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

ALLERGIE / IMMUNOLOGIE

Réaction allergique/ hypersensibilité (y compris fièvre médicamenteuse)

Aucune éruption transitoire, fièvre médicamenteuse < 38°C

urticaire, fièvre médicamenteuse 38°C, et/ou bronchospasme asymptomatique

bronchospasme asymptomatique nécessitant un traitement parentéral, avec ou sans urticaire ; œdème/angio-œdème de type allergique

anaphylaxie

AUDITION / ACUITE AUDITIVE

Conduit auditif externe

Normal otite externe avec érythème ou desquamation sèche

otite externe avec desquamation suintante

otite externe avec écoulement, mastoïdite

nécrose du tissu mou ou de l’os du conduit auditif

Oreille interne/acuité auditive

Normale perte auditive décelée par audiométrie uniquement

acouphène ou perte auditive, aucune prothèse ni traitement requis

acouphène ou perte auditive, correction possible par prothèse ou traitement

perte auditive unilatérale ou bilatérale sévère (surdité), correction impossible

Oreille moyenne/acuité auditive

Normale otite séreuse sans diminution subjective de l’acuité auditive

otite séreuse ou infection nécessitant une intervention médicale ; diminution subjective de l’acuité auditive ; rupture de la membrane du tympan avec écoulement

otite avec écoulement, mastoïdite ou perte auditive de conduction.

nécrose du tissu mou et de l’os du conduit auditif

Audition/Acuité auditive – Autre (Préciser, ____ )

Normale légère modérée Sévère handicapante ou risque vital

HEMATOLOGIE

Hémoglobine (Hb)

Normal < LIN 1 – 10.0 g/dL

< LIN 1 – 100 g/L < LIN 1 – 6,2 mmol/L

8. 0 - < 10.0 g/dL

80 - < 100 g/L 4,9 - < 6,2 mmol/L

6. 5 - < 8.0 g/dL

65 - < 80 g/L 4,0 - < 4,9 mmol/L

< 6.5 g/dL

< 65 g/L < 4,0 mmol/L

Leucocytes (total)

Normal < LIN1 – 3,0 x 109/L

< LIN1 – 3.000/mm3

2,0 - < 3,0 x 109/L 2.000 - < 3.000/mm3

1,0 - < 2,0 x 109/L 1.000 - < 2.000/mm 3

< 1,0 x 109/L < 1.000/mm 3

Lymphocytes Normal < LIN1 – 1,0 x 109/L

< LIN1 – 1.000/mm3

0,5 - < 1,0 x 109/L 500 - < 1.000/mm 3

< 0,5 x 109/L < 500/mm 3

-

Neutrophiles/granulocytes (ANC/AGC)

Normal 1,5 - < 2,0 x 109/L 1.500 - <2.000/mm 3

1,0 - < 1,5 x 109/L 1.000 - < 1.500/mm 3

0,5 - < 1,0 x 109/L 500 - < 1.000/mm 3

< 0,5 x 109/L < 500/mm 3

Plaquettes Normal < LIN1 – < 75,0 x 109/L

< LIN1 – 75.000/mm3

50,0 - < 75,0 x 109/L 50.000 - < 75.000/mm3

10,0 - < 50,0 x 109/L 10.000 - < 50.000/mm 3

< 10,0 x 109/L < 10.000/mm 3

SYSTEME CARDIOVASCULAIRE (ARYTHMIE)

Trouble de la conduction/bloc auriculo-ventriculaire

Aucun asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement (ex.: bloc AV du second degré de type Mobitz I, Wenckebach)

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement (ex.: bloc AV du second degré de type Mobitz II, bloc AV du troisième degré)

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Arythmie nodale/ jonctionnelle/dysrythmie

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Palpitations Non oui - - -

Augmentation de l’espace QTc (QTc > 0,48 secondes)

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Bradycardie sinusale

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Tachycardie sinusale

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

-

1 = Limite inférieure de la normale

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

Arythmies supraventriculaires (tachycardie supraventriculaire/fibrillation auriculaire/flutter)

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Episode vasovagal

Non - oui, sans perte de connaissance

oui, avec perte de connaissance

-

Arythmie ventriculaire (extrasystole ventriculaire/ bigéminie/trigéminie/ tachycardie ventriculaire)

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

Système Cardiovasculaire/ Arythmie – Autre (Préciser, ____ )

Aucune asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, ne nécessitant aucun traitement

symptomatique, nécessitant un traitement

risque vital (ex.: arythmie associée à une insuffisance cardiaque congestive, hypotension artérielle, syncope ou un choc cardiogénique)

SYMPTOMES CONSTITUTIONNELS

Fatigue (léthargie, malaise, asthénie)

Aucune fatigue accrue par rapport à l’état initial, n’interférant pas dans les activités normales.

modérée (ex.: diminution du score d’état général de 1 sur l’échelle de l’ECOG ou de 20 % sur l’échelle de Karnofsky ou de Lansky) ou provoquant des difficultés à effectuer certaines activités.

sévère (ex.: diminution du score d’état général 2 sur l’échelle de l’ECOG ou de 40 % sur l’échelle de Karnofsky ou de Lansky) ou perte de l’aptitude à effectuer certaines activités.

alitement ou handicapante

Fièvre (en l’absence de neutropénie, définie comme AGC < 1,0 x 109/L)

Aucune 38,0 – 39,0°C 39,1 – 40,0°C > 40,0°C pendant une durée < 24 heures

> 40,0°C pendant une durée > 24 heures

Perte de poids < 5 % 5 - < 10 % 10 - < 20 % 20 % -

DERMATOLOGIE / PEAU

Alopécie Non légère chute de cheveux

chute de cheveux prononcée

- -

Réaction cutanée au niveau des mains et des pieds

Aucune modifications cutanées ou dermatite sans douleur (ex.: érythème, exfoliation)

modifications cutanées avec douleurs sans altération des fonctions

modifications cutanées avec douleurs et altération des fonctions

-

Prurit Non léger ou localisé, disparaissant spontanément ou avec un traitement local

intense ou étendu, disparaissant spontanément ou avec un traitement systémique

intense et étendu, peu contrôlé

-

Eruption/desquamation

Aucune éruption maculaire ou papuleuse ou érythème sans autres symptômes

éruption maculaire ou papuleuse ou érythème avec prurit ou autres symptômes couvrant une surface du corps < 50 %, ou desquamation ou autres lésions localisées couvrant une surface du corps < 50 %

érythrodermie, éruption maculaire, papuleuse ou vésiculaire ou desquamation symptomatiques généralisés couvrant une surface du corps 50 %

dermatite exfoliative ou dermatite ulcéreuse généralisées

Urticaire Non aucun traitement requis

nécessitant un traitement oral ou topique, ou par voie IV, ou corticostéroïdes < 24 heures

nécessitant un traitement par voie IV, ou corticostéroïdes 24 heures

-

SYSTEME GASTRO-INTESTINAL

Anorexie Non perte d’appétit diminution significative de la quantité d’aliments ingérés

réhydratation par perfusion requise

nutrition entérale ou parentérale requises

Colite Non - douleurs abdominales avec présence de mucus et/ou de sang dans les selles

douleurs abdominales, fièvre, changements dans les habitudes intestinales avec iléus ou signes péritonéaux, et documentation par biopsie ou radiographie

perforation, mégacôlon toxique ou chirurgie requise

Constipation Non émollients ou modification du régime alimentaire requis

laxatifs requis constipation obstructive nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement

obstruction ou mégacôlon toxique

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

Diarrhée Patients sans colostomie

Non augmentation du nombre de selles à < 4 par jour pendant la durée de pré-traitement

augmentation du nombre de selles de 4 à 6 par jour, ou selles nocturnes

augmentation du nombre de selles à 7 par jour ou incontinence ; nécessité d’une réhydratation parentérale

conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs ; ou collapsus hémodynamique

Patients avec une colostomie

Non légère augmentation des selles molles et liquides par rapport à la période de pré-traitement.

augmentation modérée des selles molles et liquides par rapport à la période de pré-traitement, sans interférence sur l’activité normale

augmentation sévère des selles molles et liquides par rapport à la période de pré-traitement, sans interférence sur l’activité normale

conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs ; ou collapsus hémodynamique

Dysphagie, oesophagite, odynophagie (déglutition douloureuse)

Non dysphagie légère, alimentation normale possible

dysphagie, nécessitant un régime principalement constitué d’aliments en purée, mous ou liquides

dysphagie, nécessitant une hydratation IV

obstruction totale (impossibilité de déglutir la salive) nécessitant une nutrition entérale ou parentérale, ou perforation

Gastrite Non - prise en charge médicale ou traitement non chirurgical requis

non contrôlée dans le cadre d’une prise en charge médicale en ambulatoire ; hospitalisation ou intervention chirurgicale requises

saignements présentant un risque vital, intervention chirurgicale requise d’urgence

Nausées Aucune sans gène pour l’alimentation

diminution significative de la quantité d’aliments ingérés

absence de consommation alimentaire significative, réhydratation par perfusion requise

-

Stomatite/pharyngite (Inflammation de la muqueuse buccale/pharyngée)

Non ulcère indolore, érythème ou douleurs légères sans lésions

érythème douloureux, œdème ou ulcère, alimentation ou déglutition possibles

érythème douloureux, œdème ou ulcère nécessitant une réhydratation par perfusion

ulcération sévère, alimentation entérale ou parentérale ou intubation prophylactique requises

Vomissements Aucun 1 épisode par 24 heures en plus par rapport à la durée de pré-traitement

2 à 5 épisodes par 24 heures en plus par rapport à la durée de pré-traitement

6 épisodes par 24 heures en plus par rapport à la durée de pré-traitement ; ou réhydratation par perfusion requise

nutrition parentérale requise ; ou conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs ; collapsus hémodynamique

HEMORRAGIES

Hémorragie/saignements avec thrombocytopénie de grade 3 ou 4

Aucun léger sans transfusion

transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hémorragie/saignements sans thrombocytopénie de grade 3 ou 4

Aucun léger sans transfusion

transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hémorragie/saignements du SNC

Aucun - - saignements observés à la tomodensitométrie ou sur tout autre type d’imagerie, sans conséquences cliniques

hémorragie cérébrale ou accident vasculaire cérébral (AVC), accompagnés de signes et symptômes neurologiques

Epistaxis Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hématémèse Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hématurie (en l’absence de saignements vaginaux)

Aucune microscopique seulement

saignements importants intermittents, pas de caillot

saignements importants persistants ou caillots ; sondage, intervention ou transfusion parfois requises

chirurgie ouverte, nécrose ou ulcération vésicale profonde

Hémoptysie Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hémorragie/saignements associés à une chirurgie

Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Méléna/saignements gastro-intestinaux

Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

Pétéchies/purpura (hémorragie/saignements de la peau ou des muqueuses)

Aucune rares pétéchies cutanées

pétéchies ou purpura cutanés dans les zones dépendantes

pétéchies ou purpura cutanés généralisés ou pétéchies sur les muqueuses

-

Saignements rectaux/selles sanglantes

Aucun légers, pas de transfusion ni de traitement requis

persistants, nécessitant un traitement (ex.: suppositoires de corticostéroïdes) et/ou interruption du traitement par radiation

transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Saignements vaginaux

Aucun taches, nécessitant < 2 protections absorbantes par jour

2 protections absorbantes requises par jour, aucune transfusion requise

transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

Hémorragie – Autre (Préciser le site, _____ )

Aucune légère sans transfusion

- transfusion requise

saignements graves, nécessitant une intervention majeure non-élective

FONCTION HEPATIQUE

Phosphatases alcalines

Normal > LSN 2 – 2,5 x LSN 2

> 2,5 – 5,0 x LSN 2

> 5,0 – 20,0 x LSN 2

> 20,0 x LSN 2

Bilirubine Normal > LSN 2 – 1,5 x LSN 2

> 1,5 – 3,0 x LSN 2

> 3,0 – 10,0 x LSN 2

> 10,0 x LSN 2

SGOT (ASAT) (transaminase glutamino-oxaloacétique)

Normal > LSN 2 – 2,5 x LSN 2

> 2,5 – 5,0 x LSN 2

> 5,0 – 20,0 x LSN 2

> 20,0 x LSN 2

SGPT (ALAT) (transaminase glutamique-pyruvique)

Normal > LSN 2 – 2,5 x LSN 2

> 2,5 – 5,0 x LSN 2

> 5,0 – 20,0 x LSN 2

> 20,0 x LSN 2

INFECTION / NEUTROPENIE FEBRILE

Infection liée à un cathéter

Aucune légère, pas de traitement actif requis

modérée, infection localisée, nécessitant un traitement local ou oral

sévère, infection systémique, nécessitant l’administration IV d’antibiotiques ou d’antifongiques, ou une hospitalisation

sepsis présentant un risque vital (ex.: choc septique)

Neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection cliniquement ou microbiologiquement documentée)

(ANC < 1,0 x 109/L, fièvre 38,5°C)

Aucune - - Oui sepsis avec risque vital (ex.: choc septique)

Infection (documentée cliniquement ou microbiologiquement) avec neutropénie de grade 3 ou 4

(ANC < 1,0 x 109/L, fièvre 38,5°C)

Aucune - - Oui sepsis avec risque vital (ex.: choc septique)

Note : L’hypothermie est parfois associée à la neutropénie et remplace la fièvre à ce titre. Elle est, par conséquent, évaluée ici. En l’absence d’infection documentée avec neutropénie de grade 3 ou 4, évaluer sous Neutropénie Fébrile

Infection avec ANC inconnu

Aucune - - Oui sepsis avec risque vital (ex.: choc septique)

Infection sans neutropénie

Aucune légère, pas de traitement actif requis

modérée, infection localisée, nécessitant un traitement local ou oral

sévère, infection systémique, nécessitant l’administration IV d’antibiotiques ou antifongiques ou une hospitalisation

sepsis avec risque vital (ex.: choc septique)

Infection/Neutropénie fébrile – Autre (Préciser, ___ )

Aucune légère modérée Sévère handicapante ou risque vital

NEUROLOGIE

Neuropathie motrice

Non faiblesse subjective, sans observations objectives

faiblesse objective légère avec altération de la fonction sans interférence sur les activités de la vie quotidienne

faiblesse objective interférant sur les activités de la vie quotidienne

paralysie

2 = Limite supérieure de la normale

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

Neuropathie sensorielle

Non perte des réflexes tendineux profonds ou paresthésie (y compris picotements) sans altération de la fonction

perte sensorielle objective ou paresthésie (y compris picotements) avec altération de la fonction sans interférence sur les activités de la vie quotidienne

perte sensorielle ou paresthésie interférant sur les activités de la vie quotidienne

perte sensorielle permanente avec altération de la fonction

DOULEURS

Douleurs ou crampes abdominales

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Arthralgies (douleurs articulaires)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs osseuses

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs thoraciques (non cardiaques et non pleurales)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Céphalées Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs hépatiques

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Myalgies (douleurs musculaires)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs neuropathiques (ex.: douleurs dans les mâchoires, douleurs neurologiques, douleurs fantômes, neuralgie post-infectieuse ou neuropathies douloureuses)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs pelviennes

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs pleurales

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs rectales ou péri rectales (proctalgie)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs tumorales (apparition ou exacerbation des douleurs tumorales dues au traitement)

Aucune légères sans altération de la fonction

modérées : douleurs ou antalgiques altérant la fonction sans interférer sur les activités de la vie quotidienne

sévères : douleurs ou antalgiques interférant sévèrement sur les activités de la vie quotidienne

handicapantes

Douleurs – Autre (Préciser, ___ )

Aucune légères modérées Sévères handicapantes

Grade

Toxicité 0 1 2 3 4

APPAREIL RESPIRATOIRE

Toux Non légère, soulagée par un traitement disponible sans prescription

antitussif narcotique requis

toux sévère ou spasmodique, peu contrôlée ou réfractaire au traitement

-

Dyspnée (respiration pénible)

Non - dyspnée d’effort dyspnée à un degré normal d’activité

dyspnée au repos ou nécessitant une ventilation assistée

Pneumonie/infiltration pulmonaire

Non modifications radiographiques mais asymptomatique ou présence de symptômes ne nécessitant aucun corticostéroïde

modifications radiographiques, corticostéroïdes ou diurétiques requis

modifications radiographiques, oxygène requis

modifications radiographiques, ventilation assistée requise

Pneumothorax

Non aucun intervention requise

intubation requise

sclérose ou chirurgie requise

risque vital

Fibrose pulmonaire

Non modifications radiographiques mais asymptomatique, ou symptomatique ne nécessitant aucun corticostéroïde

corticostéroïdes ou diurétiques requis

oxygène requis ventilation assistée requise

APPAREIL URINAIRE / UROGENITAL

Créatinine

Normale > LSN 2 – 1,5 x LSN 2

> 1,5 – 3,0 x LSN 2

> 3,0 – 6,0 x LSN 2

> 6,0 x LSN 2

Protéinurie

normale ou < 0,15 g/24 heures

1+ ou 0,15 – 1,0 g/24 heures

2+ à 3+ ou 1,0 – 3,5 g/24 heures

4+ ou > 3,5 g/24 heures

Syndrome néphrotique

Note : En cas d’incohérence entre la valeur absolue et la valeur indiquée par la bandelette, utiliser la valeur absolue pour l’évaluation.

Insuffisance rénale

Non - - dialyse requise, réversible

dialyse requise, irréversible

Annexe IX: Critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Les lésions identifiées sont classées en:

- Lésions mesurables : toutes les métastases de diamètre ≥10 mm (les

ganglions sont mesurés selon leur petit axe ≥15mm) ;

- Lésions non mesurables : toutes les métastases de diamètre < 10 mm ou

dont la mesure n’est pas fiable.

Les lésions mesurables sont classées en :

- Lésions cibles : maximum 10 lésions par patient et maximum 5 lésions

par organe, la Somme des Plus Grands Diamètres (SPGD) est calculée

puis reportée comme référence pour le suivi du patient ;

- Lésions non cibles : Lésions non mesurables et Lésions mesurables non

sélectionnées comme cibles.

Les réponses des lésions cibles sont classées en :

Réponse complète (CR: Complete Response) : disparition de toutes les

lésions cibles ;

Réponse partielle (PR: Partial Response): diminution d’au moins 30% des

lésions cibles par rapport à l’examen initial ;

Progression (PD: Progressive Disease): progression ≥ 20 % par rapport à

la plus petite SPGD depuis le début du traitement ;

Stable (SD: Stable Disease) : c’est une diminution tumorale insuffisante

pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure

à celle pour définir une progression tumorale.

Annexe X : Fiche de receuil des données.

ETABLISSEMENT HOSPITALIER ET UNIVERSITAIRE D’ORAN

TUMEURS DU NASOPHARYNX Fiche de recueil des données

Identification Date :

N° d’identification :

N° de dossier :

Nom :

Prénom :

Sexe : Masculin 1, Féminin 2

Date de naissance : Age (ans) :

Lieu de naissance :

Origine :

Profession :

Situation familiale : Célibataire 1, Marié(e) 2, Divorcé(e) 3, Veuf(ve) 4

Niveau socio-économique : Bas 1, Moyen 2, Bon 3

Adresse (wilaya) :

N° tel personnel et/ou contact :

Milieu d’habitation : Urbain 1, Rural 2

Poids :

Taille :

BMI kg/m2 :

Surface corporelle(SC) m2 :

Diagnostic et hospitalisation Date de début des symptômes : Date de diagnostic : Date d’hospitalisation :

Antécédents PERSONNELS : Médicaux :

Otites à répétition : Oui 1, Non 2

Angines à répétition : Oui 1, Non 2

Autre infection ORL fréquentes : Oui 1, Non 2

Maladie immunitaire : Oui 1, Non 2 Chirurgicaux :

Etat de la dentition (Indice CAO) C : A : O :

Fréquence carieuse :

Antécédents de cancer : Oui 1, Non 2 si Oui type : FAMILIAUX :

Médicaux : Oui 1, Non 2

Chirurgicaux : Oui 1, Non 2

Notion de cancer familiale du CNP : Oui 1, Non 2

Consanguinité parentale : Oui 1, Non 2 Vaccination : Oui 1, Non 2, NP 9

Histologie de la tumeur CIMO Histologie selon la classification Internationale pour l’Oncologie : Carcinomes épidermoïdes ou malpighiens différenciés kératinisants 1 Carcinomes épidermoïdes ou malpighiens différenciés Non kératinisants 2 Carcinomes épidermoïdes indifférenciés appelés c. nasopharyngiens UCNT 3

Facteurs de risque

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX Type d’habitat

Matériel de construction Aération Lumière

Vie en milieu agricole Pratique de l’élevage

Substances chimiques(1) Substances toxiques (2) Fumées domestiques(3)

Irrégularité d’évacuation des OM Proximité d’une décharge EU

Proximité des animaux Eau non contrôlé et non potable

Eclairage aux bougies Absence de toilette

Appartement 1, Maison 2, Haouch 3 Mauvaise 1, Bonne 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9, Si Oui type : Oui 1, Non 2, NP 9, Si Oui type : Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9

FACTEURS ALIMENTAIRES Tabac

Stupéfiants

Chemma

Canabis

Chicha

Alcool

Oui 1, Non, NP 9 Nombre cigarettes/jour : Nombre P/année : Durée (années) : Oui 1, Non, Si Oui, Type : Durée (années) : Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Durée (années): Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Durée (années): Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Durée (années): Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Durée (années): Nbre/s:

Épice

Piquants

Harissa

Oui 1, Non 2, NP 9 Si Oui, Type : Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Si Oui, Type : Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Si Oui, Type :

Tisanes

Infusions

Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Si Oui, Type : Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Si Oui, Type : Nbre/s:

Fruits Agrumes

Légumes

Frais (Crus) Légumes bien cuits

Féculents Viandes - Protéines

Viandes blanches Viandes rouges

Poissons Lait et produits laitiers

Lait cru Lait bouilli

Produits laitiers Huile d’olive

Huile d’olive crue Huile d’olive cuite

Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s: Type : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s: Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s: Type : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s :

Aliments conservés Légumes en conserve

Fruits en conserve Poissons séchées et salés

Kaddid(4) Kheliaa(5)

Saummures Graisses rances

Smen(6) Graisses de mouton séchés et salés

Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s :

Mode de cuisson Cocotte

Type Tajine Assiette collective

Friture Réutilisation huile de friture

Fumaisons (viandes) Grillades

Type de grillade

Oui 1, Non 2, NP 9 Brillant 1, Mate 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Oui 1, Non 2, NP 9 Nbre/s : Fhem 1, Htab2, Poêle 3

FACTEURS GENETIQUES Si données génétiques disponibles,

type de gène : XRCC3 (Thr 241met)

XRCC1 (Arg 399 gln) TP53 (Arg 72 pro)

EGFR

Thr-thr 1, thr-met 2, met-met 3 Arg-Arg 1, Arg-gln 2, gln-gln 3 Arg-Arg 1, Arg-Pro 2, Pro-Pro 3 Sauvage 1, Muté 2 Si muté : Exon(18) 1, Exon(19) 2, Exon(20) 3, Exon(21) 4

Signes généraux (OMS)

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4

Amaigrissement : Anorexie : Asthénie :

Oui 1, Non 2 Si oui, perte(kg) : Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Circonstances de découverte Symptômes révélateurs

Clinique de la tumeur (signes révélateurs) Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) :

Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Signes otologiques : Otite : Localisation : Hypoacousie unilatérale : Localisation : Acouphènes : Localisation : Otophonie : Localisation : Otorrhées : Localisation : Type Obstruction tubaire : Localisation : Sensation de plénitude :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Claires 1, Purulente 2, Sanglante 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2

Signes rhinologiques : Epistaxis récidivantes : Localisation : Rhinorrhée: Localisation : Type : Obstruction nasale : Localisation : Voix nasonnée :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Claire 1, Purulente 2, Sanglante 3 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Oui 1, Non 2

Sinusite : Localisation : Siège :

Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Maxillaire 1, Frontale 2, Autre 4

Signes neurologiques : Céphalées : Névralgies faciales : Paralysie oculo-motrice du VI : Douleur du pharynx : Trismus : Diplopie :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Examen clinique Nasofibroscope Localisation : Aspect macroscopique de la tumeur : Extension fosses nasale : Biopsie : Examen Otologique : Otoscope : Audiométrie : Résultat : Localisation :

Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérales 3 Ulcérante 1, Infiltrante 2, Bourgeonnante 4, Saignante au contact 8) Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Normale 1, Surdité de transmission 2, S. de perception 3 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3.

Examen complémentaire TDM : Date : Siège : Dimension de la tumeur (mm): Extension : ADP : Siège : Dimension (mm) : IRM : Date : Siège : Extension : Volume tumorale (mm) : Dimension ADP(mm) :

Oui 1, Non 2 Osseuse1, Parapharyngée 2, Inferieure 4, Supérieure 8, Externe 16, Latérale 32 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérales 3 Oui 1, Non 2 Osseuse1, Parapharyngée 2, Inferieure 4, Supérieure 8, Externe 16, Latérale 32

Classification TNM TX Tumeur primitive ne peut être évaluée (9) T0 Pas de tumeur primitive décelable (0) TIS (Is) Carcinome in situ T1 (1) T2 Tumeur avec extension parapharyngée (2) T3 Tumeur envahissant les structures osseuses ou les sinus maxillaires (3) T4 Tumeur avec extension intracrânienne et/ou atteinte des nerfs crâniens, de la fosse sous temporale, de l'hypopharynx ou de l'orbite ou de l’espace masticateur (4)

NX Adénopathies régionales ne peuvent être évaluées (9) N0 Pas d’adénopathie régionale métastatique (0) N1 Adénopathie(s) métastatique(s) unilatérale(s), ≤ 6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du creux sus-claviculaire (1) N2 Adénopathie(s) métastatique(s) bilatérale(s), ≤6 cm dans la plus grande dimension, au-dessus du creux sus-

claviculaire (2) N3 Adénopathie(s) métastatique(s) (3)

a> 6 cm

b : Au niveau du creux sus-claviculaire

MX L’existence de métastase à distance ne peut pas être évaluée (9) M0 Pas de métastase à distance (0) M1 Il existe des métastases à distance (1)

Classification par stade Stade I (1) Stade II (2) Stade III (3) Stade IVa (4) Stade IVb (5)

Bilan pré-thérapeutique FNS : PNN≥1500/mm2

Plaquettes≥100000/mm2

HB≥9 g/dl

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Bilan hépatique : BT≤2,5LSN PA≤2,5 LSN TGO et TGP≤2,5 LSN

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Bilan rénal : Cl créa≥60 ml/mn Ionogramme sanguin

Oui 1, Non 2 Normal 1, Pathologique 2

Traitement Chimiothérapie (PTX)

C1 : Date : Tolérance : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Constipation : Hypersensibilité : Alopécie : Sd main-pied : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Grade0(0) G1(1) G2(2) G(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

C2 : Bilan : FNS : PNN≥1500/mm2

Plaquettes≥100000/ mm2

HB≥9 g/dl Bilan hépatique : BT≤2,5LSN PA≤2,5 LSN TGO et TGP≤2,5 LSN

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Bilan rénal : Cl créa≥60 ml/mn Ionogramme sanguin Date : Tolérance : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Constipation : Hypersensibilité : Alopécie : Sd main-pied : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Oui 1, Non 2 Normal 1, Pathologique 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

C3 : Date : Bilan : FNS : PNN≥1500/mm2

Plaquettes≥100000/ mm2

HB≥9 g/dl Bilan hépatique : BT≤2,5LSN PA≤2,5 LSN TGO et TGP≤2,5 LSN Bilan rénal : Cl créa≥60 ml/mn Ionogramme sanguin Tolérance : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Constipation : Hypersensibilité : Alopécie : Sd main-pied : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Normal 1, Pathologique 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

Evaluation post C3

Clinique : Nasofibroscope : Aspect macroscopique de la tumeur

Ulcérante 1, Infiltrante 3, Bourgeonnante 4, Saignante au contact 8

Extension fosses nasale : Examen des adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siege : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Echelle Recist :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Réponse complète 1, R. Partielle 2, Stabilité 3, Progression 4

Radiologique : IRM : Date : Siège : Extension : Volume tumorale (mm) : Echelle Recist : Dimension ADP (mm): Echelle Recist :

Osseuse1, Parapharyngée 2, Inferieure 4, Supérieure 8, Externe 16, Latérale 32 Réponse complète 1, R. Partielle 2, Stabilité 3, Progression 4 Réponse complète 1, R. Partielle 2, Stabilité 3, Progression 4

Radio chimiothérapie concomitante:

Radiothérapie

Date début : Intervalle C3-RT (semaines) : Lieu Technique : Dose RT : Cavum (Gy) : ADP (GY) : Fractionnement : Durée (semaines) : Date Fin traitement : Tolérance : Mucite : Perte du gout : Dermo-épidermite : Dysphagie

Public (1) privé (2) Cobaltothérapie(1) accélérateur linéaire (2) 1,8 Gy/Séance (1) 2 Gy/Séance (2) Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Chimiothérapie

S1

Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré_S1 : FNS :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S1 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S2

Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré S2 : FNS : HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S2 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S3

Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré_S3 : FNS : HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S3 : Nausées : Vomissement : Mucite :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S4

Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré S4 : FNS : HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S4 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S5 Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré S5 : FNS : HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S5 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S6 Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2

Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré S6 : FNS : HB : PNN : Plaquettes : Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S6 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

S7 Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Bilan pré S7 : FNS : HB : PNN : Plaquettes :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Bilan rénal : Créatinémie : Clairance de créatinine : Ionogramme : Na : K : Cl : Cure : Si non, Cause : Molécule : Tolérance de S7 : Nausées : Vomissement : Mucite : Diarrhées : Hypersensibilité : Alopécie : Toxicité rénale : Toxicité neurologique : Toxicité otologique : Toxicité hématologique : Thrombopénie : Anémie : Leuconeutropénie afébrile : Leuconeutropénie fébrile :

Oui 1, Non 2 Asthénie 1, Infection 2, Anémie 3, Neutropénie 4, Neutropénie fébrile 5, Thrombopénie 6, IR 7, Troubles ioniques 7 Cisplatine 1, Carboplatine 2 Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4) Grade0(0) G1(1) G2(2) G3(3) G4(4)

Bilan post traitement Date : OMS : Signes fonctionnels : Signes physiques : Adénopathies : Nombre : Distribution des ADP : Siège : Consistance : Fixité : Douleur : Dimension (mm) : Nasofibroscopie (Tumeur) : Date : Signes radiologiques : IRM : Date : Volume tumorale (mm) : Echelle Recist : Dimension ADP (mm): Echelle Recist : Tolérance tardive à la radiothérapie :

Activité extérieure normale sans restriction 0, Réduction des efforts physique intenses 1, Pas d’activité extérieur mais ambulatoire (>50% des heures de veille) 2, Besoins personnels stricts (alitements >50% des heures de veille) 3, Incapacité totale, alitement fréquent ou constant 4 Oui 1, Non 2 Droite 1, Gauche 2, Bilatérale 3 Cervicales 1 Molle 1, Dure 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Persistance 1, Disparition 2 Réponse complète 1, R. Partielle 2, Stabilité 3, Progression 4 Réponse complète 1, R. Partielle 2, Stabilité 3, Progression 4 Hyposialie 1, sécheresse buccale 2, trismus 3, céphalées 4, œdème laryngé 5, ostéoradionécrose 6, Fibrose sous cutanée 7

Eléments de la survie Date d’origine (DO) : Date des dernières nouvelles(DDN) :

Etat aux dernières nouvelles (EDN) : Durée de surveillance en jours (DS) : Date de point (DP) : Temps de participation en jours (TP) : Perdu de vue(PDV) : Exclu vivant :

Vivant 1, Décédé 2, PDV 3, Indéterminé 9 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2

Evolution et suivi Décès : Rémission : Hypothyroïdie post radiothérapie : Rechute : Si oui : Date rechute : Protocole de chimio 1ère ligne : Nombre de cures : Résultats post chimiothérapie : Protocole de chimio 2ème ligne : Nombre de cures : Résultats post chimiothérapie :

Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Oui 1, Non 2 Cavum1, Ganglion 2, Os 3, Foie 4, Poumon 5 Gemzar/6 Platine (1), Gemzar / Carboplatine (2)

1 Contact avec des substances chimiques (pesticides, insecticides, engrais chimiques et produits de laboratoires chimiques 2 Concernant les substances toxiques, nous demandons au sujet si, à un moment donné de sa vie, il a été exposé à des fumées dégagées

par des usines, par des hammam, des fours, blanchisserie, engins »tracteurs, camions », usines, contact avec textile « cuir », peinture, des poussières de bois ou de marbres ou autres, poussiers de soudure, aussi bien dans son lieu de travail que dans celui de son habitation, sont concernées les personnes habitant ou travaillant à proximité de ces locaux étant données que ces fumées dégagées à l’extérieur pénètrent par les fenêtres de leurs habitations ou de leur lieu de travail et sont par conséquent inhalées quotid iennement par ces sujets. 3 Fumées domestiques : l’utilisation à la maison de bois, de charbon ou de produits de déjections animales comme produits de

combustion 4 Viande souvent mouton séché, salé et épicé à l’huile. 5 Viande rouge mise à mariner dans un mélange de sel et d’épices, séchée au soleil puis portée à cuisson dans un mélange de graisse de

bœuf. Elle sera, une fois refroidie, placée dans des bocaux ou des jarres en terre et conservée pendant un ou deux ans. 6 Beurre clarifié, salé, conservé parfois durant plusieurs années dans de petites jarres en terre ou dans des bocaux où il subit une

fermentation butyrique.

Résumé Introduction : Le cancer du nasopharynx (CNP) est multifactoriel et se caractérise par sa distribution géographique très hétérogène. Son incidence est en augmentation en Algérie. Il se distingue des autres cancers des voies aérodigestives supérieurs par sa révélation tardive. Le traitement des formes avancées repose essentiellement sur la radio-chimiothérapie concomitante (RCC). L’adjonction de la chimiothérapie néoadjuvante reste une approche recommandée, permettant d’augmenter les taux de contrôle local. L’objectif de notre étude est d’évaluer l’efficacité du schéma Cisplatine-Docétaxel-Capécitabine (PTX) en induction, suivi d’une RCC, en termes de survie sans récidive (SSR), survie globale (SG), taux de réponse objective et tolérance au traitement. Patients et méthodes : Etude prospective, monocentrique, réalisée au niveau du service d’Oncologie Médicale de l’EHU Oran, sur une période de deux ans (2015-2017), concernant les patients atteints d’un CNP localement avancé (Stades III, IVA et IVB). La saisie des données est réalisé sur le logiciels Epi data et l’analyse sur SPSS v20. La détermination des taux de réponses est basée sur les critères RECIST et la tolérance selon les critères NCI-CTCAE version 4.0. Résultats : Au total, 76 patients atteints ont été colligés durant la période d’étude. La moyenne d’âge des patients est de 45,6±2,6 ans avec un sex ratio de 2,6. Le délai moyen au diagnostic est de 7±8,2 mois. Le syndrome ganglionnaire représente le principal motif de consultation (38,2%). Le carcinome indifférencié est le type histologique le plus fréquent (92,1%). La majorité des tumeurs sont classées en T4 (59,2%), N2 (35,5%) et stade IVA (48,7%). La SSR à 1an et 3 ans est respectivement de 92% et 69% et la SG est de 91% (à 1 an) et 87% (à 3 ans) en intension de traiter. Le taux de réponse objective, après CT d’induction est de 88,2%, sans aucune progression. La CT d’induction est associé à une toxicité G3/G4, dominée par les nausées (6,7%), les vomissements (4%), les diarrhées (2,2%). L’analyse multivariée par régression de Cox retrouve deux variables liées à la survenue de rechute, la réponse thérapeutique globale après traitement (p=0,04) et le fractionnement de la radiothérapie (p=0,02). Conclusion : Les résultats de survie de notre étude sont prometteurs, avec un taux de réponse objective élevé et un profil de tolérance acceptable. Cependant, un suivi plus long est nécessaire pour mieux évaluer l’efficacité de cette nouvelle approche thérapeutique. Mots clés : Cancer du nasopharynx ; Chimiothérapie d’induction ; Radiochimiothérapie concomitante.

Abstract Introduction: Nasopharynx Cancer (NPC) is multifactorial and specific by its heterogeneous and geographical spread out and continually increasing in Algeria. It is different from other types of the head and neck cancers when revealed lately. Treatment in advanced forms is mainly based upon a Concomitant Chemotherapy Radiology (CCR). Addition of neo adjuvant Chemotherapy remains a recommended approach to increasing local control rates. Objective of our study is to evaluate the efficacy of Cisplatin-Docetaxel-Cabecetabine (PTX), induction regimen followed by a CCR, in terms of Survival Without Recurrence (SWR), Overall Survival (OS), objective answer rating as well as tolerance to treatment. Patients and Methods: A prospective study performed by the Medical Oncology Department of the EHUOran, within a period of two years (2015-2017) on patients suffering a locally advanced NPC (stage lll, lVA and IVB). Data entry performed, on EPI Data software and analysis performed on SPSS version 20. The determination of answer rating is based on RECIST Criteria and tolerance according to NCI-CTCAE version 4.0 criteria. Results: 76 patients were concerned by that study within that period. The average patients’s age was around their 45's with a sex ratio of 2.6 and average time to diagnosis was around 7/8 months. The ganglionic syndrome is the main reason to consultation (38.2%).Undifferentiated carcinoma is the most histological type (92.1%). Majority of tumors are classified inT4 (59.2%), N2 (35.5%) and stage IVA (48.7%). The One-year and three-year of recurrence free survival’s respectively 92% and 69% and the OS is 91% (at one year) and 87% (at three years) in intension of treatment. Objective response ratings after CT induction is 88,2% without any progression, associated with G3/G4 toxicity, dominated by a nausea (6.7%), vomitting (4%), diarrhea (2.2%). The multivariate Cox regression analysis showed two variables related with occurrence of relapse. The overall therapeutic response after treatment (p=0.04) and splitting of radiotherapy (p=0.02). Conclusion: Survival results originated by our study show a great hope with high objective response ratings and acceptable safety profile. However, a longer follow up I'd needed and necessary to better evaluate effectiveness and efficiency of this new therapeutic approach. Keywords: Nasopharyngeal Cancer; Induction Chemotherapy; Concomitant radiochemotherapy.

ملخص

يهي الغزارهر .سرطان البلعوم الأنفي متعدد العوامل ويتميز بتوزيعه الغررايهي ريهر المتغهان مقدمة :

يهي وتهم مته مر ممها يميهز عهن ،الإصابة بهذا السرطان يي ارتفاع متواصل .رالبا يكون الكشف عليه باتي سرطانام الغهاز الهواري الهضهمي العلهو . يسهتند عهلأش الأشهكال المتأدمهة عساسها عله مصها بة العههلأش الإشههعاعي بههالعلأش الكيميههاري. تبأهه جضههاية العههلأش الكيميههاري تبههل العههلأش المصهها ، الههنه

الموص ب لزيارة معدلام الرتابة الم لية .كابسهتبين ي تبهل –دستكسهال -دراستنا هو تأييم يعالية علأش كيميهاري غديهد يسيسهبالاتين الهدف من

العههلأش الإشههعاعي المصهها للعههلأش الكيمههاري مههن يهها البأههاب بههدون انتكهها البأههاب علهه تيههد ال يههاة ، الاستغابة الموضوعية للعلأش ومدى ا تمال .

بلية، تمم يي مصل ة وا دة وهي مصهل ة علهم الأورام تعد هذ العملية مستأ المرضى وطرق العمل :

( للمرضه الهذين يعهانون مهن 5142-5149بوهران عل مدى يترة سهنتين 4591بمستشف اول نويمبر

( يههتم جدمههال البينههام علهه III،IVA،IVBسهرطان البلعههوم الأنفههي يههي مر لههة متأدمههة مههن المههر مرا ههل

ويسههتند ت ديههد معههدلام الاسههتغابة الهه SPSS v20رنههام وت ليلههها علهه ب Epidataبرنههام البيانههام

NCI.CTCAE-4.0ومعدل التسمم بمعيار RECISTمعايير

سنة 557 ±1957مريضا ملأل يترة الدراسة، متوسط عمر المرض 27تم علأش ما مغموع النتائج :

ههم السهب الرريسهي عشههر. العأهد الليمفاويهة 255±2. متوسط وتم التشهمي ههو 557مع معدل الغن

T4( .رالبية الأورام صنفم 92.1%( .النوع النسيغي الرير المتمايز كان اكثر شيوعا 38.2%للف

%59.2، )N2 %35.5 والمر لة )IVA %48.7 نسبة البأاب بدون انتكا يي السنة الأول و الثالثة. )

87%و 91%عل التوالي و نسبة البأاب عل تيد ال ياة يي السنة الأول و الثالثة هي 69%و 92%هي

دون ع تأههدم يههي 88.2%علهه التههوالي. نسههبة الاسههتغابة الموضههوعية بعههد العههلأش الكيميههاري الغديههد هههي

( و 4%(،التأيهه) 6.7%المههر . امهها نسههبة التسههمم مههن الدرغههة الثالثههة و الرابعههة، سههيطر عليههها الرثيههان

( .2.2%الإسهال

وغد ت ليل الان دار متعدد المتريرام كوك ،اثنين من المتريرام المتعلأة ب دوا الإنتكا : الاسهتغابة (p =0.02( وتغزرة العلأش الاشعاعي (p =0.04العلأغية الشاملة بعد العلأش

مههن دراسههتنا واعههدة، مههع معههدل ان نتههار البأههاب بههدون انتكهها او البأههاب علهه تيههد ال يههاة : الاستتتنتا

الاستغابة الموضوعية عالي ومعدل التسمم مأبول للعلأش الكيماري. مع ذلك هناك اغة ال متابعة عطول لتأييم يعالية هذا النه العلأغي الغديد بشكل عيضل .

العلأش الإشعاعي . –العلأش الكيمياري الأول –سرطان البلعوم الأنفي الكلمات المفتاحية: