Aide à la décision thérapeutique et apport de la génomique en phase

adjuvante

JERUSALEM 01.05.2014 M.SPIELMANN

Gustave Roussy, Villejuif

Les habituelles deux questions: Docteur, est ce que je vais garder mon sein? Est-ce que je vais recevoir une chimiothérapie?

Population N- posant le problème d’une chimiothérapie adjuvante

‘

RH + RH - H

ER2

+++

HER

2 -

7,5% 7,5%

15%

30 à 35 % des Luminaux A,plus rarement

les B

Triple négatif si > 5mm

CHIMIO si > 5 mm

un  bénéfice  de  la  CT  pour  tous  les  sous  groupes  de  pa4entes…  

 Ques4on:    certaines    pa4entes  RE+/Her2-­‐  pourraient  elles    ne  pas  recevoir  de  chimiothérapie  Adjuvante  ? Bénéfice très faible….

La  popula4on  dont  le  risque  de  décès  par  cancer  du  sein    est    <  8%  à  10  ans?  Référen4els…  

   Mais  efficacité  chimiothérapie  avec  Taxanes:  HR=0.52    

Soit  une  réduc4on  de  4%.    

1.    Alors  peut  on  prendre  la  décision  pour  la  pa4ente  en  RCP?  2.  Il  est  fondamental  de  discuter  avec  nos  pa4entes!!!  

Que nous apprend la méta analyse d’Oxford ?

Déjà guéris par Chirurgie + HT +/- RT La CT est donc inutile Rechutes

Succès du traitement:11%

Beaucoup de chimiothérapies ne servent à

rien, en cas de N-

Patientes recevant CT (n=100)

Toxicités

Facteurs +/- prédictifs clinico biologiques de sensibilité à CT utilisés en RCP

Prolifération +++

UPA Pai 1

CLI vs CCI Histologie

KI 67, Mitoses

AGE ??? Fini Marqueurs de sensibilité à la Chimiothérapie

N-

Que sait on en IHC ? •  Méta analyse: retrouve des facteurs pronostiques significatifs (Ki67 /

UPA)

•  Ki67 permet de reclasser un nombre limité de patientes dont le pronostic estimé par AOL est compris entre 7 et 13%

•  Embols lymphatiques / vasculaires pourraient permettre de reclasser un groupe de patientes vers un plus haut risque de rechute

•  Mais les scores multigéniques semblent avoir de meilleures performances que les scores standards

On  arrive    à  iden4fier  un  groupe  de  pa4entes    dont  le  risque  de  décès  est  <10%  à  10  ans  mais…  

Valeur prédictive du Ki67 pour efficacité de la chimiothérapie : pb de reproductibilité ???

KI 67: Pronostic: oui mais prédictif: pas démontré

Viale  G  JNCI    2008  

Paik  S  JCO    2006  

Trials   n   method   Interac4on  test  

IBCSG  VIII  and  IX   1521   IHC   p=0.90  (IX)  p=0.45  (VIII)  

NSABP-­‐B20   651   RT-­‐PCR   p=0.17  

         Penault-­‐llorca  F  JCO  2009  

PACS01   IHC   p=0.10  700  

Dumontet Clin  Can  Res2011  

1st  g

enera4

on  

3rd  gene

ra4o

n  

BCIRG001   1350   IHC   Non  significant  

Bartlett Lancet Oncol

2010 NEAT  /  BR9601   1941   IHC   p=0.95  

2nd    gene

ra4o

n  

Cas Clinique

•  Patiente de 47 ans en bon état général sans comorbidité •  nodule du QSEG de 18 mm, N0 •  Microbiopsie: CCI, grade SBR2, RH + •  T.GS :

CCI de 16 mm, SBR 2 (2,2,2) KI 67 à 10 % 1GS Microméta de 1,5mm RE 70%,RP20% Her2 -.

Que proposez vous comme traitement systémique ?

Adjuvant Online

•  Site web qui permet d’évaluer le pronostic individuel en : OS et SSR

•  Utilise le suivi des patientes traitées entre 1988 et 1992 (base SEER).

–  Patientes: de 36 à 69 ans ,âge, taille (peu précise), grade tumoral, statut hormonal et du N.

•  Mais rien sur: prolifération; Her 2 , RP, ni embols V.

•  N’est en fait qu’un outil très approximatif

1.  21-gene Recurrence Score (Oncotype Dx®) 2.  GENE70 (MammaPrint ®) 3.  Genomic Grade Index (GGI, MapQuant Dx®) 4.  Breast Cancer Index (BCI) 5.  EndoPredict (EP) 6.  Prosigna (PAM50 )

SIGNATURES    GENOMIQUES  

Comparaison des différents tests Genomiques disponibles Aucun remboursement officiel

PROSIGNA Oncotype DX Mammaprint EndoPredict Nombres de genes

50 + 8 reference 16 + 5 reference 70 8 + 3 reference

CE/FDA Cleared

Yes/Yes 510K No/No Yes/Yes ( fresh tissue)

No/No

Individual Risk

Yes Yes No Yes

Classification Low, Inter, High Low, Inter, High Low, High Low, High

Lieu d’analyse

Decentralisé Centralized* Centralized** Decentralisé

Sous type moléculaire

Yes No No (additional test needed Blueprint*)

No

Echantillon FFPE FFPE Fresh frozen, FFPE FFPE

Durée de rendu

2-3 days 10-20 days upon receipt of sample

10-20 days upon receipt of sample

1-2 days

Technology N-counter Digital Hybridisation

qRT-PCR Microarray

qRT-PCR

* Send out to a Reference in USA ** Send out to a Reference in the USA or Holland

13

Risque Clinique en fonction du statut N (0-10%, 10-20%, >20% 10 year Récidive à distance)

10-Y

ear P

roba

bility

of D

istan

t Rec

urre

nce

ROR Score

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

0 20 40 60 80 100

Rate 95% CI

N-

10-Y

ear P

roba

bility

of D

istan

t Rec

urre

nce

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Rate

ROR Score

N+ (1-3) Low Int High 0-10 10-20 <20

Low Int High

0-10 10-20 <20

Statut N Écart du ROR

Catégorisation du risque

Node-

0-40 Bas

41-60 Intermediaire

61-100 Haut

N+ (1-3 N)

0-15 Bas

16-40 Intermediaire

41-100 Haut

14

TransATAC Study: Risk Groups are Distinct N- et N+

Risk Group   N (%)   Events   % without recurrence at 10 yr  

Low   431 (58%)  

17   96% [94% - 98%]  

Intermediate  

180 (24%)  

22   86% [81% - 92%]  

High   128 (17%)  

38   67% [59% - 76%]  

Total   739 (100%)  

77  

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

2 4 6 8 10 Follow-Up Time (Years)

Perce

nt W

ithou

t Dist

ance

Rec

urre

nce

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

Low (n=431) Medium (n=180) High (n=128)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

2 4 6 8 10 Follow-Up Time (Years)

Perce

nt W

ithou

t Dist

ance

Rec

urre

nce

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

Low (n=6) Medium (n=74) High (n=134)

Node-negative Patients Node-positive Patients (1-3 nodes)

Risk Group   N (%)   Events   % without recurrence at 10 yr  

Low   6 (3%)   0   100% [N/A]  

Intermediate  

74 (35%)   11   84% [76% - 93%]  

High   134 (63%)  

38   68% [59% - 77%]  

Total   214 (100%)  

49  

1.  Dowsett M. et al. on behalf of the ATAC and LATTE Trialists Group. Comparison of PAM50 Risk of Recurrence Score With Oncotype DX and IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. JCO.2013

TransATAC

N+ N-

15

TransATAC Study: Luminal A and Luminal B are Distinct

Node Negative Patients

Follow-up Time (Years)

Perc

ent w

ithou

t Dis

tanc

e R

ecur

renc

e

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 2 4 6 8 10

Luminal A (529) Luminal B (176)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

HR = 4.8 [3.0 – 7.7]

Node Positive Patients

Follow-up Time (Years) Pe

rcen

t with

out D

ista

nce

Rec

urre

nce

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 2 4 6 8 10

Luminal A 1-3 Nodes (132) Luminal A, 4+ Nodes (31) Luminal B, 1-3 Nodes (69) Luminal B, 4+ Nodes (20)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

HR (1-3) = 2.0 [1.1 – 3.6] HR (4+) = 3.4 [1.6 – 7.2]

1.  Dowsett M. et al. on behalf of the ATAC and LATTE Trialists Group. Comparison of PAM50 Risk of Recurrence Score With Oncotype DX and IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. JCO.2013

TransATAC

Les sous types, Luminal A et Luminal B, ont des survies différentes lors d’un traitement hormonal seul

Alors que fait on en RCP? •  RE négatif = chimio (sauf rares exceptions) •  Her2 +++ = chimio (sauf rares exceptions) •  RE positif / Her2-

–  N+ = chimio: encore que de +en+, la question se pose

–  N- : Risque AOL entre 5 et 15% ,Tenir compte du Ki67 et si >15% ou 2O% = chimio ???

–  Tests multigéniques certainement très utiles pour le groupe < 15% de DFS .

–  Prosigna et Oncotype semblent les plus performants –  INCA et Oncotype ??? –  Pas de remboursement pour le moment….

Certains de ces tests sont-ils utiles pour décider de l’indication de chimiothérapie adjuvante pour un cancer ≥ pT1c, pN0, Grade 2, RH+ et Her2- ? 1 – Oui 85% 2 – Non 4% 3 - Données insuffisantes 0 % 4 - Je m'abstiens 10%

Recommandation N° 6 de Saint Paul de Vence Janvier 2013

CONCLUSION

L’utilisation des tests génomiques devient un outil important à notre pratique quotidienne conçernant

environ 40% de nos patientes