Maladies GénétiquesMaladies Génétiques

Dr L. PASQUIERDr L. PASQUIER

Unité de Génétique médicale (Pr. Odent)Unité de Génétique médicale (Pr. Odent)

Hôpital SUD - RennesHôpital SUD - Rennes

SommaireSommaire

• DéfinitionsDéfinitions

• Maladies génétiquesMaladies génétiques

• Consultation de GénétiqueConsultation de Génétique

• Pour la pratiquePour la pratique

ContexteContexte

ADNADN ->-> GènesGènes ->-> ChromosomesChromosomes3.103.1099 pb pb 30.00030.000 22 autosomes22 autosomes

1 gonosome1 gonosome

Organisme Organisme diploïdediploïde

ADNADN (Acide Désoxyribonucléique)(Acide Désoxyribonucléique)

DéfinitionsDéfinitions

LocusLocus génétiquegénétique:: position spécifique sur position spécifique sur l ’ADNl ’ADN

AllèleAllèle:: segment d ’ADN donné à un locus segment d ’ADN donné à un locus particulierparticulier

-> -> Homozygote / hétérozygoteHomozygote / hétérozygoteGénotypeGénotype: : Constitution génétique d ’un Constitution génétique d ’un individuindividuPhénotypePhénotype: : ensemble des caractères ensemble des caractères observésobservésrésulte du résulte du génotype + facteurs génotype + facteurs environnementauxenvironnementaux

Maladies génétiquesMaladies génétiques (1)(1)

Dues à une Dues à une altération du génome humainaltération du génome humain (dans toutes les cellules ou une partie = (dans toutes les cellules ou une partie = mosaïque)mosaïque)

font partie des maladies rares =fréq. font partie des maladies rares =fréq. <1/2000<1/2000

ChromosomiqueChromosomiqueAltérations Altérations àà 2 échelles: 2 échelles: GéniqueGénique

Maladies génétiquesMaladies génétiques (2)(2)

A l’échelle du chromosomeA l’échelle du chromosome -> -> CaryotypeCaryotype

Anomalies de nombreAnomalies de nombre

Anomalies de structureAnomalies de structure

A l’échelle du gèneA l’échelle du gène -> -> GénétiqueGénétique moléculairemoléculaire

Anomalies de l’Anomalies de l’ADNADN nucléaire nucléaire transmises selon les transmises selon les lois de Mendel lois de Mendel (monogénique)(monogénique)

-> Autosomique récessifAutosomique récessif-> Autosomique dominantAutosomique dominant-> Récessif lié au Récessif lié au

chromosome Xchromosome X

Maladies génétiquesMaladies génétiques (3)(3)

Hérédité multifactorielle:Hérédité multifactorielle:maladies sous la dépendance de facteursmaladies sous la dépendance de facteurs

génétiques et environnementauxgénétiques et environnementaux: Diabète, HTA...: Diabète, HTA...

ADN mitochondrial:ADN mitochondrial:ADN mitochondrie représente 5% ADN totalADN mitochondrie représente 5% ADN totalHérédité maternelle exclusiveHérédité maternelle exclusive

Anomalies chromosomiquesAnomalies chromosomiques

HabituellementHabituellement visible sur un visible sur un caryotypecaryotypeaccidentelleaccidentelle

MaisMais anomalies anomalies inframicroscopiquesinframicroscopiques(nécessite HR, FISH, CGH…)(nécessite HR, FISH, CGH…)

familialesfamiliales (si l ’un des parents est (si l ’un des parents est porteur d ’une translocation équilibrée)porteur d ’une translocation équilibrée)

A chaque grossesse, il existe plusieurspossibilités au hasard de transmissionde la translocation parentale à l’enfant

L’enfant récupèreun caryotype normal L’enfant récupère

la translocation équilibréeL’enfant récupère

un caryotype déséquilibré

Segment dechromosome en

un seul exemplaire

Segment dechromosome entrois exemplaires

Autre parent

Enfant normal Trisomie partielle

TranslocationTranslocation

Maladies monogéniquesMaladies monogéniques

Hérédité Hérédité AD, AR, Liée à l ’XAD, AR, Liée à l ’X

Quelles conséquences pour la descendance ?Quelles conséquences pour la descendance ?-> -> Conseil génétiqueConseil génétique

NotionsNotions : : Corrélation génotype-phénotypeCorrélation génotype-phénotypeHétérogénéité génétiqueHétérogénéité génétiqueHétérogénéité phénotypiqueHétérogénéité phénotypique

SFGHSFGH(2002)(2002)

Hérédité Autosomique RécessiveHérédité Autosomique Récessive (1)(1)

AA aa

AA AAAA AAaa

aa AAaa aaaa

Hérédité Autosomique RécessiveHérédité Autosomique Récessive (2)(2)

Parents hétérozygotesParents hétérozygotesConsanguinité +Consanguinité +risque de récidive 25%risque de récidive 25% à chaque à chaque grossessegrossesse

Ex: mucoviscidose, phénylcétonurie,…Ex: mucoviscidose, phénylcétonurie,…

Hérédité Autosomique Dominante Hérédité Autosomique Dominante (1)(1)

AA aa

AA AAAA AAaa

AA AAAA AAaa

Hérédité Autosomique DominanteHérédité Autosomique Dominante (2)(2)

Transmission père - fils spécifiqueTransmission père - fils spécifiqueUn parent atteint ou néomutationUn parent atteint ou néomutationNotion de pénétrance incomplète, d ’expressivité variableNotion de pénétrance incomplète, d ’expressivité variablerisque de récurrence 50%risque de récurrence 50% voire ~ 0% (mosaïque germinale) voire ~ 0% (mosaïque germinale)

Ex: Ostéogénèse imparfaite, achondroplasie,…Ex: Ostéogénèse imparfaite, achondroplasie,…

Hérédité liée au chromosome X Hérédité liée au chromosome X (1)(1)

XX XX

XX XXXX XXXX

yy XyXy XXyy

Hérédité liée au chromosome X Hérédité liée au chromosome X (2)(2)

Récessive liée à l ’XRécessive liée à l ’X Femmes vectrices - garçons atteintsFemmes vectrices - garçons atteintssi forme familiale, risque de récurrence 1 garçon sur 2si forme familiale, risque de récurrence 1 garçon sur 2

Ex: hémophilie, Dystrophie musculaire de Duchenne,…Ex: hémophilie, Dystrophie musculaire de Duchenne,…

SurditéSurdité

EnvironnementEnvironnement

50%50%

GénétiqueGénétique

50%50%

Non syndromiqueNon syndromiqueAutosomique dominant Autosomique dominant

(15%)(15%)Liée au chromosome X Liée au chromosome X

(3%)(3%)Autosomique récessif Autosomique récessif

(80%)(80%)

70%70%

SyndromiqueSyndromique

30%30%

Surdités NON syndromiquesSurdités NON syndromiques

Surdités NON syndromiquesSurdités NON syndromiques

Autosomique Dominant: DFNA1 – A39Autosomique Dominant: DFNA1 – A39

Liée au chromosome X: DFN1- 8Liée au chromosome X: DFN1- 8

Autosomique Récessif: Autosomique Récessif: DFNB1 = Connexine 26DFNB1 = Connexine 26 (13q)(13q)

= 50% surdités congénitales enfant= 50% surdités congénitales enfant= 40% cas sporadiques= 40% cas sporadiques= surdité sévère et isolée= surdité sévère et isolée

DFNB1 – B30DFNB1 – B30

Consultation de GénétiqueConsultation de Génétique

Conseil génétique:Conseil génétique: Facile si pathologie connueFacile si pathologie connueDifficile si syndrome rareDifficile si syndrome rare

Le conseil génétique dépend de l’étiologie +Le conseil génétique dépend de l’étiologie +

Dysmorphologie, syndromologieDysmorphologie, syndromologie

Médecine Fœtale , diagnostic prénatalMédecine Fœtale , diagnostic prénatal

Suivi de pathologies: Suivi de pathologies: Trisomie 21, PCU,…Trisomie 21, PCU,…

Le ButLe But

Identification de la maladie génétique:Identification de la maladie génétique: explication, déculpabiliser,… explication, déculpabiliser,…

Donner un pronostic: Donner un pronostic: prudence…prudence…

Traitement Traitement (rarement) ou (rarement) ou IMGIMG

Conseil génétique:Conseil génétique: évaluation risque de récidive évaluation risque de récidiveSi oui, quels moyens pour le dépister ?Si oui, quels moyens pour le dépister ?

Comment ?Comment ?

1)1) Interrogatoire: Interrogatoire: ATCD familiaux, arbre généalogiqueATCD familiaux, arbre généalogique

2) Examen clinique:2) Examen clinique:morphologique, complet (Echo, IRM prénatal)morphologique, complet (Echo, IRM prénatal)

3) Eliminer les causes non génétiques3) Eliminer les causes non génétiquesInfection, vasculaire, toxiques…Infection, vasculaire, toxiques…

4) Examens spécifiques: 4) Examens spécifiques: Caryotype, ADN,…Caryotype, ADN,…

Long, Difficile, Nécessite CollaborationLong, Difficile, Nécessite Collaboration