Download - Maladies Génétiques Dr L. PASQUIER Unité de Génétique médicale (Pr. Odent) Hôpital SUD - Rennes
Maladies GénétiquesMaladies Génétiques
Dr L. PASQUIERDr L. PASQUIER
Unité de Génétique médicale (Pr. Odent)Unité de Génétique médicale (Pr. Odent)
Hôpital SUD - RennesHôpital SUD - Rennes
SommaireSommaire
• DéfinitionsDéfinitions
• Maladies génétiquesMaladies génétiques
• Consultation de GénétiqueConsultation de Génétique
• Pour la pratiquePour la pratique
ContexteContexte
ADNADN ->-> GènesGènes ->-> ChromosomesChromosomes3.103.1099 pb pb 30.00030.000 22 autosomes22 autosomes
1 gonosome1 gonosome
Organisme Organisme diploïdediploïde
ADNADN (Acide Désoxyribonucléique)(Acide Désoxyribonucléique)
DéfinitionsDéfinitions
LocusLocus génétiquegénétique:: position spécifique sur position spécifique sur l ’ADNl ’ADN
AllèleAllèle:: segment d ’ADN donné à un locus segment d ’ADN donné à un locus particulierparticulier
-> -> Homozygote / hétérozygoteHomozygote / hétérozygoteGénotypeGénotype: : Constitution génétique d ’un Constitution génétique d ’un individuindividuPhénotypePhénotype: : ensemble des caractères ensemble des caractères observésobservésrésulte du résulte du génotype + facteurs génotype + facteurs environnementauxenvironnementaux
Maladies génétiquesMaladies génétiques (1)(1)
Dues à une Dues à une altération du génome humainaltération du génome humain (dans toutes les cellules ou une partie = (dans toutes les cellules ou une partie = mosaïque)mosaïque)
font partie des maladies rares =fréq. font partie des maladies rares =fréq. <1/2000<1/2000
ChromosomiqueChromosomiqueAltérations Altérations àà 2 échelles: 2 échelles: GéniqueGénique
Maladies génétiquesMaladies génétiques (2)(2)
A l’échelle du chromosomeA l’échelle du chromosome -> -> CaryotypeCaryotype
Anomalies de nombreAnomalies de nombre
Anomalies de structureAnomalies de structure
A l’échelle du gèneA l’échelle du gène -> -> GénétiqueGénétique moléculairemoléculaire
Anomalies de l’Anomalies de l’ADNADN nucléaire nucléaire transmises selon les transmises selon les lois de Mendel lois de Mendel (monogénique)(monogénique)
-> Autosomique récessifAutosomique récessif-> Autosomique dominantAutosomique dominant-> Récessif lié au Récessif lié au
chromosome Xchromosome X
Maladies génétiquesMaladies génétiques (3)(3)
Hérédité multifactorielle:Hérédité multifactorielle:maladies sous la dépendance de facteursmaladies sous la dépendance de facteurs
génétiques et environnementauxgénétiques et environnementaux: Diabète, HTA...: Diabète, HTA...
ADN mitochondrial:ADN mitochondrial:ADN mitochondrie représente 5% ADN totalADN mitochondrie représente 5% ADN totalHérédité maternelle exclusiveHérédité maternelle exclusive
Anomalies chromosomiquesAnomalies chromosomiques
HabituellementHabituellement visible sur un visible sur un caryotypecaryotypeaccidentelleaccidentelle
MaisMais anomalies anomalies inframicroscopiquesinframicroscopiques(nécessite HR, FISH, CGH…)(nécessite HR, FISH, CGH…)
familialesfamiliales (si l ’un des parents est (si l ’un des parents est porteur d ’une translocation équilibrée)porteur d ’une translocation équilibrée)
A chaque grossesse, il existe plusieurspossibilités au hasard de transmissionde la translocation parentale à l’enfant
L’enfant récupèreun caryotype normal L’enfant récupère
la translocation équilibréeL’enfant récupère
un caryotype déséquilibré
Segment dechromosome en
un seul exemplaire
Segment dechromosome entrois exemplaires
Autre parent
Enfant normal Trisomie partielle
TranslocationTranslocation
Maladies monogéniquesMaladies monogéniques
Hérédité Hérédité AD, AR, Liée à l ’XAD, AR, Liée à l ’X
Quelles conséquences pour la descendance ?Quelles conséquences pour la descendance ?-> -> Conseil génétiqueConseil génétique
NotionsNotions : : Corrélation génotype-phénotypeCorrélation génotype-phénotypeHétérogénéité génétiqueHétérogénéité génétiqueHétérogénéité phénotypiqueHétérogénéité phénotypique
SFGHSFGH(2002)(2002)
Hérédité Autosomique RécessiveHérédité Autosomique Récessive (1)(1)
AA aa
AA AAAA AAaa
aa AAaa aaaa
Hérédité Autosomique RécessiveHérédité Autosomique Récessive (2)(2)
Parents hétérozygotesParents hétérozygotesConsanguinité +Consanguinité +risque de récidive 25%risque de récidive 25% à chaque à chaque grossessegrossesse
Ex: mucoviscidose, phénylcétonurie,…Ex: mucoviscidose, phénylcétonurie,…
Hérédité Autosomique Dominante Hérédité Autosomique Dominante (1)(1)
AA aa
AA AAAA AAaa
AA AAAA AAaa
Hérédité Autosomique DominanteHérédité Autosomique Dominante (2)(2)
Transmission père - fils spécifiqueTransmission père - fils spécifiqueUn parent atteint ou néomutationUn parent atteint ou néomutationNotion de pénétrance incomplète, d ’expressivité variableNotion de pénétrance incomplète, d ’expressivité variablerisque de récurrence 50%risque de récurrence 50% voire ~ 0% (mosaïque germinale) voire ~ 0% (mosaïque germinale)
Ex: Ostéogénèse imparfaite, achondroplasie,…Ex: Ostéogénèse imparfaite, achondroplasie,…
Hérédité liée au chromosome X Hérédité liée au chromosome X (1)(1)
XX XX
XX XXXX XXXX
yy XyXy XXyy
Hérédité liée au chromosome X Hérédité liée au chromosome X (2)(2)
Récessive liée à l ’XRécessive liée à l ’X Femmes vectrices - garçons atteintsFemmes vectrices - garçons atteintssi forme familiale, risque de récurrence 1 garçon sur 2si forme familiale, risque de récurrence 1 garçon sur 2
Ex: hémophilie, Dystrophie musculaire de Duchenne,…Ex: hémophilie, Dystrophie musculaire de Duchenne,…
SurditéSurdité
EnvironnementEnvironnement
50%50%
GénétiqueGénétique
50%50%
Non syndromiqueNon syndromiqueAutosomique dominant Autosomique dominant
(15%)(15%)Liée au chromosome X Liée au chromosome X
(3%)(3%)Autosomique récessif Autosomique récessif
(80%)(80%)
70%70%
SyndromiqueSyndromique
30%30%
Surdités NON syndromiquesSurdités NON syndromiques
Surdités NON syndromiquesSurdités NON syndromiques
Autosomique Dominant: DFNA1 – A39Autosomique Dominant: DFNA1 – A39
Liée au chromosome X: DFN1- 8Liée au chromosome X: DFN1- 8
Autosomique Récessif: Autosomique Récessif: DFNB1 = Connexine 26DFNB1 = Connexine 26 (13q)(13q)
= 50% surdités congénitales enfant= 50% surdités congénitales enfant= 40% cas sporadiques= 40% cas sporadiques= surdité sévère et isolée= surdité sévère et isolée
DFNB1 – B30DFNB1 – B30
Consultation de GénétiqueConsultation de Génétique
Conseil génétique:Conseil génétique: Facile si pathologie connueFacile si pathologie connueDifficile si syndrome rareDifficile si syndrome rare
Le conseil génétique dépend de l’étiologie +Le conseil génétique dépend de l’étiologie +
Dysmorphologie, syndromologieDysmorphologie, syndromologie
Médecine Fœtale , diagnostic prénatalMédecine Fœtale , diagnostic prénatal
Suivi de pathologies: Suivi de pathologies: Trisomie 21, PCU,…Trisomie 21, PCU,…
Le ButLe But
Identification de la maladie génétique:Identification de la maladie génétique: explication, déculpabiliser,… explication, déculpabiliser,…
Donner un pronostic: Donner un pronostic: prudence…prudence…
Traitement Traitement (rarement) ou (rarement) ou IMGIMG
Conseil génétique:Conseil génétique: évaluation risque de récidive évaluation risque de récidiveSi oui, quels moyens pour le dépister ?Si oui, quels moyens pour le dépister ?
Comment ?Comment ?
1)1) Interrogatoire: Interrogatoire: ATCD familiaux, arbre généalogiqueATCD familiaux, arbre généalogique
2) Examen clinique:2) Examen clinique:morphologique, complet (Echo, IRM prénatal)morphologique, complet (Echo, IRM prénatal)
3) Eliminer les causes non génétiques3) Eliminer les causes non génétiquesInfection, vasculaire, toxiques…Infection, vasculaire, toxiques…
4) Examens spécifiques: 4) Examens spécifiques: Caryotype, ADN,…Caryotype, ADN,…
Long, Difficile, Nécessite CollaborationLong, Difficile, Nécessite Collaboration