maladies génétiques du foie

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Avancées dans les maladies génétiques du foie Journées DES mars 2012, Degand Thibault, CHU Besançon

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Page 1: Maladies génétiques du foie

Avancées dans les maladies génétiques du foie

Journées DES mars 2012,Degand Thibault, CHU Besançon

Page 2: Maladies génétiques du foie

Foie et génétique

Alcoolique

Infectieuse• Hépatite B• Hépatite C

Auto-immune

Lithiasique

Maladies génétiques

Néoplasique

Hémochromatose

Wilson

Déficit en A1AT

Cholestases génétiques

Page 3: Maladies génétiques du foie

VHC et polymorphisme de l’IL28B

Ge et al, nature 2009

Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860

Page 4: Maladies génétiques du foie

CHC

• Evolution vers des classifications moléculaires• A visée pronostique:– Ex:• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou

TH• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome

• A visée thérapeutique:– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au

sorafénib (Nexavar)

Place de la biopsie?

Page 5: Maladies génétiques du foie

Maladie alcoolique

1.Consommation Dépendance

2.Sensibilité à la stéatose

3.Lipogénèse, insuline

4.Nécrose/inflammation

Stickel, Gut 2012

Page 6: Maladies génétiques du foie

Cholestases génétiques

CFP ICFP II

CFP III

Sd de Dubin-Johnson

Page 7: Maladies génétiques du foie

Les Hémochromatoses

Page 8: Maladies génétiques du foie

Actualités

• Evolution des méthodes diagnostiques– Place de la biopsie

• Stadification

• Evolution de compréhension de physiopathologie– Découverte de l’hepcidine

Page 9: Maladies génétiques du foie

Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology)

Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overload

Surcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétabolique

Divers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale

Page 10: Maladies génétiques du foie

Asthénie

•hépatomégalie

•Cirrhose

•CHC

Hépatiques

•Arthropathie (chondrocalcinose)

•Ostéoporose

ostéoarticulaire•Mélano

dermie

Cutané

•Cardiomyopathie restrictive

•Trouble du rythme

Cardiaque

•Diabète•Perte

de libido

Endocrinien

Page 11: Maladies génétiques du foie

Biologie

• Fer sérique augmenté

• Ferritine augmentée– Très sensible– Peu spécifique

• Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%

Augmentation de ferritineSyndrome inflammatoireConsommation d’alcoolNécrose hépatocellulaireNASH/sd métabolique

Hépatite B et C

Page 12: Maladies génétiques du foie

Biopsie hépatique

• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)

• périportal• Cellules de Kupffer• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines,

hepatology 2011)

Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l

Marqueurs de surcharge et absence de mutation

Page 13: Maladies génétiques du foie

Place de l’IRM

20 μmol/g

50 μmol/g

120 μmol/g

Page 14: Maladies génétiques du foie

Les stades de la maladie

CS >45%

Ferritine

CS >45%

Qualité de vie

Ferritine

CS >45%

Risque vital

Qualité de vie

Ferritine

CS>45%0

1

2

3

4

Phase préclinique Phase clinique

Brissot, Blood review 2008

Page 15: Maladies génétiques du foie

Traitement

• Pas d’intérêt du régime alimentaire• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)• Stade 2 à 4:– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)–Monitoring par ferritinémie– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)

Non efficace sur:Cirrhose,

ArthropathieAtrophie testiculaire

Recommandations HAS 2005

Page 16: Maladies génétiques du foie

Cycle du fer

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer

Page 17: Maladies génétiques du foie

La protéine HFE

• Chromosome 6 (petit bras)

• Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1.

• Interagit avec β2-microglobuline

• Peut interagir avec TfR1 et 2

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

Page 18: Maladies génétiques du foie

Les mutations

• H63D:– Fréquence: 14%– Homozygote: discrète surcharge en fer– Pathologique uniquement si hétérozygote

composite avec C282Y

• S65C:– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y

Rechercher autres causes de surcharge en fer

Page 19: Maladies génétiques du foie

Hémochromatose de type 2• Juvénile <30 ans• 2A: mutation hémojuvéline

chromosome 19• 2B: mutation hepcidine chromosome

1• Atteinte cardiaque et endocrinienne

Hémochromatose de type 3• Mutation de TFR 2 chromosome 7• Mime type 1 ou type 2

Hémochromatose de type 4• Mutation ferroportine chromosome 2• Transmission dominante• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS

normal, surcharge marcrophagique

Acéruléoplasminémie• Mutation céruléoplasmine

chromosome 3• Surcharge viscérale en fer• Hyposidéremie• Anémie• Signe neurologique

Les autres hémochromatoses

Page 20: Maladies génétiques du foie

Maladie de Wilson

Page 21: Maladies génétiques du foie

Généralités

• Introduction:– Autosomique récessive– Dysfonction d’un transporteur du Cu– Pénétrance variable

• Prévalence:– 1/30 000

• Enjeux– Fatale si non traitée– Espérance de vie ~ normale avec le traitement

Page 22: Maladies génétiques du foie

Entre 5 et 35 ans

Cardio

EndocrinoNéphro

Rhumato

Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008)

Anémie hémolytique Coombs négative

Coagulopathie non répondante à vitamine K

Rapidité de l’insuffisance rénale

Modeste augmentation des transaminases

PAL normale

Sex ratio: 2 pour les femmes

Page 23: Maladies génétiques du foie

Biologie/histologie• Céruléoplasmine effondrée

– Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité oxydasique– Insuffisant seul pour affirmer la maladie

• Cuprémie totale basse• Cuprémie libre augmentée

• Cuprurie des 24h– Augmentée– Intérêt dans surveillance thérapeutique

• PBF

Causes de baisse de céruléoplasmine

Insuffisance hépatique

Hépatite auto-immune

Acéruléoplasminémie

Hétérozygotes ATP7B (20%)

Entéropathie exsudative

Perte rénale

Cu libre

Cu lié Cu libre

Cu liéNormal Wilson

Page 24: Maladies génétiques du foie

Cycle du Cuivre

Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009

Normal Wilson

Page 25: Maladies génétiques du foie

ATP7B et mutations

• Chromosome 13 (bras long)

• Mutations ATP7B (plus de 300)

– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)– R778L (sud est asiatique)– Prédominance des hétérozygote composite

• Relation génotype-phénotype:– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne

réponse à pénicillamineEASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010

c

Page 26: Maladies génétiques du foie

Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig

Score 0-1 Score 2-3 score ≥4

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu hépatique

<4μmol/g

>4μmol/g

Recherche de mutation

Maladie de Wilson

Score ≤3

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Page 27: Maladies génétiques du foie

Traitement

• Chélateurs– D-pénicillamine: Durand, gut 2001

• Améliore la survie sans transplantation

– Trientine• Zinc• Régime alimentaire• Poursuivre traitements pendant la grossesse

A VIE

Page 28: Maladies génétiques du foie

Transplantation hépatique

AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé

Page 29: Maladies génétiques du foie

• Transplantation hépatique:– Score >11: haut risque de mortalité

Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

1 2 3 4

Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300

AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400

INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4

Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3

Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Page 30: Maladies génétiques du foie

Déficit en alpha 1 antitrypsine

Page 31: Maladies génétiques du foie

Généralités- Prévalence: 1/5-10000

- Transmission co-dominante, autosomique

- Gène SERPINA1 sur chromosome 14

- Plus de 200 mutations

- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ

- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ

Page 32: Maladies génétiques du foie

Présentation clinique

Pulmonaire • Emphysème• Asthme• Bronchite

Chronique• Bronchectasie Hépatique

• Hépatite aiguë néonatale

• Cirrhose• CHC

Autres

• Panniculite• Vascularite• « Pancréatite »• « anévrysme

aortique »• Rénale

Needham, Thorax bmj feb 2012

Page 33: Maladies génétiques du foie

Physiopathologie

Stoller, lancet 2005

-Action: Inactivation élastase

- Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys)

- Accumulation dans le RE des cellules hépatiques

- Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique

- Absence d’action contre élastase.

Page 34: Maladies génétiques du foie

Stratégie diagnostiqueIndication du dosage sérique de AAT:-Emphysème précoce ou sans FDR-Hépatopathie inexpliquée-Panniculite nécrosante-Vascularite anti protéase 3 +-Antécedents familiaux-Bronchectasies

Dosage AAT sérique

STOP Tests qualitatifs:-Génotypage (PCR)-phénotypage

StadificationTraitement

Séquençage

NORMAL BAS

CONCLUANT NON CONCLUANT

Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010

Page 35: Maladies génétiques du foie

Traitement- Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée

Kueppers, CMRO 2010

Page 36: Maladies génétiques du foie

Conclusion:PNPLA3 OU ADIPONUTRINE

Non porteur de l’allèle

Porteur de l’allèle

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

(%)

p = 0,001

F4 F3 F2 F1 F0

AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé

Facteurs prédictifs indépendants de cirrhose

Univariée Multivariée

OR IC95 % p OR IC95 % p

PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03

Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13

Genre (hommes)

1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84

IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38

Alcool > 80g/j

1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41

Stéatose > 15 %

0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28

PNPLA3 et risque de cirrhose chez le buveur excessif

Page 37: Maladies génétiques du foie

Merci de votre attention