UNIVERSITÉ MONS-HAINAUT LANTOINE JoséphineBac 1 Chimie LECHANTRE Amandine

Travail de fin d’année de chimie

LA CHIRALITEDES MOLECULES

Professeurs : M. R. Lazzaroni,chimie générale.

M. P. Gerbaux,Année scolaire 2008-2009 chimie organique.

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TABLE DES MATIERES

I. INTRODUCTION : QUELQUES DEFINITIONS.....................................................................................4

1. La chiralité.................................................................................................................................5

2. Enantiomères............................................................................................................................6

3. Diastéréoisomères.....................................................................................................................7

4. Dérives méso.............................................................................................................................8

5. Mélange racémique...................................................................................................................8

II. NOMENCLATURE............................................................................................................................9

1. Nomenclature des énantiomères............................................................................................10

2. Nomenclature des diastéréoisomère......................................................................................11

III. LES ORIGINES DE LA CHIRALITE....................................................................................................12

IV. PROPRIETES..................................................................................................................................15

1. Pouvoir rotatoire.....................................................................................................................16

A. Influence de T.....................................................................................................................16

B. Influence de la longueur d’onde.........................................................................................16

C. Influence de la concentration et de la nature du solvant...................................................17

2. Propriétés physiques des énantiomères et diastéréoisomères...............................................17

3. Propriétés biologiques des énantiomères...............................................................................17

V. APPLICATIONS...............................................................................................................................18

1. Dédoublement ou résolution des énantiomères.....................................................................19

A. La cristallisation..................................................................................................................19

B. La transformation en diastéréoisomères............................................................................20

C. Les méthodes chromatographiques...................................................................................20

D. La résolution cinétique.......................................................................................................21

2. Détermination de l’excès énantiomérique..............................................................................21

A. L’activité optique................................................................................................................21

B. Résonance magnétique nucléaire (RMN)...........................................................................22

C. Techniques chromatographiques.......................................................................................24

VI. L’HOMOCHIRALITE........................................................................................................................25

1. Origine de l’homochiralité : apparition de l’excès énantiomérique.........................................26

2. Mécanismes d’amplifications des excès énantiomériques......................................................28

3. Transfert de chiralité vers les autres molécules......................................................................28

VII. Bibliographie.................................................................................................................................29

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I. INTRODUCTION :QUELQUES DEFINITIONS

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1. LA CHIRALITÉ

Tout comme une main n’est pas superposable à son image dans le miroir (image spéculaire), il existe des molécules qui le sont aussi. Ces molécules sont appelées molécules chirales. Pour déterminer si une molécule est chirale ou achirale, on pourrait évidemment tenter de découvrir si elle est superposable à son image dans le miroir mais cette technique peut s’avérer délicate pour certaines d’entre elles. Il est donc préférable de se fier au fait que la chiralité est une propriété géométrique de la molécule et qu’elle peut donc être reliée à certaines autres propriétés géométriques, surtout aux éléments de symétrie. En effet, dans la plupart des cas, une molécule est chirale si elle ne possède ni centre ni plan de symétrie. C’est une condition nécessaire mais pas suffisante.

Parlons maintenant de la relation entre chiralité et carbone asymétrique. L’origine la plus courante de la chiralité est la présence d’un carbone steréogénique au sein de la molécule, c’est-à-dire un carbone possédant quatre substituants totalement différents. Il existe alors deux configurations d’une molécule chirale, autrement dit deux dispositions différentes non superposables des quatre substituants autour du carbone.

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2. ENANTIOMÈRES

Les deux configurations que peut présenter une molécule chirale sont appelées énantiomères et représentent donc deux configurations totalement opposées de la même molécule. La relation d’énantiomère concerne toujours deux molécules ; une molécule étant toujours énantiomère d’une autre.

Pour passer d’une configuration à l’autre, il faut briser des liaisons ce qui n’est pas à confondre avec la conformation d’une molécule où il s’agit juste d’une rotation de simples liaisons.

Comme nous le développerons dans le chapitre des applications, deux énantiomères peuvent être séparés chimiquement en résolvant le mélange racémique. Généralement, pour ce faire, on transforme les énantiomères en diastéréoisomères par réactions chimiques, le réactif devant obligatoirement être optiquement actif.

Les deux diastéréoisomères obtenus en fin de réaction pourront être séparés sur base de leurs différences au niveau de leurs propriétés physico-chimiques. Deux énantiomères ont souvent les mêmes propriétés physiques mais on peut trouver des énantiomères qui n’ont pas cette « propriété », ceux-ci sont vus dans le chapitre consacré aux propriétés.

Par contre, deux énantiomères ont bien des propriétés biologiques totalement différentes. L’un peut donner une saveur ou une odeur particulière tandis que l’autre peut donner une saveur ou une odeur totalement opposée.

Le nombre maximal de stéréoisomères et le nombre maximal de couples d’énantiomères sont donnés par 2n stéréoisomères maximum

2n-1 couples d’énantiomères maximum« n » étant le nombre de carbones stéréogéniques.

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3. D IASTÉRÉOISOMÈRES

La relation de diastéréoisomère est liée à la présence de deux carbones stéréogéniques au sein de la molécule. Ces deux carbones peuvent se retrouver indépendamment l’un de l’autre dans la configuration R ou S (expliquée au point II.1). Il existe donc quatre stéréoisomères correspondant aux quatre combinaisons possibles : R,R ; S,S ; R,S ; S,R.

Les molécules R,R et S,S sont images l’une de l’autre dans un miroir puisque de l’une à l’autre les configurations sont inversées ; on a donc un couple d’énantiomères. Par contre, les configurations R,S et S,R forment elles aussi un couple mais si on prend les configurations R,S et S,S ou R,S et R,R, ou encore S,R et S,S et S,R et R,R elles ne sont pas images spéculaires l’une de l’autre et ne forment donc pas un couple d’énantiomères. En fait, elles sont des diastéréoisomères.

Par définition, lorsque deux molécules sont stéréoisomères mais ne sont pas énantiomères, elles sont diastéréoisomères. Cette notion est, elle aussi, toujours définie entre deux molécules.

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4. DÉRIVES MÉSO

La présence d’un ou plusieurs carbones stéréogéniques n’implique pas obligatoirement la chiralité de la molécule. C’est le cas des dérivés méso. Prenons le cas de cette molécule :

Les deux configurations sont, à première vue, images spéculaires l’une de l’autre mais elles sont en plus superposables. La molécule est donc achirale. En effet, celle-ci possède un plan de symétrie. C’est ce qu’on appelle un dérivé méso. Celui-ci est donc un diastéréoisomère des deux autres stéréoisomères qui, eux, sont énantiomères entre eux.

5. MÉLANGE RACÉMIQUE

Un mélange racémique est un mélange en proportions égales des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'une molécule chirale. Le pouvoir de ses deux composants s’annulant, un mélange racémique ne dévie pas le plan de polarisation de la lumière polarisée, il est optiquement inactif.

Le premier mélange racémique identifié comme tel fut l'acide racémique que Louis Pasteur analysa comme étant un mélange de deux stéréoisomères de l'acide tartrique, le tartrate d'ammonium et de sodium. Nous en parlerons plus tard dans l’origine de la chiralité.

La séparation de deux énantiomères d'un mélange racémique s'appelle dédoublement. Le premier exemple de dédoublement d'un mélange racémique a été effectué par le chimiste français Louis Pasteur. Ce dernier, qui avait d'excellentes connaissances en cristallographie, réussit à séparer par tri manuel, les sels d'ammonium et de sodium des acides tartriques (+) et (-) en se fondant sur la légère dissymétrie présentée par les cristaux. Ce mélange racémique est constitué d'un conglomérat de cristaux dissymétriques non superposables.

Le mot racémique vient du latin racemus qui signifie grappe de raisin. On trouve en effet un sel de potassium de l'acide (+)-tartrique dans le jus de raisin et c'est l'observation de la cristallisation de cet acide dans des barriques de vin d'Alsace qui est à l'origine du travail de Pasteur. La réussite d'une telle méthode de dédoublement reste cependant exceptionnelle.

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II. NOMENCLATURE

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1. NOMENCLATURE DES ÉNANTIOMÈRES

Pour nommer les énantiomères, il faut d’abord mettre les molécules en projection de Fisher puis repérer les substituants prioritaires. Ceux-ci se repèrent par leur numéro atomique mais dans les cas les plus délicats (lorsque deux atomes sont de même nature), il faut prendre en compte les doubles liaisons et les atomes attachés aux substituants.

Par exemple : CO sera prioritaire sur CHC=C sera prioritaire sur C-CC-C sera prioritaire sur C

Lorsque l’on a déterminé les substituants prioritaires, on leur donne une lettre « a », « b », « c » ou « d » ; l’ordre alphabétique correspondant à l’ordre décroissant des priorités. On doit ensuite faire, par exemple, deux permutations pour mettre le substituant le moins prioritaire « d » en bas.

On va aller de « a » à « c » en passant par « b ».

Si on tourne dans le sens horloger, alors l’énantiomère est dit R. Si on tourne dans le sens anti-horloger, alors l’énantiomère est dit S.

Il n’y a aucun lien entre le fait que la substance soit R ou S et le fait qu’elle soit dextrogyre ou lévogyre.

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2. NOMENCLATURE DES DIASTÉRÉOISOMÈRE

C’est ce que l’on appelle l’isomère cis-trans éthylénique. Pour différencier deux diastéréoisomères, on examine la position relative des groupes des substituants prioritaires.

On parlera :- d’isomère « Cis » ou « Z » s’ils sont du même côté de la liaison. - d’isomère « trans » ou « E » s’ils sont de part et d’autre de la liaison.

Cette nomenclature n’est faite que pour des diastéréoisomères éthyléniques.

Ex :

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III. LES ORIGINES DE LA CHIRALITE

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La chiralité a été découverte grâce à ses propriétés optiques.

Au début du 19e siècle, Malus a développé la théorie ondulatoire de la lumière étudiée un siècle plus tôt par Huygens et a découvert la polarisation. Celle-ci a éveillé la curiosité d’autres physiciens qui ont effectué des études sur la lumière polarisée.

Arago a réalisé que les cristaux de quartz détiennent un pouvoir rotatoire car s’ils sont dans le chemin d’un rayon de lumière polarisé, ils provoquent une rotation du plan de polarisation mais c’est Biot qui a découvert que certains quartz dévient vers la droite et d’autres vers la gauche. Ceux-ci sont qualifiés respectivement de « dextrogyres » et « lévogyres ». Biot a également expérimenté que ces propriétés peuvent être étendues à des solutions de substances organiques naturelles. Pour ce scientifique, le pouvoir rotatoire est « une action moléculaire propre aux dernières particules, dépendant de leur constitution individuelle » alors que dans le quartz ou d’autres cristaux « le phénomène résulte du mode d’agrégation des particules cristallines ».

De son côté, Haüy a étudié l’hémiédrie qui se définit comme étant un caractère des cristaux qui font exception au principe de symétrie cristalline car ils n’ont des modifications que sur la moitié des arêtes ou des angles semblables. Ces modifications apparaissent suite à des troncatures des arêtes. Par ses expériences, Haüy a découvert qu’il y a des cas d’hémiédries superposables et des cas d’hémiédries non superposables. Dans ces derniers cas, il a nommé les deux types de cristaux « plagièdre droit » et « plagièdre gauche ».

Herschel a raccordé les observations d’Arago et de Biot avec l’hémiédrie d’Haüy et il a exposé que le sens du pouvoir rotatoire était lié à la disposition des hémiédries permettant la distinction des deux formes de cristaux. Ainsi, il a établi la relation entre l’énantiomorphie, qui est un caractère géométrique macroscopique, et le phénomène du pouvoir rotatoire.

Paire de quartz plagièdres

Jusqu’alors, les découvertes étaient physiques et non chimiques.

Au même moment, au cours du raffinage du tartrate acide de potassium, un fabricant de produits chimiques a constaté l’apparition d’un nouvel acide. Cet acide paratartrique ou encore acide racémique avait la même composition atomique que l’acide tartrique mais les cristaux des deux composés étaient différents.

Biot a découvert que les propriétés de ces deux composés étaient différentes ; l’acide tartrique et ses sels déviant la lumière polarisée, l’acide racémique ne possédant aucun pouvoir rotatoire.

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Ce n’était pas la première fois que l’on se trouvait face à une isomérie, c’est-à-dire que des composés ayant la même constitution pouvaient avoir des propriétés différentes.

Mitscherlich a remarqué que le tartrate de sodium et d’ammonium et le racémate correspondant étaient, non seulement isomorphes, mais identiques en ce qui concerne la forme et les dimensions de leurs cristaux. Il n’y avait donc que le pouvoir rotatoire qui permettait de différencier le tartrate qui est actif sur la lumière polarisée et le racémate inactif.

Au milieu du 19e siècle, Pasteur, partant de cette théorie de Mitscherlich, a observé que l’acide tartrique aussi bien que ses sels cristallisés présentent des facettes hémiédriques, qui, comme Herschel l’avait signalé, possèdent une relation étroite avec le pouvoir rotatoire. Au contraire, l’acide racémique et les racémates ne possèdent pas de tels caractères.

L’observation de l’acide racémique et des racémates a permis à Pasteur de réaliser qu’il est constitué de deux sortes de cristaux, dont les facettes hémièdres sont disposées de façon inverse. Ainsi, certains sont identiques au tartrate naturel et sont dextrogyres et d’autres sont lévogyres. Le mélange de ces deux cristaux en quantités égales est par compensation inactif.

Selon Pasteur, les cristaux de tartrate dextrogyre et lévogyres étant énantiomorphes, les molécules qui les constituent doivent elles-mêmes être images non superposables. Elles sont donc dissymétriques et sont liées au pouvoir rotatoire ; l’une déviant dans un sens et l’autre dans le sens inverse le plan de polarisation de la lumière.

Un quart de siècle plus tard, Le Bel et van ‘t Hoff ont inventé, chacun de son côté, le carbone asymétrique. Ils ont imposé l’idée selon laquelle les carbones tétraédriques porteurs de quatre ligands différents sont à l’origine de la chiralité des molécules. Ils ont défini ainsi comment la dissymétrie moléculaire apparaît expliquant l’isomérie des acides tartriques et racémiques.

Les chimistes ont désormais leur doctrine structurale et justifient ainsi la stéréochimie prenant en compte le caractère tridimensionnel des molécules.

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IV. PROPRIETES

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1. POUVOIR ROTATOIRE

Bien que deux énantiomères aient, dans la plupart des cas, les mêmes propriétés physiques et chimiques, elles se différencient et s’opposent par le pouvoir rotatoire encore appelé activité optique.

Nous savons que la lumière est une onde électromagnétique et que, de ce fait, elle possède une composante champ électrique et une autre composante champ magnétique, les deux étant perpendiculaires. Pour la lumière naturelle, la direction du champ électrique varie aléatoirement pendant le temps et cette lumière est dite non polarisée contrairement à la direction du champ magnétique qui varie de manière prévisible et qui, par conséquent, est dite polarisée. Ainsi, la direction de ce plan constitue le plan de polarisation de l’onde lumineuse.

Si une substance est traversée par un faisceau de lumière polarisée plane, il en résulte une rotation de son plan de polarisation d’un angle α : c’est l’activité optique. Si la rotation s’effectue dans le sens des aiguilles d’une montre, la substance énantiomérique est dite dextrogyre ; si la rotation s’effectue dans le sens inverse, la substance est dite lévogyre.

Ce qui intéresse le chimiste praticien, c’est de pouvoir quantifier le pouvoir rotatoire des molécules chirales en solution et pour cela, on utilise le pouvoir rotatoire spécifique défini par Biot :

[α ]= αLC

α=[α ] . LC

[α] → Pouvoir rotatoire spécifiqueL → Longueur de la cellule en dmC → Concentration en g/cm³

Certains facteurs peuvent influencer le pouvoir rotatoire spécifique :

A. Influence de TEn effet, à toute modification de T, peuvent être associés des changements de densité, d’association entre molécules et donc une modification de l’activité optique. Ces variations en [α] sont souvent très faibles mais il existe des exceptions comme l’acide aspartique.

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B. Influence de la longueur d’ondeCette influence peut être « mesurée » en calculant le pouvoir rotatoire d’une même substance à différents L. Hors des régions où la lumière absorbe, le pouvoir rotatoire décroit comme 1/h².

C. Influence de la concentration et de la nature du solvantComme les interactions soluté-solvant sont assez importantes et qu’elles peuvent différer d’un solvant à l’autre, la nature du solvant est donc assez importante. De plus, sa nature influence aussi les interactions dipôle-dipôle.

L’effet de la concentration est également notable.

On peut maintenant introduire la notion de mélange racémique. Dans un tel mélange, α=0 car les molécules dextrogyre et lévogyre y sont présentes en quantité égale.

2. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES DES ÉNANTIOMÈRES ET DIASTÉRÉOISOMÈRES.

Les énantiomères ont des propriétés physiques identiques alors que les diastéréoisomères sont physiquement différents.

En fait, la nature des propriétés physiques d’un composé dépend des interactions moléculaires (inter et intra) qui pourraient intervenir au sein de la molécule.

Les énantiomères qui possèdent les mêmes types d’interactions ont donc des propriétés physiques identiques alors que ces dernières ne sont pas identiques pour les diastéréoisomères car les interactions sont de types différents.

Cet aspect est très important car il fait que la séparation physique des diastéréoisomères est possible alors que celle des énantiomères est quasi impossible.

3. PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES DES ÉNANTIOMÈRES

Les énantiomères ont beau avoir des propriétés physiques identiques, il n’en est pas de même pour leurs propriétés biologiques. En effet, un énantiomère peut avoir une propriété biologique intéressante alors que l’autre est totalement inactif. Ils peuvent également avoir des propriétés biologiques totalement différentes.

Par exemple, l’ibuprofène est connu pour avoir un effet anti-inflammatoire sous sa forme S mais est sans effet important sous sa forme R.

Les goûts et les odeurs peuvent être également liés à la chiralité. Par exemple, l’asparagine a un goût amer (asperge) sous sa forme S et un goût plutôt sucré sous sa forme R ou encore le limonène qui a une odeur de citron sous sa forme S et plutôt une odeur d’orange sous sa forme R mais aussi l’aspartame qui a un pouvoir édulcorant seulement sous sa configuration (S,S).

Parfois ces propriétés différentes peuvent générer des problèmes beaucoup plus graves : un énantiomère peut être un médicament efficace et l’autre un poison. Ce danger fut mis en évidence en 1970 avec le drame de thalidomide qui était un anti-vomitif pour femmes enceintes

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sous sa forme R mais la forme S provoquait des malformations chez les nouveau-nés car il avait un effet tératogène.

V. APPLICATIONS

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1. DÉDOUBLEMENT OU RÉSOLUTION DE S ÉNANTIOMÈRES

La résolution ou le dédoublement d’un mélange racémique permet de séparer les deux énantiomères qui le constituent. Il existe plusieurs façons pour réaliser ce dédoublement : la cristallisation, la transformation en diastéréoisomères, les méthodes chromatographiques et la résolution cinétique. D’autres méthodes sont encore plausibles mais elles possèdent un rendement moindre (ex : la résolution énantiomérique peut-être biologique, mais dans ce cas, elle est destructive avec 50% de perte du mélange car l’un des deux énantiomères est dégradé par des enzymes spécifiques).

A. La cristallisation

Tout d’abord, notons que la cristallisation d’un mélange racémique peut se dérouler selon deux processus : homochiral ou hétérochiral. Les cristaux recueillis sont alors composés soit d’un seul des deux énantiomères (cristallisation homochirale) soit d’un mélange équimolaire des deux énantiomères (cristallisation hétérochirale). Les mélanges racémiques solides se classent ainsi en trois catégories :

- Les conglomérats sont issus d’une cristallisation homochirale et sont caractérisés par des cristaux composés des énantiomères purs.

- Les racémiques vrais sont issus d’une cristallisation hétérochirale et sont caractérisés par des cristaux composés d’un arrangement régulier des deux énantiomères en quantités égales.

- Les pseudo-racémiques sont issus d’une cristallisation hétérochirale mais l’arrangement dans le cristal des deux énantiomères est aléatoire.

L’occurrence dans la nature des différentes formes de racémiques est très en faveur des racémiques vrais puisqu’ils représentent 90 à 95% des exemples. Les conglomérats représentent 5 à 10% des cas et les pseudo-racémiques sont très peu représentés.

Notation : d et l représentent les deux énantiomères.

Les cristaux racémiques qui existent sous forme de conglomérats présentent des structures macroscopiques objet-image que l’on peut séparer manuellement en s’aidant d’un microscope comme l’a fait Pasteur. Bien qu’efficace, cette technique un peu laborieuse n’est pas applicable à grande échelle. Une amélioration de cette méthode a été apportée grâce à l’ensemencement d’une solution saturée du racémique par un cristal de l’un des énantiomères. Cette méthode est la cristallisation différenciée ce qui sous-entend une différenciation au niveau de la taille de chaque énantiomère. Pour cela, la cristallisation d’une solution saturée de racémique est provoquée par des cristaux de tailles différentes

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pour les deux énantiomères. La filtration au travers d’un tamis d’une porosité intermédiaire permettra de séparer les énantiomères. Comme nous venons de le voir, relativement peu de composés organiques cristallisent sous forme de conglomérats, cependant des transformations chimiques simples et réversibles permettent d’obtenir des dérivés de ces molécules qui cristallisent sous forme de conglomérats.

B. La transformation en diastéréoisomères

La majorité des racémiques étant des racémiques vrais, leur dédoublement direct est impossible. On peut par contre les transformer en diastéréoisomères par réaction avec une molécule chirale énantiomériquement pure. Ainsi, la réaction d’un racémique A, B avec une substance énantiomériquement pure C suffit pour créer les conditions de la résolution énantiomérique. En effet, les diastéréoisomères A-C et B-C formés sont en principe séparables du fait de leurs différences de propriétés physiques. Un choix judicieux de C peut ainsi donner naissance à des diastéréoisomères possédant des points de fusion et des solubilités assez différentes pour les séparer par cristallisation.

L’efficacité de cette méthode est gouvernée essentiellement par deux facteurs : la nature de l’agent de résolution C et le choix du solvant. Concernant le premier point, il est nécessaire que les diastéréoisomères A-C et B-C présentent des différences notables de solubilité. Il faut aussi que la pureté énantiomérique de C soit la plus grande possible. Le fait que C soit disponible sous forme des deux énantiomères constitue également un avantage de manière à pouvoir isoler plus facilement chacun des énantiomères A et B. Par ailleurs, la préparation des diastéréoisomères doit s’effectuer simplement avec de bons rendements dans des conditions énergétiques économiques et doit de plus être réversible de façon à pouvoir récupérer le composé auxiliaire C.

Le choix du solvant ou plus souvent du mélange de solvants utilisé est primordial puisque la cristallisation préférentielle de l’un des deux diastéréoisomères est fonction de leur différence de solubilité.

C. Les méthodes chromatographiques

Tout d’abord, expliquons ce qu’est la chromatographie. Il s’agit d’une méthode physique de séparation basée sur les différences d'affinités des substances à analyser à l'égard de deux phases. Les techniques chromatographiques sont qualitatives et quantitatives pour les composés d’une phase liquide ou gazeuse homogène. Le principe repose sur les équilibres de concentration des composés présents entre deux phases non miscibles dont l’une dite stationnaire est emprisonnée dans une colonne, ou fixée sur un support, et l’autre dite mobile se déplace au contact de la première. Selon la technique chromatographique mise en jeu, la séparation des composants entraînés par la phase mobile, résulte soit de leur adsorption et de leur désorption successives sur la phase stationnaire, soit de leur solubilité différente dans chaque phase.

A l'instant initial, le mélange à séparer est injecté à l'entrée de la colonne où il se dilue dans la phase mobile qui l'entraîne à travers la colonne. Si la phase stationnaire a été bien choisie, les constituants du mélange, appelés généralement les solutés, sont inégalement retenus lors de la traversée de la colonne. De ce phénomène appelé rétention résulte que les constituants du mélange injecté se déplacent tous moins vite que la phase mobile et que leurs vitesses de déplacement sont différentes. Ils sont ainsi élués de la colonne les uns après les autres et donc séparés.

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La séparation des énantiomères par les techniques chromatographiques utilise les mêmes concepts de base que ceux cités précédemment ; on transforme le mélange d’énantiomères en diastéréoisomères. Les différences de polarité, de points d’ébullition et de solubilité de ces diastéréoisomères vont en général permettre leur séparation par voie chromatographique. Puis, par réactions chimiques simples et réversibles, on obtient la résolution des énantiomères.

D. La résolution cinétique

La résolution cinétique est basée sur la différence de vitesse de réaction de chaque énantiomère vis-à-vis d'un même réactif chiral. Ce dédoublement cinétique correspond à la transformation incomplète d’un substrat racémique A par un réactif chiral BR

énantiomériquement pur, de configuration R arbitraire. Pour cette transformation, la vitesse de réaction est différente sur les deux énantiomères AR et AS du substrat A (kR = kS). La séparation de l’énantiomère de A qui n’a pas réagi constitue le dédoublement du substrat A. Le rendement dépend de l’avancement de la réaction et vaut au maximum 50%. Le cas idéal correspond à kR>>>kS et à une conversion de 50%, on a alors 50% et AR-BR et 50% de AS.

kR

AR + BR → AR-BR

kS

AS + BS → AS-BS

2. DÉTERMINATION DE L’EXCÈS ÉNANTIOMÉRIQUE

En chimie organique, trois méthodes permettent principalement de déterminer la pureté énantiomérique d’une substance chirale : l’activité optique, la résonance magnétique nucléaire et les diverses techniques chromatographiques. Toutefois, il est bon de savoir que ces méthodes ne sont pas les seules à pouvoir être utilisées : il y a aussi la calorimétrie, le marquage isotopique ou encore le dédoublement enzymatique.

A. L’activité optique

La valeur du pouvoir rotatoire est directement liée à la pureté énantiomérique d’un mélange car la rotation optique de l’un des énantiomères est de signe opposé à celui de l’autre. Comme nous l’avons déjà expliqué, c’est pour cela qu’un mélange racémique est inactif par compensation. Mais nous pouvons aussi déduire, de cette propriété des énantiomères à tourner chacun dans le sens opposé à l’autre, qu’un mélange non racémique présente une activité optique proportionnelle à l’excès énantiomérique.

Soient deux énantiomères d’une substance chirale « E1 » et « E2 », de fraction molaire respectivement « x1 » et « x2 » (où « x1 »+ « x2 » = 1) ; « x1 » et « x2 » déterminent la composition énantiomérique de mélange. Ainsi, si « x1 » = « x2 » = 0,5, alors il s’agit d’un mélange racémique et si « x1 » = 1 et donc « x2 » = 0, alors il s’agit de l’énantiomère « E1 » pur.

On définit l’excès énantiomèrique (ee) par l’expression :

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ee=¿<E1>−¿ E2>¿¿ E1>+¿ E2>¿¿

Où <E1> et <E2> représentent les proportions en énantiomères « E1 » et « E2 » (exprimées en grammes, moles,…). L’excès d’énantiomère peut être exprimé en fonction de la fraction molaire :

ee=2 x1−1

Connaissant la valeur du pouvoir rotatoire spécifique d’une substance chirale pure, il est possible de calculer l’excès énantiomérique d’un mélange enrichi selon l’équation :

ee=¿¿

Cette méthode est rapide et simple néanmoins elle présente des inconvénients : le pouvoir rotatoire doit toujours être comparé à celui de la substance pure qui n’est pas forcément disponible. De plus, cette comparaison n’est valable que si les pouvoirs rotatoires ont été définis dans exactement les mêmes conditions de température, de concentrations et de solvant.

B. Résonance magnétique nucléaire (RMN)

La spectroscopie RMN consiste à observer les transitions entre 2 niveaux d’énergie très proches d’un noyau soumis à un champ magnétique. Or, deux énantiomères ont les mêmes énergies étant donné qu’ils ont les mêmes propriétés. Pour individualiser les signaux relatifs à chacun des énantiomères, il faut alors soit transformer ces derniers en diastéréoisomères, soit créer des interactions diastéréoisomères à l’aide d’un solvant ou d’un réactif auxiliaire chiral.

Si on utilise la dérivation des énantiomères en diastéréoisomères, la transformation de ceux-ci s’effectue au moyen de nombreux réactifs chiraux. Les premières études en ce domaine ont été menées avec la RMN du proton mais les limites propres à la nature de ce noyau n’ont pas toujours permis des mesures précises des ee. En effet, la plage relativement étroite de résonance des protons n’amène pas en général des écarts de fréquence importants entre les résonances des diastéréoisomères. Il s’ensuit alors une mauvaise séparation des signaux, conduisant à des mesures imprécises notamment lorsque les excès énantiomériques sont élevés. On utilise alors la résonance du carbone 13 dont la plage de résonance est plus large, ce qui constitue un avantage considérable par rapport au proton.

La dérivation des énantiomères associée à la spectroscopie RMN permet dans de nombreux cas le calcul des excès énantiomériques. Cependant, pour puissante qu’elle soit, cette méthodologie présente certains inconvénients. En effet, dès que l’on dérive un mélange d’énantiomère à l’aide d’un réactif chiral, il est primordial de s’assurer que la totalité du racémique a bien été transformé. Si ce n’est pas le cas, la réaction de dérivation étant diastéréosélective (c’est-à-dire qu’elle donne majoritairement certains stéréoisomères et minoritairement d'autres, les majoritaires étant diastéréoisomères des minoritaires) le calcul de ses ee se trouve faussé. Par ailleurs, il est tout aussi indispensable de vérifier que les conditions réactionnelles utilisées lors de la dérivation n’induisent pas de racémisations (partielles ou totales) sur les substrats ou sur les produits de la réaction. Pour éviter ce dernier inconvénient, on utilise les interactions diastéréoisomères susceptibles d’intervenir entre des énantiomères et des solvants ou des agents de solvatation chiraux.

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Si l’on associe un solvant chiral avec un soluté racémique, il en résulte la formation d’agrégats diastéréoisomères qui présentent en général des signaux différents en RMN :

Ces agrégats donnent souvent lieu à une discrimination en RMN qui provient de la différence entre les constantes d’association des deux énantiomères avec l’agent chiral de solvatation (ACS). L’un des deux énantiomères passe plus de temps associé avec l’ACS alors que l’autre passe plus de temps dans la solution. Les environnements de solvatation moyennés dans le temps sont donc différents pour chaque énantiomère et induisent des différences de déplacements chimiques. Les constantes cinétiques d’échange kR et kS sont rapides à l’échelle de temps de la RMN, de sorte que le déplacement chimique de A(R) (resp. A(S)) correspond à la moyenne entre celui de A(R) (resp. A(S)) libre et de A(R)-B(R) (resp. A(S)-B(R)). Puisque A(R)-B(R) et A(S)-B(R) ont des déplacements chimiques différents et ne sont pas formés à la même vitesse, on observe des déplacements chimiques différents pour les deux énantiomères. La séparation et l’intégration des signaux correspondant à chacun des antipodes optiques permettent ainsi la mesure de la composition énantiomérique.

La technique est d’une mise en œuvre simple et rapide. On évite également les risques d’enrichissement accidentel ou de racémisation qui peuvent éventuellement accompagner les techniques de dérivation. Par ailleurs, il n’est pas nécessaire au solvant B d’être optiquement pur. En effet, du fait des échanges rapides entre les agrégats et les molécules non associées, l’intensité relative des signaux associés à A(R) et à A(S) ne varie pas avec la pureté optique du solvant. Seule la différence de déplacement chimique observé augmente avec la pureté énantiomérique du solvant B (si B est racémique, le déplacement chimique observé est alors nul). Pour cette raison et en vue de séparer au mieux les signaux des deux énantiomères, on a donc intérêt à utiliser un solvant énantiomériquement le plus pur possible.

Un inconvénient de cette méthode réside dans le fait que la différence de déplacement est souvent plus faible que celle observée par dérivation en diastéréoisomères. En vue de mieux séparer les résonances de chaque énantiomère, on introduit dans les solutions, des solvants capables d’induire des effets d’anisotropie (qui est la propriété d'être dépendant de la direction) différents sur chacun des déplacements. Si les espèces chimiques complexables sont diastéréoisomères, les résonances de chacune se trouvent différemment affectées dans leur environnement magnétique et donc dans leur déplacement chimique. On observe ainsi un accroissement important des différences de déplacement chimique.

« EuL3 » est un chélate d’Europium III (L est ligand non chiral)

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Les effets de déplacements chimiques sont une fonction croissante de la concentration en complexes diastéréoisomères et donc de la concentration en chélates de terres rares. Cependant, un effet indésirable d’élargissement des raies de résonance peut se manifester pour des concentrations élevées en chélate. On effectue alors plusieurs spectres de RMN en partant de faibles concentrations et on arrête l’ajout de chélate de terre rare dès que la séparation des raies est suffisamment importante pour permettre une intégration correcte de chacune.

C. Techniques chromatographiques

Le principe des méthodes chromatographiques a déjà été expliqué dans la séparation des mélanges racémiques.

Dans l’appareillage, un détecteur placé à la sortie de la colonne couplé à un intégrateur permet d'obtenir un tracé appelé chromatogramme. Il dirige sur l’intégrateur un signal constant, appelé ligne de base, en présence du fluide porteur seul ; au passage de chaque soluté séparé, il conduit dans le temps à l'enregistrement d'un pic.

Dans des conditions chromatographiques données, le "temps de rétention" (temps au bout duquel un composé est élué de la colonne et détecté) caractérise qualitativement une substance. L'amplitude de ces pics, ou encore l'aire limitée par ces pics et la prolongation de la ligne de base, permet de mesurer la concentration de chaque soluté dans le mélange injecté.

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VI. L’HOMOCHIRALITE

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L’homochiralité caractérise le fait de n’exister que sous une forme énantiomère pour un composé chiral. En dépit de la racémisation spontanée, la vie terrestre a préservé l’homochiralité ; tous les acides aminés constituant les protéines sont lévogyres et tous les sucres de l’ADN sont dextrogyres.

« La vie sur Terre – telle que nous la connaissons – est indissolublement liée à l’homochiralité » cita l’ouvrage collectif « Les traces du Vivant ». En effet, sans cette « homochiralité de la vie », celle-ci ne pourrait exister comme nous la connaissons actuellement car le repliement des protéines serait impossible. Or, ce phénomène est indispensable au bon fonctionnement des enzymes, qui accélèrent les réactions chimiques capitales pour les organismes vivants.

Toutefois la chiralité n’est pas une caractéristique indispensable pour que les molécules soient porteuses d’une information génétique. On ne dispose donc pas d’arguments définitifs pour exclure qu’une vie hétérochirale, voire partiellement achirale, ait pu se développer sur Terre avant d’être supplantée par une vie homochirale. Mais bien sûr, dans de telles conditions, la vie serait pour le moins rudimentaire.

La question de l‘origine de l’homochiralité n’est pas encore résolue et il y a encore des recherches actuelles. Néanmoins, cette homochiralité est vraisemblablement apparue en trois étapes : apparition d’un excès énantiomérique, amplification de cet excès et finalement transfert de chiralité vers les autres molécules.

1. ORIGINE DE L’HOMOCHIRALITÉ   : APPARITION DE L’EXCÈS ÉNANTIOMÉRIQUE

Mais quel peut être le mécanisme conduisant à la production de molécules homochirales, alors qu’aucune logique ne peut spontanément nous expliquer pourquoi un énantiomère aura été radicalement privilégié par rapport à l’autre.

Deux grandes théories s’affrontent pour expliquer l’origine de l’homochiralité ; elles sont dites "biotiques" et "abiotiques". Selon la première, la vie originelle aurait démarré à partir d’un mélange racémique d’acides aminés, le développement de la vie sélectionnant ensuite progressivement la forme gauche. Les théories abiotiques suggèrent, elles, que l’apparition de l’homochiralité est antérieure au vivant.

D’autre part, la question est de savoir comment est apparue l'homochiralité : quel facteur fait pencher la balance en faveur d’une forme plutôt que l’autre (dextrogyre ou lévogyre)?

Pour avoir cette homochiralité, il a dû y avoir l’apparition sur Terre d’un déséquilibre important entre les concentrations des deux énantiomères et cela a pu se faire par brisure spontanée de la symétrie. Cette brisure spontanée sur un mélange racémique en ses énantiomères constitutifs lors d’une cristallisation est possible mais il faut alors des conditions très contraignantes ce qui met en doute un tel processus pour arriver à l’homochiralité, qui est très importante à nos jours. D’autres théories font appel à l’absorption sélective sur une surface chirale inorganique d’un type d’énantiomère appartenant à un mélange initialement racémique. Et d’autres scientifiques émettent encore l’hypothèse que l’origine de l’homochiralité est due à des fluctuations statistiques par rapport à la concentration dite « équimoléculaire » et qui caractérise le mélange racémique.

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Il y a encore une autre théorie qui est étudiée maintenant et qui est très prometteuse : la photochimie. Pasteur a inclus la lumière elliptiquement polarisée parmi les « forces dissymétriques » susceptibles d’induire une énantiosélectivité. Et il a été démontré qu’une photolyse partielle d’un mélange racémique par un rayonnement UV circulairement polarisé conduisait à un excès énantiomérique. Ainsi la lumière circulairement polarisée peut être utilisée pour effectuer des synthèses énantiosélectives conduisant à un excès d’un énantiomère par rapport à l’autre et ceci au départ de réactifs achiraux.

Cette lumière polarisée circulairement peut nous être représentée comme un tire-bouchon qui tournerait soit dans le sens droit, soit dans le sens gauche. Il y aurait ainsi deux états de la lumière, non superposables, images l’un de l’autre dans un miroir… une lumière "chirale" en quelque sorte. Cette propriété géométrique de la lumière pourrait être forte utile pour expliquer l’homochiralité : prenons un acide aminé créé en laboratoire, donc constitué de 50 % de molécules orientées à gauche et 50 % de molécules orientées à droite. Éclairons-le avec une lumière polarisée circulairement gauche. Ce rayonnement va agir sur les molécules de configuration gauche, qu'elle va dégrader progressivement et de manière irréversible (car la molécule gauche absorbe plus de lumière gauche). Dans ces conditions, les molécules droites deviennent progressivement surnuméraires. L'inverse est également vrai : dans le cas d’une lumière polarisée circulairement droite, c’est l’énantiomère gauche qui est "favorisé".

Ce type de lumière existe dans l’atmosphère terrestre, mais seul 0,1% du rayonnement solaire est polarisé circulairement et son sens varie entre le lever et le coucher du soleil. Bref, son effet est nul. Mais il y a une dizaine d’années, une source significative de ce rayonnement polarisé circulairement a été détectée. Non pas sur Terre, mais dans la nébuleuse d’Orion, lieu de naissance de milliers d’étoiles, comme la nébuleuse qui a engendré notre système solaire… À partir de là, une expérience a été conçue pour voir si cette lumière extraterrestre permettait d'obtenir des molécules homochirales, comme le sont les acides aminés du vivant et les sucres de l'ADN. Si oui, alors des preuves de l'origine extraterrestre de la vie étaient apportées.

Après plusieurs dizaines d'heures d’irradiation de la leucine par cette lumière, les scientifiques ont pu identifier une dégradation sélective de l’énantiomère gauche de la leucine. Ils ont obtenu un excès énantiomériques de 2,6% de la forme droite à partir d’un mélange racémique. Néanmoins, le chiffre de 2,6 % peut sembler dérisoire comparé à la réalité biologique dans laquelle 100 % des acides aminés affichent la même chiralité. Nous verrons plus tard pourquoi, malgré ce peu de pourcentage, cette théorie reste encore plausible grâce aux mécanismes d’amplifications des excès énantiomériques.

Donc « l’homochiralité de la vie » aurait des origines extraterrestres et donc la brisure de symétrie résulterait d’une réaction dans l’espace interstellaire où un rayonnement polarisé circulairement a pu exister. L’étude des météorites confirme la présence d’excès énantiomériques dans l’espace. La météorite carbonée de Murchison renferme de nombreux acides aminés différents, parmi lesquels huit acides aminés protéiques, tous utilisés par les organismes vivants que nous connaissons. Plus récemment, le minéralogiste américain John Cronin a fait une découverte exceptionnelle en analysant cette météorite : il a analysé les acides aminés de ce matériau extraterrestre et a observé un excès d’environ 9 % d’acides aminés de forme gauche, la même configuration strictement utilisée par le monde vivant.

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2. MÉCANISMES D’AMPLIFICATIONS DES EXCÈS ÉNANTIOMÉRIQUES

Il y a de nombreux processus d’amplification possibles découverts et expérimentés grâce à la nécessité d’obtenir un énantiomère pur dans l’industrie pharmaceutique. Ci-dessous, nous parlerons seulement de trois de ces processus : la polymérisation, l’autocatalyse et la résolution cinétique.

La polymérisation impliquant des monomères racémiques entraîne nécessairement une sélection car un mélange racémique de monomères chiraux ne peut donner un mélange de polymères au sein duquel se trouveraient représentés tous les polymères possibles et tous sous forme racémique. Ceci est dû à une raison statistique ; le nombre de polymères possibles est tellement élevé qu’il faudrait des quantités incommensurables de matière pour réaliser un couple d’énantiomères de chaque polymère. Si, dès le départ, le mélange est déséquilibré, alors on observe la formation d’un racémate.

La catalyse par un catalyseur chiral est un mécanisme particulièrement efficace pour amplifier l’homochiralité par transfert de celle-ci du catalyseur vers les produits. Dès lors, l’autocatalyse asymétrique est encore plus spectaculaire car elle est définie comme une synthèse énantiosélective au cours de laquelle le produit chiral agit comme un catalyseur chiral pour sa propre synthèse.

La résolution cinétique s’observe lorsqu’un mélange d’énantiomères, initialement déséquilibré et donc non racémique, réagit avec un réactif lui aussi chiral. Compte tenu de ce que les deux énantiomères ne réagissent pas à la même vitesse avec le réactif chiral, le déséquilibre initial peut se trouver amplifié soit dans le produit de la réaction (qui est, dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères) soit dans les réactifs de départ (qui sont, eux, des énantiomères).

3. TRANSFERT DE CHIRALITÉ VERS LES AUTRES MOLÉCULES

Le transfert de chiralité est effectué via des réactions chimiques et est spécifique à chaque molécule.

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VII. Bibliographie

Ouvrages :

- P. ARNAUD, Cours de chimie organique, Ed. Bordas Paris, 1985.- A. COLLET, J. CRASSOUS, J.-P. DUTASTA, L. GUY, Molécules chirales : stéréochimie et propriétés,

Ed. EDP Sciences, 2006.- C. RABILLER, Stéréochimie et chiralité en chimie organique, Ed. De Boeck & Larcier s.a., 1999.- P. GERBAUX, Chimie organique I, Presses Universitaire de Mons, 2007 – 2008.

Sites internet :

- http://www.savoirs.essonne.fr/outils/moteur-de-recherche/?tx_bdssearchengine_pi1[sword]=chiralite

- http://www.futura-sciences.com/fr/news/t/chimie-1/d/chiralite-une-des-grandes-enigmes-de-la-vie-peut-etre-elucidee_17520/

- http://fr.wikipedia.org/wiki/Chiralit%C3%A9_(chimie)

- http://books.google.be/books?id=Qt4YyOAJgi0C&pg=PA100&lpg=PA100&dq=l%27origine+de+l%27homochiralit%C3%A9&source=bl&ots=MOd_mW31jd&sig=Caj6UyrK0lonSe4GVKwVjUSHzI0&hl=fr&ei=liniSaTzFsaSjAeniOnUDQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=8#PPA9,M1

- http://www.futura-sciences.com/uploads/tx_oxcsfutura/img/chiralite_mains.gif

- http://www.ac-nancy-metz.fr/enseign/Physique/CHIM/Jumber/GLUCIDES/cadrglucides_fichiers/GLUCIDES_fichiers/Image29.gif

- http://membres.lycos.fr/jjww/endia.gif

- http://ead.univ-angers.fr/~jaspard/Page2/COURS/7RelStructFonction/3Structure/1StructPrimQuat/3AcidesAmines/2FigAcidAmin/9SUITE/1AcidAminLD/3AcidAminLetD.gif

- http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d7/DL-tartaric_acid.png

- http://www.ch.ic.ac.uk/vchemlib/mol/glossary/cistrans.gif

- http://books.google.be/books?id=95D5olhCySoC&pg=PA89&lpg=PA89&dq=puret%C3%A9+%C3%A9nantiom%C3%A9rique&source=bl&ots=zqIV3vw6qf&sig=LkUt6oWTEQsYnCwlohqwMclpykE&hl=fr&ei=DlvmSZnOEIXH-AamsqGRCQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=2#PPA89,M1

- http://pca.ujf-grenoble.fr/appareils/chromato/chromatographie.htm

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