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Chiralité et Médicaments Différentes approches de synthèse "L’univers est dissymétrique“ Louis Pasteur (1893) N H N MeO S N Me OMe Me O esomeprazole H 3 C CH 3 CO 2 H CH 3 H (S)-(+)-ibuprofène 1 Prof. Pierre van de Weghe e-mail : [email protected] http://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe

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Chiralité et MédicamentsDifférentes approches

de synthèse

"L’univers est dissymétrique“

Louis Pasteur (1893)

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

esomeprazoleH3C

CH3 CO2H

CH3H

(S)-(+)-ibuprofène

1

Prof. Pierre van de Weghee-mail : [email protected]://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe

La chiralité fut définie pour la première fois en 1904 par Lord Kelvin

comme suit: « Je désigne en tant que chirale, et je dis qu’elle possède de la

chiralité, toute figure (ou groupe ponctuel) dont l’image dans un miroir plan

ne coïncide pas avec elle-même ».

La chiralité : quelques rappels

2

La chiralité : quelques rappels

Chez les escargots, on trouve des

coquilles à sens de rotation gauche et

droit même si la nature préfèredroit même si la nature préfère

amplement la première (environ 12000

pour 1).

3

La chiralité : quelques rappels

La chiralité, ou un sens de rotation, peut

également être observée chez les plantes.

Beaucoup de plantes rampantes se tournent

selon leur espèce soit vers la droite soit vers

la gauche. Le houblon rampe exclusivement

selon un sens de rotation gauche. Si on

enroulait les pousses inversement, le houblon

n’arriverait pas à croître.

4

Dans la nature, la chiralité peut apparaître par un arrangement chiral

d’éléments achiraux dans un réseau cristallin comme pour le l-quartz et le

d-quartz.

La chiralité : quelques rappels

5

La chiralité : quelques rappels

Jubé de l’église St Etienne du Mont (Paris)

6

La chiralité joue un rôle primordial dans le monde du vivant. Elle est tout

particulièrement liée à toute forme de vie.

La chiralité : quelques rappels

7

Dans la nature, les molécules chirales, lévogyres et

dextrogyres, sont présentes. Pourtant les formes

vivantes n’en utilisent qu’une seule : tous les acides

aminés formant les protéines sont lévogyres et tous

La chiralité : quelques rappels

aminés formant les protéines sont lévogyres et tous

les sucres de l’ADN sont dextrogyres.

8

La chiralité : quelques rappels

H. Kagan L’Actualité Chimique 2003, nov-dec, 10-149

La chiralité : quelques rappels

9BNature Reviews Drug Discovery 2002, oct, 753-768

La chiralité : quelques rappels

Formule BruteC15H20O2

Quelques isomères de constitution

Me

O

Me

Ph

HO EtO

MeMe

PhOH

Et OH

PhO

Me

Me

PhMe

Et

OH Me

O

Stéréoisomères(isomérie de configuration)

9C

(isomérie de configuration)

Isomérie cis trans

OH

PhO

Me

MeOH

PhO

Me

Mecis trans

Isomérie syn anti

PhMe

Et

OH Me

O

PhMe

Et

OH Me

O

syn anti

Diastéréoisomères

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

PhMe

Et

OH Me

O

Me

Et

OH

Me

PhO

(E) (Z)H H

EnantiomèresOH

Ph

O

Me

Me

HO

Ph

O

Me

Me

OH

Ph

O

Me

Me

La chiralité : quelques rappels

H. Kagan L’Actualité Chimique 2003, nov-dec, 10-1410

La chiralité : quelques rappels

H. Kagan L’Actualité Chimique 2003, nov-dec, 10-1411

La chiralité à l’échelle moléculaire: exemple de l’acide tartrique, composé à

l’origine de la connaissance de cette propriété fondamentale en chimie

organique.

La chiralité : la petite histoire

12

En 1848, Pasteur (26 ans !) examine cet acide racémique (sous la forme

d’un sel de sodium ammonium) et constate qu’il est en réalité constitué d’un

mélange pur de deux sortes de cristaux en quantité égale. Pasteur, à l’aide

d’une loupe, entreprend de les séparer et note que ces deux formes

cristallines sont non superposables et image l’une de l’autre dans un miroir!

La chiralité : la petite histoire

13

L’activité optique? C’est la propriété des molécules chirales de faire

tourner une lumière polarisée. C’est la seule propriété physique permettant

de distinguer une molécule chirale de son image spéculaire.

La chiralité : la petite histoire

14

Le carbone asymétrique

L’idée du tétraèdre irrégulier évoquée par Pasteur est reprise

simultanément par Van’t Hoff et Le Bel en 1874.

A1 A1

La chiralité : la petite histoire

A4A2

C

A3A4

A2

C

A3

Le Bel prévoit même l’existence d’autres atomes pouvant être

asymétriques, ce que vérifiera Pope en 1899.

15

Stéréoisomérie et médicaments

Premiers éléments du rapport entre structureet activité

Du modèle clé-serrure de Fischer(1894) au modèle induit deKoshland (1958)

• 1913 : Ehrlich introduit la notion de récepteur chimique• 1933 : le modèle de Esson et Stedman = modèle à trois points de contact entre unemolécule chirale et son récepteur.

16

• cas des énantiomères de l’adrénaline.

Stéréoisomérie et médicaments

S. Kirkiacharian Les Techniques de l’Ingénieur 2005, P3 340, 1-1417

Stéréoisomérie et médicaments

Complément de définitions : eutomère, distomère,rapport eudismique et index eudismique

• Eutomère (E) = définit l’énantiomère dont l’activité biologique est la plus forte oudont l’affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzyme est lameilleure.

• Distomère (D) = représente l’énantiomère dont l’activité biologique est la moinsforte ou dont l’affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzymeest la plus faible, voire nulle.

Rapport Eudismique (RE) = RE = activité E / activité D, ce rapport permet de• Rapport Eudismique (RE) = RE = activité E / activité D, ce rapport permet dedéterminer s’il est nécessaire de développer un médicament sous sa formeracémique ou énantiopure. Un rapport élevé indique que l’énantiomère actif parrapport au racémique est intéressant sur le plan thérapeutique.

• Index Eudismique (IE) = sa détermination permet de tracer la droite decorrélation entre l’IE et le logarithme de la dose de l’eutomère. Si la relation ci-dessous est vérifiée, l’indice indique que l’énantiomère pur présente un réel intérêtthérapeutique : IE = logE/logD.

dans les faits les RE et IE sont très rarement employés dans l’industrie.

18

Stéréoisomérie et médicaments

L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.

N OO

HN

O

O

N OO

HN

O

O(S) (R)

Dans les années 50, le Thalidomide est commercialisésous sa forme racémique comme sédatif et hypnotique,mais aussi recommandé comme anti-nauséeux chez lafemme enceinte (Allemagne de l’Ouest, Pays du Nordde l’Europe essentiellement).

provoque de graves malformationscongénitales des membres (environ 10 000 enfants

19

congénitales des membres (environ 10 000 enfantstouchés dans le monde, dont 3 000 en Allemagne).Arrêt de sa commercialisation courant 1962.

séparation des deux énantiomères et étudede leurs propriétés biologiques respectives ainsi quecelles de leurs métabolites.

Initialement, l’effet tératogène est attribuée à l’énantiomère (S) et l’effet sédatifau composé de configuration (R). La réalité est plus complexe …

Stéréoisomérie et médicaments

L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.

• le modèle utilisé pour évaluer la « tératogénicité », la souris, n’est pas satisfaisant(avec le lapin des activités tératogènes équivalentes pour chaque énantiomère ontété relevées).• il a été montré que chaque énantiomère du thalidomide se racémise rapidement in-vitro et in-vivo (donc inutile de commercialiser le composé énantiopur !).• une étude récente a montré que le caractère tératogène ne provient pas duthalidomide lui-même mais de métabolites.

20

Métabolisme du (S)-thalidomide Métabolisme du (R)-thalidomide

le thalidomide (sous forme racémique) connait un retour prometteur maissous une surveillance strite (activités immunomodulatrices, antilépreuses et anti-angiogéniques).

Stéréoisomérie et médicaments

L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.

Au-delà du problème de santé publique provoqué par le thalidomide, cette affaire aeu le mérite de mettre l’accent sur la prudence nécessaire à la commercialisationd’un médicament racémique.

Aujourd’hui la législation distingue clairement un énantiomère de son mélangeracémique. L’usage systématique d’un énantiomère n’est pas imposé, mais il est exigéune étude biologique poussée des deux énantiomères d’un mélange racémique.

21

une étude biologique poussée des deux énantiomères d’un mélange racémique.

Conséquence = dans le cas de médicaments chiraux, nécessité d’avoir soit uneméthode de séparation des énantiomères en cours ou en bout de synthèse, soitd’avoir une approche synthétique énantiosélective.

Accès aux molécules énantiopures

Séparation d’énantiomères : exemple de la lactoneatorvastatine (pro-drug du Tahor)

N

HO

HOCO2

- 1/2Ca2+

Me

Me

ONH

F

Tahor

Tahor (atorvastatine calcium), Pfizer.

n°1 du marché mondial (13.3 milliards de $ de CA, de

juin 2009 à juin 2010).

Traitement de l’hypercholestérolémie par inhibition de

la biosynthèse du cholestérol.

22

Premières synthèses et études biologiques à partir de la forme

lactone, version racémique .

Comment séparer les deux énantiomères pour faire l’évaluation

de l’activité biologique de chacun ?

convertir le mélange racémique en mélange de deux

diastéréoisomères.

Ph CONHPh

NMe

Me

F

O

OHO

atorvastation lactone(racémique)

IC50 = 0.025 mM

**

Accès aux molécules énantiopures

Séparation d’énantiomères : exemple de la lactoneatorvastatine (pro-drug du Tahor)

NMe

Me

F

O

OHO

NMe

Me

F

HO

HO

OHN Ph

Me

H2N Me

Ph

HPLC séparation

NMe

Me

F

HO

HO

OHN Ph

Me

NMe

Me

F

HO

HO

OHN Ph

Me

+

syn

énantiopur

23

Ph CONHPh

Me

atorvastatine lactoneracémique

Ph CONHPh

Me

Ph CONHPh

NMe

Me

F

O

Ph CONHPh

NMe

Me

F

O

HPLC séparation

1- NaOH

2- H3O+

3- Tol, 110 °C

+

O OHOHO

(+)- atorvastatine lactoneIC50 = 0.007 µµµµM

(-)- atorvastatine lactoneIC50 = 0.44 µµµµM

Ph CONHPh

Me

Ph CONHPh

Me

mélange de deuxdiastéréoisomères

Accès au produit énantiopur mais :- 50% du produit final perdu- séparation possible à l’échelle dulaboratoire, difficile à adapter à uneproduction en masse.

���� mettre en place une synthèseénantiosélective !

B

H

H

R

OR

OROR

OH

Réactions

Composés de départ chiraux(chiral pool)Amino acides

Hydrates de carboneTerpènes

Hydoxy acides etc…

Composés de départ achiraux(>90% des composés disponibles

commercialement)

Synthèse stéréosélective

Accès aux molécules énantiopures

Les principales classes de synthèses asymétriques

″chiron approach ″

Molécule chirale

Réactions Synthèse stéréosélectiveRéactifs chiraux

Catalyseurs chirauxAuxiliaires chiraux

Enzymes

Vers des composés de structuresplus complexes

24

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

CO2EtO

NH2.H3PO4

AcHN

Osetalmivir Phosphate

Tamiflu

structure de la neuraminidase avec son substrat, l’acide silalique

25

Tamiflu

OH

HOOH

HO

AcHNOH

CO2HOH

sialic acid(N-acetylneuraminic acid)

vers le drug design

Roche (1995)

- médicament antiviral ralentissant

la propagation du virus Influenza

- inhibiteur de la neuraminidase

- C.A. 2009 = 2.7 milliards €

Revue = Chem. Rev. 2009, 109, 4398

Inhibition de la neuraminidase virale

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

26

O

CO2

OAcHN

HO

R1R

Enz

OH

EnzB

BEnz

H

OCO2AcHN

HO

R

Enz

OH

EnzB

BEnz

H

OR1

O CO2

HOAcHN

R

BEnz

HO R1

Enz

OH

EnzB

sialosyl cation

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

O CO2AcHNHO

R

O

Enz

BEnz

HO H

glycosyl-enzyme

EnzB

H

O CO2

HOAcHN

R

BEnz

Enz

OH

EnzB

HO H

O

CO2

OAcHN

HO

HR

Enz

OH

EnzB

BEnz

H

sialosyl cation

HOOH

OH

R =

Enz Enz Enz

= virus R1 = O

O

HO

HO

OH

OHO

OH

OHO

O cellule

Mécanisme postulé27

Objectifs du drug design:

- établir un inhibiteur compétitif de l’acide sialique

- faire un analogue de l’état de transition, analogue à l’intermédiaire oxocarbonium.

OH

HO

HOCO2H O

HHO

HOCO2H

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

HOOH

H2NNH2

(1969)

2 HOOH

H2NOH

DANA(1974)

O CO2H

HN

Zanamivir

(1989)NH

NH2

HHO

OH

OHAcHN

CO2EtO

NH2.H3PO4

AcHN

Oseltamivir Phosphate

(1995)

28

OHN O

HOO

HH2N

Asp151

O

O

NHN OH

HOO NH2

HN

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

Zanamivir = biodisponibilité orale très faible (2 à 3%)

administration par inhalation (10 mg 2x/jr)

ONH

HO OH

O

O

O

Glu277 O

O

Tyr406

HN

H2NH2N

Arg371O

NH

HO OH

OH

O

Zanamivir

NH2NH O

OEt

O

O

Oseltamivir

OH

Oétat de transition

estérase

29

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

30

première synthèse (Gilead)

intermédiaire pour étudestructure-activité

biodisponibilité orale : 80% administration par gélules (75 mg 2x/jr)

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

Oseltamivir

Zanamivir

relation structure–activitévariation de la chaine lipophile

31

CO2HHO

HOOH

(-) acide shikimique

i) EtOH, SOCl2

ii) pentan-3-one, TsOH

iii) MsCl, Et3N

80%

CO2Et

OMs

O

O 63-75%

TMSOTf

BH3.Me2SCO2Et

OMs

O

HO

CO EtO CO EtO CO EtO

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

- 21% rendement global, 10 étapes- synthèse industrielle- inconvénient mineur : le « sourcing » (acide shikimique) - inconvénient majeur : chimie de l’azoture

KHCO3, EtOH aq

96%

CO2EtO

O

NaN3, NH4Cl CO2EtO

EtOH aq HON3

CO2EtO

N3

OH10 / 1

97%

PMe3 CO2EtO

HN

(74% de pureté)

ii) Ac2O

i) NaN3, NH4Cl, DMF CO2EtO

AcHNN3

ii) H3PO4

i) H2, Ra-Ni, ,EtOH CO2EtO

AcHNNH2.H3PO471-75%

32

13 g d’anis étoilé 1,3 g d’acide shikimique 1 g de phosphated’oseltamivir

10 gélulesde Tamiflu®

Accès aux molécules énantiopures

A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate

le sourcing

Anis étoilé (matière première limitée)

Badiane du Japon (toxique)

attention confusion …

33

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline

34

alkylation diastéréosélective d’Evans

racémique

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline

O

O

N

O

R LDAO

O

N

O

R

Li

R1XO

O

N

O

R

La réaction alkylation diastéréosélective d’Evans (présence d’une copule chirale)

35

O N O N

toujours Z !

O NR1

très major

Ph Me Ph Me Ph Me

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline

36

CHO

EtO2C CO2Et

n-Pr2NH

AcOHCO2Et

CO2EtKCN

EtOHCO2Et

CO2Et

CN

Lipolase (8 mol%)pH 7.0150 nM Ca(OAc) 2

3 M in substrate

recycling

NaOEt, Tol110 °C(racemization)

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique :synthèse de la Prégabaline

CO2Et

CO2Et

CNCO2Na

CO2Et

CN>99% ee 85-90% ee

not isolated

reflux

80 - 85 °CCNCO2H

1- KOH - H2O

2- Ni sponge (H 2)

CO2Et

NH2

40-45% overall yield after one recycle*All reaction run in aqueous media*Ratio of kg waste/kg pregabalin produced

Classical resolution route 86:1Chemoenzymatic route 17:1

*Solvent use per 1000 kg pregabalinClassical resolution route 50,042 kgChemoenzymatic route 6230 kg

99.5% purity99.75% ee

Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 392.

37

voie industrielle

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline

Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général

Dans un processus de dédoublement cinétique, les énantiomères du substrat racémique

réagissent avec le catalyseur chiral à différentes vitesses pour former un produit chiral ou

non. La vitesse relative des énantiomères du substrat est dictée par la magnitude ∆∆G‡.

Ceci correspond à la différence d’énergie entre les états de transition diastéréomériques.

SR

kR = kfastPR

kS = kslowSS PS

38

SRcatalyseur chiral

PRcatalyseur chiral

SS PS

krel = s = kfast / kslow = e∆∆G /RT (s appelé facteur de sélectivité)

Dans une réaction énantiosélective classique, le substrat prochiral conduit au produit chiral

de la réaction avec un ee qui reste constant au cours du processus. Dans un dédoublement

cinétique, l’ee varie au cours de l’avancement de la réaction.

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline

Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général

Une excellente revue: Jacobsen, E.N. et coll. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5.

39

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole, un exemple typique du chiralswitch

Qu’est-ce le chiral switch?

Et pourtant …

���� permet de prolonger la vie d’un médicament

40Nature Reviews Drug Discovery 2002, oct, 753-768

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

Oméprazole (1988), Astra Zeneca.Composé chiral, mélange racémique.Anti-secrétaire gastrique et anti-ulcéreux.Mécanisme d’action : agit comme un pro-drug, inhibiteurirréversible de la pompe à protons (IPP)

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

omeprazole

Pompe à proton = protéine trans-

membranaire qui déplace les protons contre

41

membranaire qui déplace les protons contre

leur gradient de concentration en utilisant

l’énergie libérée par l’hydrolyse d’une

molécule d’une molécule d’ATP.

� augmentation de la concentration en HCl

dans une visicule ou un lysosome.

L’acide gastrique est secrété par les cellules

pariétales de l’estomac en réponse à un

stimuli tel que la présence de nourriture dans

l’estomac ou intenstin.

(vidéo)

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

42

N NH

SO

N

H3C

H3CO

H3C

H+

N NH

SO

N

H3C

H3CO

H3C

H

H3CO H3CO

N NH

H3CO

S NO

OCH3H3C

CH3

H

N NH

N

H3COCH3

CH3

SHO

OCH3

N N

N

H3COCH3

CH3

S

OCH3

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

N

Me Me

2 steps N

Me Me

MeO

HNO3

CH2Cl2 N

Me Me

MeO

NO2

Na / MeOH

reflux N

Me Me

MeO

OMe

Ac2O, 100 °C

Synthèse totale de l’oméprazole (forme racémique)

43

Ac2O, 100 °C

N

Me MeOMe

OH

SOCl2

N

Me MeOMe

Cl

baseN

HN

MeOSH

MeO

NH2

NH2

EtO SK

S

NaOH, EtOH, H2O

reflux, 2 h, 70%

N

HN

MeOS N

Me OMe

MemCPBA

CHCl3N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

racemic

J. Med. Chem. 1992, 35, 1049.

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

1987 – Oméprazole a montré une efficacité variable suivant la vitesse du métabolisme dupatient.Un programme a été initié afin de trouver un composé de meilleure biodisponibilité avec unemétabolisation plus lente.1989-1994 – 30 scientifiques et plus d’une centaine de composés plus tard …4 candidats sontidentifiés !Un seul composé a survécu aux études de pharmacocinétiques, aux obligations d’efficacité et desécurité =Esomeprazole, l’énantiomère S- de l’oméprazole.

OOH

44

Esomeprazole, l’énantiomère S- de l’oméprazole.

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O 1- HCHO

2- SOCl2

3- (R)-mandelic acidNaOH, Bu4NHSO4CHCl3, H2O, reflux

38%

N

N

MeOS N

Me OMe

Me

O

O

O

Ph

1- separation of diastereomers(preparative HPLC)2- NaOH, MeOH, H2O, rt3- MgCl2, H2O

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

esomeprazole

omeprazole

Une brève digression: l’époxydation des alcools allyliques suivant la réaction de Sharpless (Nobel Chimie 2001)

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

R3

R2

R1

OH

0.05 eq Ti(OiPr)40.06 eq (+)-DET ou DIPT

2 eq tBuOOHTamis moléculaire 4 A

CH2Cl2, -20 °C

R3

R2

R1

OHO

EtO2CCO2Et

OH

OH

(+)-DET =

45

2 2

R3R1R2

OH

(-)-(S,S)-D-tartrate

(+)-(R,R)-L-tartrate

"O"

"O"

Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.

OH OH

OHOH

OHOH

Les substitutionspossibles sur lesalcools allyliques:

Les oléfines Z-disubstituées sont moins réactives et sélectives.

OHO

(+)-DIPT

r = 65%

ee = 90%

OHO

(+)-DIPT

r = 89%

ee > 98%

Ph OHO

(+)-DET

r = 88%

ee = 95%

PrOH

O

(+)-DIPT

r = 79%

ee > 98%

PhMe Modèle prévisionnel

Formation du sulfoxyde par l’oxydation de Kagan (oxydation de Sharpless modifiée)

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

route steps from sulfur manufacture of esomeprazole(5 kg in plant)

medicinal route

new route

6 14 weeks

1 2 weeks

46

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

N

HN

MeOS N

Me OMe

Me

O

esomeprazoleomeprazole

CHIRAL SWITCH

L’oméprazole avait-il besoin d’être amélioré ?-point de vue biologique = réponse au traitement très variable suivant le patient.

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-point de vue biologique = réponse au traitement très variable suivant le patient.-point de vue commercial = oméprazole commercialisé en 1988, expiration du breveten Europe en 1999 et 2001 aux USA, 6.2 milliards $ de C.A. en 2000

�intérêt pour le marché des génériques

Réponse …-point de vue biologique = pas de réelle différence.-point de vue commercial = une réussite totale, vie prolongée de la molécule grace àun nouveau brevet, 8.4 milliards $ de C.A. entre juin 2009 et juin 2010 (+5%), 3èmeC.A. mondial !

Accès aux molécules énantiopures

Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole

Remarques de la Haute Autorité de Santé (2009)

48

Stéréoisomérie et médicaments

En conclusion …

Accès aux molécules chirales :

-séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par la formation

d’intermédiaires diastéréoisomériques,

-séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par utilisation

de chromatographie liquide avec colonnes chirales,

49

de chromatographie liquide avec colonnes chirales,

-synthèse asymétrique par usage de copules chirales (réactions

diastéréosélectives),

-synthèse asymétrique par catalyse asymétrique à l’aide de complexes

métalliques chiraux ou d’organocatalyseurs,

-synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique.

Stéréoisomérie et médicaments

En conclusion …

20253035404550

Achiral

Chiral Racemic

Chiral Single

50

05

101520

2004 2003 2002 2001 2000

Chiral SingleStereoisomerOthers (peptides,proteins, polymers etc)

En 2006, 80% des petites molécules médicaments approuvées par la FDA sontchirales et 75% sont des énantiomères simples.C&EN Aout 2007

Stéréoisomérie et médicaments

En conclusion …

51

Le chiral switch

Et pour finir …