LES SITUATIONS A RISQUEEN PEDIATRIE

Dr Anne Notz-CarrèreDr Vanessa Vautier

CHU Bordeaux

« A RISQUE » car :

� Prise en charge médicale susceptible d’altérer la fertilité :� Hémato-cancérologie

� Fertilité qui risque d’être prématurément altérée :� Hors hémato-cancérologie

HEMATO-ONCOLOGIE� 1 enfant sur 600 atteint de cancer jusqu’à 15 ans

� 1 adulte sur 700 est survivant du cancer

� Particularité de la grande évolutivité des cancers nécessitant souvent un traitement en urgence

� Les gonades prépubères seraient moins sensibles aux traitements…mais peut-être pas tant que ça…

� 70% guéris, 15% d’altération de la fertilité

� La fonction ovarienne des enfants et adolescentes traitées par chimiothérapie est normale dans un grand nombre de cas mais la réserve ovarienne est toujours altérée avec pour conséquence une réduction de la période de fertilitéet une ménopause précoce (8%)

� Les effets dépendent du sexe, de l’âge au traitement, de la nature du traitement, de la dose administrée … et de la variabilité individuelle…

� Fille : effet d’autant plus net que âgée au moment du ttt

� Garçon : possibilité de récupération très à distance des ttts

� Les alkylants et la radiothérapie sont les FDR indépendants les plus forts

� Puberté anormale chez 70% des filles allogreffées avec conditionnement myéloablatif (surtout si busulfan, cyclophosphamide, TBI) et des garçons allogreffés après TBI

� Études rétrospectives de fertilité après greffe :� Filles : 15% de fonction ovarienne préservée et 1 à 5% de

grossesse

� Garçons : 24% de fonction testiculaire préservée et 5% de grossesse chez les partenaires

Evaluation du risque en fonction des

traitements

� « Préservation de la fertilité chez les enfants et adolescents traités pour un cancer »

Hélène Sudour-Bonnange et al. pour le comité suivi àlong terme de la SFCE en accord avec le référentiel cancer et fertilité des soins oncologiques de support

Bull Cancer vol.100, n°7-8, 727-35,juillet-août 2013

Fille : risque faible

Source : Sudour-Bonnange et al.

�Antimétabolites- Azathioprine- Fludarabine- Méthotrexate- 6-mercaptopurine- Cytarabine

�Vinca-alcaloïdes- Vincristine- Vinblastine

Antibiotiques

�Antibiotiques

-Bléomycine

-Actinomycine D

�Anthracyclines

-Doxorubicine

�Épipodophylotoxines

-Étoposide

Fille : risque modéré

Fille : risque élevé� Alkylants- Busulfan (doses myéloablatives)- Thiotépa (>600mg/m2)

� Radiothérapie- Irradiation corporelle totale (12 Gy)- Pelvienne (≥4 Gy sur 2 ovaires,

sans transposition possible)

Source : Sudour-Bonnange et al.

Garçon : risque faible

�Antimétabolites- Azathioprine- Fludarabine- Méthotrexate- 6-mercaptopurine-Cytarabine-Dacarbazine

�Vinca-alcaloïdes- Vincristine-Vinblastine

� Antibiotiques- Bléomycine- Actinomycine D

� Anthracyclines- Doxorubicine- Daunorubicine- Mitoxantrone

� Épipodophylotoxines- Étoposide

Garçon : risque faible

� Alkylants

- Cyclophosphamide (<3,5 g/m2)

- Ifosfamide (<36 g/m2)

� Nitrosourés

- Lomustine (1 g/m2)

(toujours donné en association avec alkylant)

- Carmustine(500mg/m2)

(toujours donné en association avec alkylant)

Source : Sudour-Bonnange et al.

Garçon : risque modéré

� Alkylants- Cyclophosphamide (3,5-9 g/m2)- Ifosfamide (36 à 60 g/m2)- Procarbazine (<4 g/m2)

Source : Sudour-Bonnange et al.

Garçon : risque élevé

� Alkylants- Cyclophosphamide (>9 g/m2)

- Ifosfamide (>60 g/m2)

- Procarbazine (>4 g/m2)

- Thiotépa (400mg/m2)

Source : Sudour-Bonnange et al.

Garçon : risque très élevé

HEMATO-ONCOLOGIE

� INDICATIONS VALIDEES JUSQU’À PRESENT� Conditionnement de greffe de moelle (auto/allo)

par association d’alkylants ou ICT pour � pathologie maligne (leucémie, lymphome, NBL, autre tumeur

solide)

� myélodysplasie, aplasie

� hémoglobinopathie (drépanocytose, thalassémie)

� déficit immunitaire

� Chimiothérapie haute dose par alkylant

� Radiothérapie pelvienne ou spinale

HEMATO-ONCOLOGIE

� INDICATIONS DISCUTEES

� Risque de stérilité sup 50%

� Chances de survie à 5 ans sup à 50%

� Suivi précoce de la réserve ovarienne et proposition secondaire

HORS HEMATO-ONCOLOGIE

� INDICATIONS DISCUTEES� Chirurgie ovarienne bilatérale (kystes organiques)

� Syndrome de Turner

� Galactosémie

� Sd BPES / mut FOXL2 de type I

� Syndrome de Klinefelter

Pathologies chroniques à risque

d’insuffisance gonadique

� « Préservation de la fertilité chez les patientes avec pathologies chroniques à risque d’insuffisance ovarienne prématurée : le point de vue du pédiatre »

Isabelle Flechtner (centre de référence des pathologies gynécologiques rares – hôp. Necker)

www.lesjta.com(2013)

Sd de Turner

� Dysgénésie gonadique secondaire à l’absence de tout ou partie d’un chromosome X ou d’une anomalie de sa structure dans tout ou partie des cellules de l’organisme

� Insuffisance ovarienne prématurée : stock de follicules primordiaux conservé jusqu’à la 17ème SA puis apoptose des ovocytes et fibrose stromale pendant les premières années de la vie

� Le plus souvent impubérisme ; 30% puberté, jusqu’àinstallation de ménarches et parfois de cycles ovulatoires pour une brève durée

� 2 à 7% de grossesse spontanées (surtout chez des mosaiques avec ménarches spontanées) mais seulement 30 à 40% aboutissent à la naissance d’enfants bien portants

� Le don d’ovocyte permet grossesse dans env 50% mais là encore, env 50% de fausses couches

� D’où une réflexion sur la conservation de cortex ovarien pour une minorité de femme ayant des ovaires encore fonctionnels à sélectionner (selon caryotype, âge, FSH, AMH), en cas de mosaïcisme

Mais… problèmes éthiques

� On peut se demander si la cryoconservation du tissu ovarien n’aggravera pas la déperdition folliculaire accélérant la survenue de l’insuffisance ovarienne prématurée chez ces femmes qui auraient peut être pu obtenir une grossesse spontanée

� La grossesse est à risque pour la patiente elle-même (risque de dissection aortique)

� La transmission de l’anomalie chromosomique est possible

� Conclusion : Proposition possible de cryoconservation de cortex ovarien aux patientes ayant des ovaires fonctionnels après réunion de concertation professionnelle

� Étude multicentrique nationale en cours pour mieux définir les critères de sélection

Galactosémie

� Maladie génétique récessive liée à un déficit d’activité de la galactose-1-phosphate uridyl transférase (mut gène GALT en 9p13) avec phénotype variable

� Révélation dans les premières semaines de vie

� Malgré un régime adapté évolution vers des troubles cognitifs, des troubles du langage et une insuffisance ovarienne précoce chez les filles, avec souvent des cycles longs, des périodes d’aménorrhée conduisant le plus souvent à une ménopause précoce.

� Le mécanisme de l’insuffisance ovarienne n’est pas encore compris.

� Le stock de follicules primordiaux serait normal à la naissance et il y aurait une perte rapide pendant la petite enfance

� Des grossesses spontanées ont lieu, malgré une IOP biologique

� La plupart des femmes avec grossesse spontanée avaient eu une puberté normale et des règles spontanées

� Vu le déclin rapide du stock de follicule, l’indication d’une préservation de la fertilité semble prendre place pendant l’enfance, la seule technique disponible alors étant la cryopréservation de cortex ovarien.

� Cela est à mettre en balance avec le caractère expérimental de la procédure, la possibilité spontanée de grossesse et le fait que le prélèvement d’ 1 ovaire peut diminuer les chances spontanées de grossesse, en réduisant le pool ovarien restant

� De plus les atteintes cognitives à l’âge adulte peuvent entraver le désir de maternité ou la capacité à élever des enfants

� En conclusion :� Si la préservation de la fertilité est désirée (par les

parents ? par la patiente?) la meilleure option semble être celle de la conservation ovarienne

� Un comité d’éthique est souhaitable pour la préservation et l’utilisation future

Syndrome de Klinefelter

� Hypogonadisme hypergonadotrophique et infertilité

� Quelques cas d’oligospermie et beaucoup d’azoospermies

� Parfois persistance d’ilôts de spermatogénèse dans les testicules

� Mécanisme de dégénérescence des tubes séminifères inconnu

� Indication à préservation de sperme dès que possible 3 fois puis proposition de biopsie testiculaire bilatérale pour isolement de spermatozoïdes et congélation de tissu

Quelques réflexions…

� La pédiatrie = de 0 à 18 ans …

� Peu ou pas dans la préoccupation de la fertilité

� Mineur soumis à l’autorité parentale� Consentement éclairé : explications adaptées au mineur

et à ses parents

� Décision et autorisation écrite des parents

� Accord du mineur, respect de la volonté de l’ado

PEDIATRIE� Adolescents pubères

� Théoriquement mêmes possibilités techniques que l’adulte qui n’est pas en couple:� Fille : transposition d’ovaire

stim horm pour conserv d’ovocytes maturesprélèv d’ovocytes imm et MIVcryoconservation de tissu ovarien

� Garçon : autoconservation de sperme (dés 12-13 ans)congélation de tissu testiculaire

� Difficultés liées à la période pubertaire avec ses dimensions organique et psychologique

PEDIATRIE� Enfants et préadolescents non pubères

� Seule possibilité = prélèvement de tissu germinal (1 ovaire ou 1 partie de testicule)

� Nécessite un temps chirurgical

� Ampute une partie du capital gonadique

� Prélèvement d’un tissu altéré (par la maladie ou les traitements préalables)

� Si réimplantation, risque non nul de transfert de cellules cancéreuses, surtout pour LA et NBL

� Processus de maturation in vitro expérimental depuis 10 ans de pratique

� Envisager ne veut pas dire indiquer� Il faut informer et continuer à peser les

indications individuellement en fonction de la balance bénéfice/risque et de la personne prise en charge.

� « bien cerner la profondeur de l’insuffisance ovarienne pour proposer une technique adaptée au risque » C.Poirot

� « ne pas être plus délétère avec les techniques de préservation de fertilité qu’avec le traitement »C.Poirot