Les nouvelles cibles thérapeutiques Les nouvelles cibles thérapeutiques des TMOdes TMO--MTC:MTC:From the From the to the to the KDOQI KDIGO

Guillaume JEAN, MD.NEPHROCARE Tassin-CharcotSte Foy-les-lyon

E-mail : guillaume-jean-crat@wanadoo.fr

From the From the to the to the KDOQI KDIGO

IntroductionIntroduction� Entre 2003 to 2009 les recommandations étaient

celles des Kidney Disease: Outcomes Quality Improvement (KDOQI) pour les troubles du métabolisme minéral et osseux de la maladie rénale chronique (TMO-MRC).

� Les cibles biologiques et les stratégies � Les cibles biologiques et les stratégies thérapeutiques ont été définies précisément et utilisées par les néphrologues et dans les études cliniques.

� En 2009de nouvelles recommandations ont été publiées: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).

Highest quality● Randomized controlled trials● Matched controlled trials● Prospective nonrandomized/nonmatchedcontrolled trials● Retrospective nonrandomized/nonmatchedcontrolled trials

KDOQI

KDIGODifférences d’exigenceDifférences d’exigence

KDIGO

NOUVELLES CIBLES NOUVELLES CIBLES POUR LA POUR LA POUR LA POUR LA PHOSPHATÉMIEPHOSPHATÉMIE

A

Observatoires USAAucune étude d’intervention

Nouvelles cibles KDIGO Nouvelles cibles KDIGO

� 4.1.1. In patients with CKD stages 3–5, we suggest maintaining serum phosphorus in the normal range (2C).

� In patients with CKD stage 5D, we suggest� In patients with CKD stage 5D, we suggestlowering elevated phosphorus levels toward the normal range (2C).

KDIGO

Valeurs normales de phosphatémie:0,81 – 1,45 mmol/l (2,5 – 4,5 mg/dl)

1.25

1.50R

isq

ue

Rel

atif

de

Mo

rtal

ité

(RR

)

+18 %

+39 %

EVIDENCE ?EVIDENCE ?

Adapted from Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.

1.00

1.25

0.4 - 1.5 1.5 - 1.8 1.8 - 2.1 2.1 - 2.5 2.5 - 5.4

Phosphorémie (mmol/l)

Ris

qu

e R

elat

if d

e M

ort

alit

é (R

R)

+2 %

+18 %

Phosphorémie

mmol/l

KDOQI

Phosphatémie et survie: the DOPPS Phosphatémie et survie: the DOPPS studystudy

<0,6 mmol > 2,2 mmol > 3 mmol

Tentori et al; AJKD 2008: 52: 519-530KDIGO

Métabolisme minéral et survie à 1 an (Cohort

Photograph Genzyme)

Age (yr) 1.04 1.04-1.05 <0.0001

Gender F/M 0.78 0.65-0.94 0.010

CV history 1.57 1.28-1.93 <0.0001

Diabetes 1.23 1.00-1.50 0.048

BMI (kg/m2) 0.96 0.94-0.98 <0.0001

Low serum P 1.27 1.03-1.57 0.029

High serum P 1.05 0.84-1.32 0.668

Low serum PTH 1.08 0.86-1.34 0.512

D Fouque et al, WCN, Milan, 2009

Low serum PTH 1.08 0.86-1.34 0.512

High serum PTH 1.11 0.89-1.38 0.369

Low serum Ca 0.95 0.77-1.18 0.656

High serum Ca 1.37 1.08-1.74 0.009

Hemoglobin (g/L) 0.88 0.82-0.94 <0.0001

Albumin (g/L) 0.92 0.91-0.94 <0.0001

N = 4,937. Models were adjusted for age, sex, BMI, diabetes, history of CV disease,

serum albumin, hemoglobin, and baseline serum levels of total calcium, phosphorus

and PTH. Patients with recent parathyroidectomy (less than 6 months) were

excluded from the analysis.

Causes d’hyperphosphatémie:Causes d’hyperphosphatémie:

� Excès d’apports protéiques (> 1,2 g/kg/j)

� Excès d’apports en phosphore (> 1000 mg/j)

� Dialyse insuffisante: durée, fréquence, efficacité

� Insuffisance des chélateurs: horaire de prise, posologie, observance, tolérance

� Excès de vitamine D active et ostéopathie adynamique

� Hyperparathyroïdie II et III

GA. Block et al, Am J Kidney Dis 2000,35:1226.

La quantité de phosphore épurée dépend de la La quantité de phosphore épurée dépend de la clairance, de la fréquence et de la durée des clairance, de la fréquence et de la durée des séancesséances

Gotch et al;Blood Purif 2003, 21:51-57.

Les anciennes ciblesLes anciennes cibles60

50

40

Rel

ativ

e fre

quen

cy (%

) 54%29%

1,13 1,78 mmol/L

KDOQI

0 1 2 3

30

20

10

0

Ph KDOQI

Rel

ativ

e fre

quen

cy (%

)

29%

16%

ARNOS Rhône-Alpes, D. Fouque et al, 2005

Atteindre les nouvelles ciblesAtteindre les nouvelles cibles

60

50

40

Rel

ativ

e fre

quen

cy (%

)56%

0.8 mmol/l

1.45mmol/l

KDIGO

0 1 2 3

30

20

10

0

Ph KDIGO 2009

Rel

ativ

e fre

quen

cy (%

)

38%

12%

QuestionsQuestions

� Quel est le meilleur moment pour mesurer la phosphatémie ?◦ 1er ou dernier jour de la semaine?

◦ Le matin, à midi, le soir?

◦ Rythme nycthéméral?◦ Rythme nycthéméral?

� Que veut dire: « lowering toward the normal range »? ◦ 2 pièges:� Diminuer le phosphore de 3.5 to 2.5 mmol/l peut sembler

dans la cible

� Être rassuré par un phosphore « normal » chez un patient dénutri

Un phosphore «Un phosphore « normalnormal »?»?

Case n°1 Case n°2 Case n°3

Phosphataemiammol

1,1 1,1 1,1

Calcaemia mmol/l 2.45 2.45 2.45

Albumin g/l 29 42 38

PTH pg/ml 89 289 156

« Dénutri » « chélaté » « dialysé »

PTH pg/ml 89 289 156

B-ALP µg/l 8 18 13

nPCR g/kg/j 0.7 1.5 1.2

Kt/V 1.2 1.7 2.7

Session time 3 x 4h 3 x 4h 3 x 8 h

Caco3 mg/j 0 4500 0

Alfacalcidol µg/s 0 3 0

BMI kg/m² 19 29 23

Age years 82 49 65

Conclusion sur la cible du phosphoreConclusion sur la cible du phosphore

� (Tendre vers)… la normalisation de la phosphatémie devrait théoriquement améliorer la mortalité cardiovasculaire et les calcifications vasculaires mais les études d’interventions n’existent pas.

� Normaliser la phosphatémie nécessite de: ◦◦ Diminuer les apports protéiquesDiminuer les apports protéiques

◦◦ Augmenter les chélateursAugmenter les chélateurs

◦◦ Améliorer la dialyse: augmenter le temps/ la fréquence, Améliorer la dialyse: augmenter le temps/ la fréquence, l’efficacité (HDF?)l’efficacité (HDF?)

◦ ���� ↑ coût de la prise ne charge, ���� refus des patients

� Une phosphatémie < 0,5 mmol/l en fin de dialyse peut être délétère (neuromusculaire et osseux)

NOUVELLES CIBLES NOUVELLES CIBLES POUR LA POUR LA PTHPTHPOUR LA POUR LA PTHPTH

High turnover for PTH >150-200 pg/ml

Low turnover for PTH < 60 pg/ml

PTH and PTH and

� « The optimal target level of PTHi in CKD is not know due to limitation of data available and the emerging consensus that those target levels may be lower than

KDOQI

those target levels may be lower than currently thought »

� “PTHi diagnose adynamic bone disease when < 60 pg/ml and high turnover bone disease when > 150-200 pg/ml”

KDOQI;Eknoyan, AJKD 2003

� 4.2.3. In patients with CKD stage 5D, we suggest maintaining iPTH levels in the range of approximately two to nine times the upper normal limit for the assay (2C).

KDIGO target for PTHKDIGO target for PTH

the upper normal limit for the assay (2C).� ≈130 -585 pg/ml (Roche Elecsys®)

� We suggest that marked changes in PTH levels in either direction within this range prompt an initiation or change in therapy to avoid progression to levels outside of this range (2C).

PTHi PTHi –– Bone turnover relationship in the Bone turnover relationship in the 90s90s KDOQI

From: Q. QI, AJKD, 1995,26,4:622.

La PTH n’est La PTH n’est toujours pas un toujours pas un marqueur osseux marqueur osseux au XXIau XXIèmeème sièclesiècle

KDIGO

Baretto et al,Kidney Int2008: 73; 771

KDIGO

Relationship between coronary calcifications Relationship between coronary calcifications and low PTH and calcium carbonateand low PTH and calcium carbonate

Score de calcificationCaractéristique scliniques

0 1 2 3 4

Age 41 48,5 54 66 63

Ancienneté endialyse (mois)

52 81 85 101 107

0,001

0,001

p

dialyse (mois)Ca. élét (CaCO3) 1,35

(3,3)1,35(3,3)

1,5(3,4)

1,8(3,75)

2,18(5,5)

Tabagisme (Paquets/Année) 5 11 5 17 17

Fibrinogène (g/l) 4 4,2 4,25 5 5,1

CRP (mg/l) 5,2 7 6,4 12 13

PTH (pg/ml) 360 410 480 220 240

HyperCa (%) 8 10 18 36 42

Ca.P (mmol2/l2) 4,4 4,54 4,57 4,14 4,64

0,001

0,001

0,047

0,034

NS

0,001

0,01

QuelleQuelle--est est votre trousse votre trousse de dosage de de dosage de PTH?PTH?

Souberbielle JC, et al;Kidney Int2006;70:345-350

KDIGO

Une PTH à 300 pg/ml (2G) peut être associée Une PTH à 300 pg/ml (2G) peut être associée à différents niveaux de renouvellement osseuxà différents niveaux de renouvellement osseux

Calcaemia

mmol/l

Phosph

mmol/l

PTH

pg/ml

25(OH)D

nmol/l

B-ALP

µg/l

Mild SHPT 2,15 1,7 300 12 27Mild SHPT 2,15 1,7 300 12 27

Adynamic BD 2,5 1,4 300 28 7

Severe HPT 2,6 2 300 39 65

Case N° 1 T0 3 mths 6 mths Lowering BT

treatment

PTH pg/ml 878 478 300

Calcaemia mmol/l 2,36 2,45 2,5↓

Phosphataemia mmol/l 1,6 1,7 1,8

ALP total UI/ l 120 87 55ALP total UI/ l 120 87 55

Case N° 2

PTH pg/ml 69 187 300

Calcaemia mmol/l 2,5 2,45 2,29↑

Phosphataemia mmol/l 1,9 1,7 1,5

ALP total UI/ l 20 78 159

PTH et mortalité: le DOPPSPTH et mortalité: le DOPPS

< 600

Tentori, AJKD 2008,52:519

KDIGO

PTH et survie aux USAPTH et survie aux USAKalantar-Zadeh et al; Kidney Int 2006.70:771

200-400

Impact des cibles dans une population Impact des cibles dans une population françaisefrançaise

30

25

20

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%)

M= 268 ± 293 pg/ml

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10001100 120013001400 15001600

15

10

5

0

PTH pg/ml

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%)

50 %KDOQI 30% KDIGO

ARNOS Rhône-Alpes, D. Fouque et al, 2005

ConclusionConclusion◦ La cible de PTH est plus large et basée sur des

critères osseux et de survie

◦ Conséquences: � Plus grande zone d’incertitude

� Moins d’influence de la trousse de dosage

� Nécessité d’une interprétation dynamique (évolution)

Nécessité de marqueurs osseux (ALP)

KDIGO

� Nécessité de marqueurs osseux (ALP)

� Moins de risque d’ostéopathie adynamique

� Plus de risque d’hyperparathyroïdie

� Moins d’utilisation de traitements diminuant la PTH (calcium, calcitriol, cinacalcet)

� Quelles conséquences sur l’os, les calcifications et la survie?

NOUVELLE CIBLE DU NOUVELLE CIBLE DU CALCIUMCALCIUMCALCIUMCALCIUM

Evolution des recommandationsEvolution des recommandations

� 2003: � Total corrected calcium must be maintained

within the normal range for the laboratory (EVIDENCE) preferably toward the lower end (8.4 to 9.5 mg/dL [2.10 to 2.37

KDOQI

end (8.4 to 9.5 mg/dL [2.10 to 2.37 mmol/L]). (OPINION)

� 2009: � In CKD stage 3-5D, we suggest maintaining

serum (total) calcium in the normal range (2D, very low evidence).

KDIGO

Facteurs associés aux calcifications Facteurs associés aux calcifications coronaires chez les jeunes dialyséscoronaires chez les jeunes dialysés

Coronary NoCalcification Calcification

Factor (N=14) (N=25)PValueCa intake fromcalcium binders

KDOQI

1. Adapted from Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483.

calcium binders(mg/day) 6456 ± 4278 3325 ± 1490 0.02

Serum P (mmol/L) 2.2 ± 0.1 2.0 ± 0.4 0.06

Ca ×××× P (mmol2/L2) 5.3 ± 0.9 4.6 ± 1.0 0.04

Age (years) 26 ± 3 15 ± 5 <0.001

Mean durationof dialysis (years) 14 ± 5 4 ± 4 <0.001

Serum calcium was not significant.

Total calcaemia◦ Severe Hypocalcaemia < 1.9 mmol/l

◦ Moderate Hypocalcaemia 1.9 – 2.1 mmol/l

◦ Normal calcaemia 2.1 – 2.55 mmol/l◦ Normal calcaemia 2.1 – 2.55 mmol/l

◦ Mild Hypercalcaemia 2.55 – 3 mmol/l

◦ Moderate Hypercalcaemia 3 – 3,3 mmol/l

◦ Severe Hypercalcaemia > 3.3 mmol/l

Calcium, Lancet 1998,352:306. KDIGO

Le calcium de référenceLe calcium de référence� : no reference of ionized Ca� Ionized calcium is:« time consuming

and money consuming »� Better using Formulae:

KDOQI

� Better using Formulae: ◦ Corrected ca= Tot Ca (mg/dl) + 0,0704 X [34

– alb g/L]

◦ Corrected ca= Tot Ca + 0,8 x [40 –alb]

KDIGO

Unfortunately, recent data have shownthat it offers no superiority over total

En 2008: la calcémie En 2008: la calcémie corrigée n’apporte rien, corrigée n’apporte rien, mais peut être conservéemais peut être conservée

Gauci C, J Am Soc Nephrol 2008. 19; 1592

that it offers no superiority over total calcium alone and isless specific than ionized calcium measurements.

The Work Groupdid not recommend that corrected calcium measurements beabandoned at present.

Survie et calcémie corrigée aux USASurvie et calcémie corrigée aux USAGA Block et al, Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004,15:2208.

Calcémie totale et survieCalcémie totale et survie: DOPPS : DOPPS studystudy

2,15 – 2,5 mmol/l

Tentori, AJKD 2008,52:519 KDIGOKDIGO

50

40

30

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%) 44% dans les cibles

2.1 – 2.37 mmol/LCalcémie corrigée

KDOQI

0,5 0,8 1,0 1,3 1,5 1,8 2,0 2,2 2,5 2,7 3,0 3,2 3,5 3,7 4,0

20

10

0

Alb-corrected calc mmol/l

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%)

Calcémie corrigée

ARNOS Rhône-Alpes, D. Fouque et al, 2005

50

40

30

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%)

81% dans la cible

KDIGOKDIGO

0,3 0,5 0,8 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,1 2,4 2,6 2,8 3,0 3,3 3,5

20

10

0

Calc totale mmol/l

Rel

ativ

e fr

eque

ncy

(%)

81% dans la cible2.1 – 2.55 mmol/lCalcémie totale

ARNOS Rhône-Alpes, D. Fouque et al, 2005

ConclusionConclusion� Nous venons d’une cible étroite pour du

calcium corrigé (2,1 – 2,37 mmol/m) et arrivons à une cible normale de calcémie totale permettant d’obtenir deux fois plus de patients dans la cible.

� Conséquences?� Conséquences?◦ Moins d’utilisation de bain appauvri en calcium (< 1,5

mol/l)

◦ Moins de chélateur non calcique

◦ Moins d’hyperparathyroïdie

◦ Moins de cinacalcet

◦ Plus de vitamine D (native)

◦ Conséquences osseuses et vasculaires?

T0 T3 T6 T9

PTH pg/ml 250 420 250 170

Alb-corrected calcaemia 2.55 2.45 2 2.25

Total calcaemia mmol/l 2.47 2.38 1.8 2.1

KDOQI : attention aux pièges !KDOQI : attention aux pièges !

Total calcaemia mmol/l 2.47 2.38 1.8 2.1

Phosphataemia mmol/l 1.7 2 1.7 1.7

Ca dialysate mmol 1,5 1.25 1.25 1.5

CacO3 g/day 2g 0 0 2 g

Sevelamer mg/day 0 2400 3200 0

Cinacalcet mg/day 0 0 30 30

Un-alpha µg/week 0 0 0 3

T0 T3

PTH pg/ml 250 220

Corrected –calcaemia mmol/l

2,55 2,45

Total calcaemia 2,47 2,4

Phosphataemiammol/l

1,7 1,5

Avec les KDIGOAvec les KDIGO

mmol/l

Ca dialysate 1,5 1,5

CacO3 g/day 1.5 1.5

Lanthanum g/d 0 1 g

Cinacalcet 0 0

Un alpha 0 0

Cholecalciferol 100 000 U/mths

Evolution des Evolution des ciblesciblesTarget Calcaemia Phosphataemia PTH Ca x P

Normal range but

preferably toward

the lower end (2,1 –

1,13 – 1,78

mmol/l

150 – 300

pg/ml

< 4,4

mmol²/l²

KDOQIKDOQI

2,37 mmol/l )

Normal range (2,1 –

2,55 mmol/l)

Toward the

normal range

(0,8 – 1,45

mmol/l)

2 – 9 time the

upper limit of

the assay

No more

target

KDIGOKDIGO

“Take home message”“Take home message”� Le niveau d’exigence pour l’évidence a

augmenté avec les mais le niveau d’évidence des recommandations a encore diminué.

� Cependant, la plupart des recommandations sont de bon sens et sont une amélioration des

KDIGOKDIGO

sont de bon sens et sont une amélioration des au delà des cibles:

� L’idée d’une interprétation dynamique des paramètres.

� Vers une individualisation de la prise en charge

� Une approche globale plutôt qu’une prise en charge d’un seul paramètre.

� Une prévention des désordres TMO-MRC

KDOQIKDOQI