les macrolides - pharmatox.files.wordpress.com · ce cycle lactonique porte deux types de...

1

LES MACROLIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2014-2015

2

Antibiotiques antibactériens

Origine naturelle (Streptomyces)

Semi-synthèse

Structure hétérosidique

Lactone macrocyclique (olide) + oses aminés

Activité bactériostatique

Spectre étroit : G+ et mycoplasmes

LES MACROLIDES

3

Introduction des classes d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….

Sulfamides 1932

Penicillines 1940

Tetracyclines 1949

Chloramphenicol 1949

Aminosides 1950

Macrolides 1952

Polypeptides 1958

Quinolones 1962

Oxazolidinones 2000

TMP 1970

Glycylcyclines 2005

Abelardo Aguilar is the Filipino doctor who co-created the drug Erythromycin ... In 1949

4

Définition - Importance – Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques

II. ETUDE BIOLOGIQUE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES MACROLIDES

1. STRUCTURE GENERALE

Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour aglycone une lactone macrocyclique :

Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes

5

LES MACROLIDES

Lactones types


Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour aglycone une lactone macrocyclique :

Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes

Reliée à trois oses aminés au maximum

Ce cycle lactonique porte deux types de substituants :

des hydroxyles en nombre limité

des groupements méthyles

6

LES MACROLIDES

La lactone est reliée directement par une ou deux liaisons osidiques aux oses

L'une des liaisons osidiques implique toujours l'hydroxyle porté par C5

La partie osidique est constituée d'hexoses

Ces oses sont souvent déshydroxylés (désoxy-oses) et aminés (désosamines)

Un de ces oses est toujours diméthyl-aminé

7


LES MACROLIDES

OH

OH

O

CH3

CH3

4 5 3

2 1

O

N

O O

HO

CH3 CH3 + Oses aminés

2 à 3 oses

8 J.-D. Puyt, ENVN, 2010


LES MACROLIDES

C

O

O

Lactone macrocyclique (Olide)

i. Macrolides à cycle lactone à 14 atomes

Erythromycine, Oleandomycine

ii. Macrolides à cycle lactone à 15 atomes :

a. Azalides : Azithromycine

b. Triamilides : Tulathromycine,

iii. Macrolides à cycle lactone à 16 atomes

Spiramycine, Tylosine, Josamycine, Kitasamycine = Leucomycine

Selon le nombre d’atomes de la lactone, on distingue :

9

2. CLASSIFICATION

LES MACROLIDES

O

OH

O

1 14 2

3

5

Macrolides à cycle lactone à 14 atomes

Erythromycine, Oleandomycine

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

9

12

LACTONE

10

PROPIOCINE®

LACTONE

Erythromycine

11

O

OH

O

NH

1 15 2

3

5

Macrolides à cycle lactone à 15 atomes : Triamilides, Azalides

Tulathromycine, Azithromycine


LACTONE

12

Tulathromycine : DRAXXIN®


13

Azithromycine : ZITHROMAX®


14

Macrolides à cycle lactone à 16 atomes

Spiramycine, Tylosine, Josamycine, kitasamycine = Leucomycine, tilmicosine


O

OH

O

1 16 2

3

5

LACTONE

15

Spiramycine : ROVAMYCINE®


16


17

Tilmicosine : Micotil®

Macrolides naturels

Bactéries du genre streptomyces S. erythreus érythromycine

S. ambofaciens spiramycine

18

Tylosine Tilmicosine

Erythromycine Tulathromycine

3. ORIGINE-PREPARATION

LES MACROLIDES

L'érythromycine est un mélange d'érythromycines A, B, C et D.

Macrolides de semi-synthèse Modifications légères composés naturels

19

Les macrolides ne sont pas des composés à haut poids moléculaire ; leur poids moléculaire est habituellement compris entre 500 et 1 000 Daltons.

Les macrolides sont peu solubles dans l'eau,

Solubles dans les solvants organiques liposolubles peu d'hydroxyles ou de groupements polaires cycle lactonique apolaire assez volumineux

La présence de plusieurs carbones asymétriques leur confère une action sur la lumière polarisée variable selon les composés.

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

Propriétés physiques

20

3 propriétés chimiques importantes : i. Structure d'hétérosides aminés à l'origine

d'une bonne stabilité

ii. Plusieurs fonctions basiques portées par les oses (oses aminés), et dans le cas des azalides (tulathromycine) incluses dans la structure macrocyclique

iii. Présence d'hydroxyles qui permet la préparation d'esters


LES MACROLIDES

Propriétés chimiques

21

Assez bonne (hétérosides aminés)

Groupements basiques dans leur structure protège de l'hydrolyse les liaisons osidiques ; par effet répulsif à l'encontre des molécules d'eau

Stabilité aussi bien aux agents physiques (chaleur) que chimiques (acides, bases).


LES MACROLIDES


i. Stabilité

22

Stabilité à pH acide Administration per os

Stabilité de l'érythromycine est nettement inférieure à celle des autres macrolides. Elle est plus sensible aux acides et aux bases

Ses solutions aqueuses doivent être tamponnées ou préparées extemporanément


LES MACROLIDES


i. Stabilité

23

Fonctions amines tertiaires

Caractère de bases faibles : pKa de 7-9

Préparation de sels utilisés en thérapeutique


LES MACROLIDES


ii. Caractère basique

24

Préparation de sels :

diverses fonctions basiques permettent la préparation d'une grande diversité de sels :

Action d’acides minéraux ou organiques

Pour les sels minéraux (pH )

Intolérances au point d’injection


LES MACROLIDES


ii. Caractère basique

l'érythromycine est employée sous forme de thiocyanate, de glucoheptonate, de lactobionate,de stéarate et d'estolate (ou laurylsulfate de propionate)

la spiramycine est employée sous forme de chlorhydrate, d'adipate et d'embonate (pamoate)

la tylosine sous forme de phosphate et de tartrate

la tilmicosine sous forme de phosphate

25

LES MACROLIDES

Préparation de sels

Certains sels, ceux facilement ionisables et dissociables, sont hydrosolubles. Ils permettent la préparation de solutions aqueuses injectables.

Il s'agit de tous les sels d'acides minéraux (chlorhydrate, phosphate) et de quelques sels d'acides organiques (thiocyanate, glucoheptonate, lactobionate, tartrate).

Sels de base faible et d'acide fort solutions aqueuses un pH acide assez éloigné de la neutralité à l'origine d'intolérances locales au point d'injection.

26

LES MACROLIDES

Préparation de sels

27

Spiramycine

adipate

embonate

chlorhydrate

Tylosine

phosphate

tartrate

Hydrosolubilité Liposolubilité

+ + + + +

LES MACROLIDES

Sels employés

28

OH

COOH

CH2

OH

COOH

liposoluble

Embonate (pamoate)

(spiramycine)

LES MACROLIDES

Sels employés

HOOC CH CH COOH

OH OH

Tartrate

(tylosine)

hydrosoluble

29

thiocyanate

glucoheptonate

lactobionate

stéarate

estolate

(laurylsulfate de propionate)

hydrosoluble

hydrosoluble

hydrosoluble

liposoluble

liposoluble

CH3 (CH2)16 COOH

N C SH

CH2OH (CHOH)5 COOH

C11H21O10 COOH

CH3 (CH2)10 CH2OSO3H

LES MACROLIDES

Sels d’érythromycine

La présence d'hydroxyles assez nombreux permet la préparation d'un certain nombre d'esters qui sont généralement insolubles dans l'eau

Les plus importants sont :

l'éthylcarbonate

l'éthylsuccinate

le propionate

l'estolate d'érythromycine

30

LES MACROLIDES

Préparation d'esters

Principaux esters employés en thérapeutique

31

LES MACROLIDES

Préparation d'esters

éthylcarbonate C2H5O COOH liposoluble

éthylsuccinate C2H5O CO CH2 CH2 COOH liposoluble

propionate CH3 CH2 COOH liposoluble

32

Définition - Importance – Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques

II. ETUDE BIOLOGIQUE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES MACROLIDES

Le devenir dans l'organisme des macrolides est principalement conditionné par 3 propriétés :

Lipophilie

Bonne stabilité

Caractère basique

33

1. PHARMACOCINÉTIQUE

LES MACROLIDES

Résorption orale satisfaisante

Rapide et complète du fait du caractère lipophile

Résorption de l'érythromycine sous forme de base est incomplète à cause de son instabilité à pH acide

On utilise des esters insolubles dans l'eau qui évitent le contact avec les molécules d'eau environnantes et la protègent ainsi de l'hydrolyse

34

LES MACROLIDES

Résorption


Résorption parentérale des solutions aqueuses assez rapide et complète

La tilmicosine et la tulathromycine sont présentées en solutions à effet retard

Assurent des concentrations thérapeutiques suffisantes par une seule injection pour tout le traitement (15 j)

35

LES MACROLIDES

Résorption


Lipophilie et caractère basique faible

Distribution intracellulaire (et piégeage ionique)

Concentrations jusqu'à 5 ou 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques

20 fois macrophages

Les macrolides atteignent dans le tissu pulmonaire des teneurs de 3 à 8 fois supérieures aux taux plasmatiques

36

LES MACROLIDES

Distribution


Ils se concentrent dans les liquides acides :

Lait (pH ≈ 6,5 - 6,8) : concentrations 3 fois sup. aux teneurs plasmatiques Intérêt pour le traitement des mammites

par la voie générale

Salive de l'homme (pH ≈ 6,5 - 7,2) et à un moindre degré des carnivores (pH ≈ 7,3). Intérêt dans le traitement des infections

bucco-dentaires chez l'homme et les carnivores

37

LES MACROLIDES

Distribution


Les macrolides subissent des biotransformations modérées dans l'organisme

La fonction lactone de l'érythromycine peut être en partie hydrolysée dans l'estomac inactivation !

Tous les macrolides subissent surtout des glucurono-conjugaisons hépatiques

38

LES MACROLIDES

Biotransformations


Voie biliaire (≈ 80 %) sous forme de dérivés conjugués qui peuvent ultérieurement subir un cycle entéro-hépatique (spiramycine +++)

Les sous-groupes des azalides et des triamilides avec la tulathromycine se distinguent par une ½ vie d’élimination très longue : 4 jours environ

Chez les bovins : 1 seule injection conduit à des teneurs efficaces dans les poumons pendant 15 j

39

LES MACROLIDES

Elimination


40

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Mécanisme d’action

Antibiotiques bactériostatiques qui bloquent la biosynthèse des protéines bactériennes

Temps-dépendants

Etant des substances basiques ionisables

Leur pénétration est influencée par le pH du milieu ; ils sont plus actifs à pH basique où ils sont le moins ionisés

41


LES MACROLIDES


L'action antibactérienne des macrolides résulte de leur fixation sur la sous-unité 50S des ribosomes.

Ils empêchent la translocation de l'ARN messager et ainsi l'allongement de la chaîne peptidique en formation.

Les macrolides sont également à l'origine d’un effet post-antibiotique : EPA (bactériopause)

accumulation à l'intérieur de la bactérie

Blocage de biosynthèse protéique (sous-unité 50 S)

Blocage de la translocation de l'ARNm

et de la transpeptidation

Antibiotiques

BACTERIOSTATIQUES TEMPS-DEPENDANTS

EPA : effet post-antibiotique (ou bactériopause)

42


LES MACROLIDES


43


LES MACROLIDES


44


LES MACROLIDES

Spectre d'activité

Etroit Bactéries à G +

Pasteurellaceae (G -) (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica)

Mycoplasmes

Triamilides et Azalides : spectre élargi vers d’autres bactéries à G - (Bordetella, Pasteurella, Haemophilus)

45


LES MACROLIDES

Spectre d'activité

Les CMI de la spiramycine et de la tylosine vis-à-vis de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica sont beaucoup plus élevées que celles de la tilmicosine ou de la tulathromycine.

Mycoplasma hyopneumoniae est naturellement résistant à la tylosine.

Gram positif Gram négatif

Clostridium Staph.

(pénicillinase +)

Staph.

(pénicillinase -)

Streptocoques

Corynebact-

erium

Pasteurella

Salmonella

Escherichia

coli

Klebsiella

Pseudomonas

aeruginosa

Proteus

HS HS HS HS R R



LES MACROLIDES

Spectre d'activité

47


LES MACROLIDES

Résistances acquises

Les principales résistances acquises aux macrolides sont plasmidiques.

L'un des principaux mécanismes biochimiques de résistance aux macrolides consiste en une méthylation de l'ARN ribosomal qui modifie l'affinité des macrolides pour leur cible.

48


LES MACROLIDES

Résistances acquises

Ce sont des résistances croisées entre tous les antibiotiques du groupe et des antibiotiques apparentés : lincosamides et composant B des streptogramines (synergistines)

on parle de résistances MLSB (macrolides-

lincosamides-streptogramines B)

Ces résistances concernent les staphylocoques et les streptocoques.

Infections pulmonaires Bovins Mycoplasmoses aviaires

Mammites Streptococciques et staphylococciques (vache, brebis) Voie générale et locale

Infections

Bucco-dentaires (carnivores) Prostatiques (carnivores)

49

3. USAGES THERAPEUTIQUES

LES MACROLIDES

Indications

• Présentations injectables solutions ou suspensions aqueuses • Présentations orales comprimés, solutés et suspensions buvables prémélanges médicamenteux • Présentations locales crèmes intra-mammaires

50

3. USAGES THERAPEUTIQUES

LES MACROLIDES

Formes pharmaceutiques

Spécialités pharmaceutiques

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE

Érythromycine Oléandomycine Spiramycine Tylosine Tilmicosine Tulathromycine

ERYTHROCINE, ERYTHROMYCINE, ERYTHROVET, VÉTAGALLI, IN AMPIMIX, ABBOTICINE (H) in MASTALONE, CAPTALIN, SUANOVIL, ROVAMYCINE, in SPIRAPHAR, IN STOMORGYL TYLAN MICOTIL DRAXXIN

51

Associations

Antibiotiques bactéricides sur germes au repos aminosides quinolones

Effet additif

Antibiotiques bactéricides actifs sur bactéries en phase de croissance

ß-lactamines

Antibiotiques bactériostatiques tétracyclines phénicols macrolides sulfonamides diaminopyrimidines

Antagonisme


Faible toxicité dans la plupart des espèces animales.

Ils peuvent cependant être à l'origine d’accidents dans certains cas particuliers, surtout :

i. Intolérances locales au point d'injection,

ii. Troubles digestifs

iii. Cardiotoxicité

iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores

53

Effets indésirables ou toxiques

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

Possibles avec l'emploi de beaucoup de solutions par suite de leur pH trop acide.

Solutions ne sont jamais utilisées par voie intra-musculaire ou sous-cutanée chez les équidés et les carnivores.

54

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

i. Intolérance locale au point d'injection


Intolérances digestives graves, voire mortelles

Perturbation de la flore caecale à Gram positif :

Chez le cheval avec l'érythromycine et la tylosine

Chez le lapin avec la tylosine

55

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



Toxicité digestive chez les équidés est directement proportionnelle aux doses administrées.

Se manifeste aussi bien par voie orale que parentérale en raison de leur élimination biliaire

L’érythromycine et la spiramycine sont mieux tolérées chez le poulain non sevré que chez le poulain sevré et le cheval adulte.

56

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



Une cardiotoxicité a été démontrée lors de faible surdosage par voie parentérale pour la tilmicosine.

Cette toxicité ne se manifeste que par voie

injectable et non par voie orale.

Elle impose de respecter strictement les doses recommandées.

57

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



Le risque de cardiotoxicité est réel à partir

du double de la dose prévue pour l’animal.

Les ovins, les caprins et le cheval y sont même sensibles à la dose thérapeutique bovine.

58

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



A la suite de 2 accidents mortels aux Etats-Unis éleveurs qui se sont injectés la solution destinée à des bovins (tilmicosine)

MICOTIL® ne peut être utilisé et administré que par des vétérinaires.

Les éleveurs n’ont pas le droit d’utiliser ce produit eux mêmes.

59

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



Les macrolides sont capables d’inhiber les CYT P450

Ceci conduit à une interaction médicamenteuse toxique entre les macrolides et les antibiotiques ionophores incorporés à titre d’anticoccidiens dans les aliments de la volaille

60

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



Il peut s’ensuivre une baisse de la consommation d'eau et d'aliment

Entraînant une baisse du gain de poids, constatée chez le poulet lors d'utilisation simultanée de certains macrolides (érythromycine) avec les antibiotiques ionophores.

61

LES MACROLIDES

4. TOXICITE



• Absolues

Tylosine : cheval, lapin

Intolérances digestives mortelles

• Relatives

Spiramycine, érythromycine : cheval

62

LES MACROLIDES

Contre - Indications

Bien respecter les voies d'administration recommandées

4. TOXICITE

Des limites maximales résiduelles (LMRs) définitives ont été fixées pour l'érythromycine, la spiramycine, la tylosine, la tilmicosine et la tulathromycine… chez les espèces animales de rente

63

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

Résidus

LMRs µg/kg

les macrolides - pharmatox.files.wordpress.com · ce cycle lactonique porte deux types de...

Documents