HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE

DU hépatites virales Janvier 2012

Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière

PLAN

1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque

2. Pièges diagnostiques

3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo

4. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC

3. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

1.ÉPIDÉMIOLOGIE VIRALE

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES

Diagnostics différentiels Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/

Ag HBs - )

Avant 1991 : Contamination fréquente

Donneur Ag HBs + (< 1986) >> AcHBc + sans prophylaxie, (>10% population en IdF)

Transfusion Sanguine (< 1986) Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992,

Harpaz R, NEJM 1996

Depuis 1991: Contamination exceptionnelle

Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique

Contage familial ou sexuel

>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo

RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++

4

23

5

87

21

17

89

2

0 0 0 00

5

10

15

20

25

1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %

Mesures d’hygiène drastiques• Matériel unique +• Dissociation dans le temps

Matériel à usage unique pour BEV

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES

Transplantation avant 1991

Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) Risque de transmission = 60-80% PCR HCV+ ARN HCV détectable dans le myocarde

Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine

Car risque de transmission = 80%

Transplantation depuis 1991

aux USA : 261 (2%) de greffes via donneur AcHCV+ entre 1994 et 2003 si UNOS 1 ou greffe marginale

en France: NON car depuis fin 2004 utilisation uniquement de greffons « dérogatoires » AcHCV+ si receveur PCR VHC positif (QS)

Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996

> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE :

Auteur

Cadranel (GHPS)

Drescher

Wedemeyer

Lunel (GHPS)

Grossi

GHPS 2004-2009

Année

1991

1994

1998

2000

2001

2010

Etude

rétrospective

rétrospective

rétrospective

prospective

rétrospective

Données ABM

N

80

243

436

874

781

358

% AgHBs+

16

27

17

9

2,5

1,4

< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Auteur

Cadranel

Lunel

Lunel

PS 2004-2009

Année

1991

1995

2000

2010

Etude

rétrospective

rétrospective

Rétrospective

Données ABM

N

80

469

874

358

Ac VHC+

(%)

20

PCR +

(%)

Pré TC

Ac ou PCR+

(%)

0

4

1

2,5 (PCR+ in 8/9)

Post TC

10,4 7

< 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE : SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES

Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque:

Dysfonction myocardique, Sepsis Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants) Lithiase de la VBP (++ si Néoral) CMV…HEV aigue ou chronique, EBV, HSV …. Réactivation HBV Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection

préexistante ou de novo) ….IgM HAV,

Diag hépatite à HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic

Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic

Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1

Séroréversion possible si IS majorée

Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative

patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum

Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..

Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique

Hépatopathie chronique post greffe étiquetée alcoolique Cinétiques des transaminases et des GGT non corrélés depuis 1,5 ans à

la consommation d’alcool Aggravation nette lors d’une post cure de 3 mois

Bilan étiologique négatif sauf PCR HEV+ sur sérum Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant la post

cure, positive après

FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure en Savoie

Sous Ribavirine 600 mg/j: Normalisation des ALT et GGT à M1 et M3, PCR HEV négative à M3

Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque

3. HISTOIRE NATURELLE DES HÉPATITES VIRALES PRÉEXISTANTES OU DE NOVO

Greffe

Sur Hépatopathie mixte préexistante

• Foie cardiaque /OH /NASH (+++)

Greffon positif (<3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+

Contage périopératoire

Degré d’immunosuppression

Facteurs influençant l’évolution spontanée des hépatites B et C Protection anti-VHB

Vacciné / guéri / naïfSous prophylaxieContage tardif

Bol

us

HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE

60% Infection virale B ou C chronique active +++

Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE

35% Portage asymptomatique

Malgré une charge virale souvent très élevée

5% Hépatopathie aigue, subaigue

Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997

Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B

Décès rapide

HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,

péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +

Lim et al. Gastroenterology 1994

Auteur

Cadranel

Zein

Smith

Fagiuoli

Ong

Année

1991

1995

1995

1997

1999

n

20/80

4/59

6/?

12/155

23/485

Evolution

1 cirrhose (M14)

1 FHC

2 IHC* (M45,M87)

2 IHC* (M50,M56)

4 FCH (3 décès)

* insuffisance hépatocellulaire

HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

HÉPATITE C DE NOVO : SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE

Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)Suivi médian de 4 ansRégression logistique + pondérationAjustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur

Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -)• à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 years : 41.8% vs 18.5% • à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001).

• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4%• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%

Gasink LB: JAMA 2006

HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Grossi2001

Lunel2000

Wedemeyer1998

Nb

11 (de novo/ R+)

69(95%de novo)

74(93% de novo)

Apparition Ag HBs

21 mois(5-130)

22 mois

25 mois

% hépatite chronique

45% sévère

84% à 1 an(ALT)

100 %

HBV-DNA>5 log10

9+ / 11

CV élevée

Histologie/ Décès

3 décès

3 (sub)fulm 2 cirrhoses

3 décès (37% des décès)

F3-F4 : 56%17% de décès

Suivi (ans)

8.5

9

HÉPATITE B DE NOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE

Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998

HBV DNA élevée (85% des cas)56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans

(vs. 0% si traitement antiviral efficace)

p < 0.05

HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)

US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe suivi moyen 5,6 ans

surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)

Lee I , JHLT 2011

Survie à long terme inférieure si receveur HCV+

n Survie 1 an (%)*

5 ans* 10 ans *

15 ans*

R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2

R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3

* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)

4.TRAITEMENT DES HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Si fibrose évolué (> F2) car traitement IMPOSSIBLE en post greffe et évolution péjorative ultérieure (QS)

Risque en phase d’insuffisance cardiaque terminale: Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance

cardiaque Antiprotéases : Anémie majorée

A discuter si: Traitement court (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR sous antiprotéase,

CV faible, IL28B favorable), fibrose F3-F4 absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique

non appareillée hors décompensation cardiaque aigue sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)

Cas cliniques : Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, réponse virologique

puis ILA fatale per TTT Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-IVDU, ascite ,génotype 2,

F4, SVR sousPEG-Riba efficace x 9 mois, pas de décompensation perTTT, en attente de double greffe cœur-foie

CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE : DONNÉES PRÉLIMINAIRES

Absence de cirrhose 75%

(dont HNR 5O%)

(Pré) Cirrhose25%

Lebray P, AASLD 2008, p.568

• 22% de mortalité à 3 mois (n=9) • Discuter la transplantation cœur-

foie

• > 50% de mortalité à 3 mois • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque

EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE DU RECEVEUR HBV OU HCV+

cardiaque

Cas clinique 3 :

Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose

(2007)

L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan

Pré greffe Post greffe M + 6

ALT nl nl 64 UI/l

Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa

Fibrotest F1 A1F1

PBH Congestion A1F1

Lebray P, Hepatology 2009

Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)

la PBH reste un « gold standard imparfait »

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

INTERFERON contre indiqué Wang BY, Ann Thorac Surg 2010

Ribavirine et monothérapie: pas d’étude

Antiprotéases : pas d’étude

Acide ursodesoxycholique: réponse biochimique

AVENIR ……multithérapies avec antiprotéase + antipolymérase +

ribavirine ? ……Interféron Pegylé + Riba à distance de la greffe ???

INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?

Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ): n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-

HBe+) 8,5 ans post TC [7-16] 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14) Rejet :

1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)

Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles Réponse :

Répondeurs biologiques : 7/7 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7 Répondeurs virologiques : 6/7 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!

Fagiuoli, Transplantation 2003

Immunostimulation par IFN limité par une tolérance tardive ?

n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log

PEG2b-Riba classique

Echo, BNP, biopsies endomyocardiques

SVR : 2/3

1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère

ACR : 0%

délai de surveillance, délai post TC, F…..?

Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011

TRAITEMENT DU RECEVEUR HBV+ : RÉACTIVATION FREQUENTE

9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post greffe: 7/9 Contrôle par Lamivudine : 7/7 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3

Zampino R, Transplantation 2005

• Patient Ag HBs+: Poursuite d’un traitement efficace si indication

• HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois)

• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois)

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée

Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.

Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois

Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)

Entécavir (Baraclude) (1 cp/j ) Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)

Tous à adapter à la Cl. Créat+++

Interferon contre indiqué !! (rejet+++)

Dulai, Transplantation 1999, Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001

TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004) 95% de novo, 90% Ag HBe+ F4 = 60% , HBV inactif (non traité) = 5% Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au

foie

Potthoff A, J Viral Hep 2006

Traitement prophylactique non démontréIndications classiques (HBV répliquante et active)Monothérapie efficace Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF d’emblée ?

4. GREFFE CARDIAQUE ÀDONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS- OU ANTI-VHC+

Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post

greffe

pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%

DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2006

Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+

 Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :

Et Consentement / inscription ABM du patient

Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non

Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif

DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON

De Feo, Transplantation Proceedings 2005

• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie

SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)(TOUT ORGANES)

Donneurs effectifs : 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur

69 proposés) Receveurs :

5% de greffes supplémentaires ! 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21),

TP (13), Visage (1) acune transmission du VHB chez le receveur vacciné 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés 8% séroconversion anti-HBc … à suivre

12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneur PCR +

+/- changement de génotype chez le receveur

Sous-utilisation en TC : 7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires

Donneur HBc+

IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB EN PRÉ GREFFE

Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés

65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001

Déficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005

Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004

Dépister et vacciner précocement si indication TC

Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)

HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS

Receveurs HBV ou HCV+ évaluation histologique+++ Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous

contrôle discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4

Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale traitement du VHB attendre pour le VHC+ si possible dépistage de la cirrhose et du CHC penser à l’hépatite E

Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs > 100 UI/l voire analogue à vie car réactivation virale

potentielle

AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++