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Coordonnateur

Pierre Fenaux (Bobigny)

Rédacteurs cliniciens

Thomas Cluzeau (Paris)

Raphaël Itzykson (Paris)

Rédacteurs pharmaciens

Agnès Bellanger (Paris)

avec Muriel Paul (Créteil)

et Christophe Burtin (Bayonne)

1. Surcharge en fer et myélodysplasies 7

2. Comment traiter la thrombopénie des SMD ? 12

3. Traitement médicamenteux des SMD

de haut risque 19

4. Facteurs prédictifs de réponse à l’azacitidine 26

5. Allogreffe dans les SMD 31

6. Facteurs pronostiques dans les SMD :

révisions de l’IPSS, comorbidités, cytopénies 34

7. Avancées physiopathologiques

et thérapeutiques dans les SMD avec 5q- 46

8. Avancées physiopathologiques

dans les SMD : mutations somatiques,

architecture clonale, modèles animaux 56

9. Traitement des SMD :

aspects pharmaceutiques et économiques 79

Correspondances en Onco-Hématologie

2

Sommaire


Abréviations (1)

ASH 2012

3

A AM : aplasie médullaire

AMM : autorisation de mise

sur le marché

AraC : aracytine

ASC : aire sous la courbe

ASE : agent stimulant l’érythropoïèse

ASMR : amélioration du service

médical rendu

ASXL-1 : Additional SeX combs Like-

1

ATCD : antécédent

AVC : accident vasculaire cérébral

B BAALC : Brain And Acute Leukemia,

Cytoplasmic

BET : Bromodomain and Extra

Terminal

BM : biopsie médullaire

BMT CTN : Blood and Marrow

Transplant Clinical Trials Network

BTK : Bruton’s Tyrosine Kinase

C CBL : Casitas B Lymphoma

CCyR : réponse cytogénétique

complète

CDR : Common Deleted Region

CIR : incidence cumulée de rechute

CM : caryotype monosomal

CMV : cytomégalovirus

CR : cytopénies réfractaires

CRDM : cytopénies réfractaires

avec dysplasie multilignées

CRR : Common Retained Region

CSE : cellules souches

embryonnaires

CSH : cellules souches

hématopoïétiques

CSL : cellules souches leucémiques

CSP : cellules souches périphériques

CSPi : cellules souches pluripotentes

“induites”

CT : chimiothérapie

CTL-2 : Choline Transporter-Like

protein 2

D DLT : dose limite de traitement

DMT : dose maximale tolérée

E EFS : Event Free Survival

EORTC : European Organisation

for Research and Treatment of

Cancer

EP : embolie pulmonaire

EPO : érythropoïétine

EUMDS : European Myelodysplastic

Syndromes Registry

F FACIT : Functional Assessment

of Chronic Illness Therapy

FASAY : Functional Analysis

of Separated Alleles of p53 on Yeast

FDA : Food and Drug Administration

FIX : facteur IX

FT : facteur de transcription

A

B

C D

E

F

>>>


Abréviations (2)

ASH 2012

4

G G-CSF : Granulocyte Colony-

Stimulating Factor

GMSI : gammapathie monoclonale

de signification indéterminée

GSP : greffe de sang placentaire

GVH : maladie du greffon contre

l’hôte

GVHc : maladie du greffon contre

l’hôte chronique

H HAS : Haute Autorité de santé

HBPM : héparine de bas poids

moléculaire

HCT-CI : Hematopoietic Cell

Transplantation Comorbidity Index

HI : amélioration hématologique

HR : hazard-ratio

HRI : Heme Regulator Inhibitor

HTA : hypertension artérielle

I IAP : Inhibitors of Apoptosis Proteins

ICT : irradiation corporelle totale

IFN peg : interféron pégylé

IgIV : immunoglobulines polyvalentes

intraveineuses

IMiD : Immune-Mediated inflammatory

Diseases

IPSS : index pronostique international

IR : insuffisants rénaux

IRE : Iron Responsive Element

IRM : imagerie par résonance

magnétique

IRP : Iron Responsive Protein

ITK2G : inhibiteurs de tyrosine kinase

de 2e génération

i.v. : intraveineux

IWG : International Working Group

L L-GMP : progéniteurs

granulo-macrophagiques

LAI : lymphadénopathie

angio-immunoblastique

LAL : leucémie aiguë

lymphoblastique

LAM : leucémie aiguë myéloïde

LB : lymphome de Burkitt

LBGC : lymphome B à grandes

cellules

LCM : lymphome à cellules

du manteau

LCP : lymphome cérébral primitif

LF : lymphome folliculaire

LFS : Leukemia Free Survival

LLC : leucémie lymphoïde chronique

LLP : lymphomes

lymphoplasmocytaires

LMC : leucémie myéloïde chronique

LMCa : leucémie myéloïde chronique

atypique

LMMC : leucémie myélomonocytaire

chronique

G I L

H

>>>


Abréviations (3)

ASH 2012

5

L LMMJ : leucémie myélomonocytaire

juvénile

LMSI : lymphocytoses monoclonales

de signification indéterminée

LNH : lymphome non hodgkinien

LPS : lipopolysaccharides

LRF : Leukemia/Lymphoma Related

Factor

M MAC : conditionnement myéloablatif

MAT : microangiopathie thrombotique

MGVH : maladie du greffon

contre l’hôte

MLL : Munich Leukemia Laboratory

MLT : mortalité liée au traitement

MM : myélome multiple

Mo : moelle

MVO : maladie veino-occlusive

MW : macroglobulinémie

de Waldenström

N NCD : National Coverage Service

NETs : Neutrophil Extracellular Traps

NGF : Nerve Growth Factor

N-GMP : progéniteurs granulo-

macrophagiques normaux

NGS : Next Generation Sequencing

O OMIM : Online Mendelian Inheritance

in Man

OMS : Organisation mondiale

de la santé

P PA : phase accélérée

PAFc : Polymerase-Associated Factor

complex

PB : phase blastique

PC : phase chronique

PlGF : Placenta Growth Factor

PIP : pouvoir d’inhibition du plasma

PNN : polynucléaires neutrophiles

p.o. : per os

PV : polyglobulie de Vaquez

R RC : réponse complète

RCC : réponse cytogénétique

complète

RCMaj : réponse cytogénétique

majeure

RCP : résumé des caractéristiques

du produit

RG : réponse globale

RHMaj : réponse hématologique

majeure

RIC : conditionnement d’intensité

réduite

RMI : réponse moléculaire

indétectable

RMM : réponse moléculaire majeure

RP : réponse partielle

RT : radiothérapie

L N R

M

O

P

>>>


Abréviations (4)

ASH 2012

6

S SAL : sérum antilymphocytaire

s.c. : sous-cutané

SEC : Super Elongation Complex

SEER : Surveillance Epidemiology

and End Results

SG : survie globale

SHU : syndrome hémolytique

et urémique

SIRT1 : sirtuine 1

SMAC : Second Mitochondrial-

derived Activator of Caspases

SMD : syndromes myélodysplasiques

SNC : système nerveux central

SNV : Single Nucleotide Variants

T TBRP : très bonne réponse partielle

TE : thrombocytémie essentielle

TEP : tomographie à émission

de positrons

TFPI : inhibiteur de la voie du facteur

tissulaire

THH : télangiectasie hémorragique

héréditaire

TIH : thrombopénie induite

par l’héparine

TK : tyrosine kinase

TPO : thrombopoïétine

TRALI : Transfusion-Related Acute

Lung Injury

Treg : lymphocytes T régulateurs

TRM : Treatment Related Mortality

TTT : traitement

TVP : thromboses veineuses

profondes

U USI : unité de soins intensifs

USP : unité de sang placentaire

V VEGF : Vascular Endothelial Growth

Factor

VSLI : liposome de sulfate

de vincristine injectable

W WPSS : WHO-based Prognostic

Scoring System

S T U

V

W

Surcharge en fer

et myélodysplasies

Chapitre 1

7



Registre EUMDS

n = 1 000, survie à 2 ans : 83 %

123 patients sont décédés sans progression OMS ou IPSS

Principales causes de décès chez les patients sans progression :

infection (21 %) et cardiovasculaire (11 %)

Taux de décès chez les patients sans progression

– Patients transfusion-indépendants

• Ferritinémie < 1 000 µg/l : 9 % ; ferritinémie > 1 000 ng/ml : 13 % (HR = 1,61)

– Patients transfusion-dépendants

• Ferritinémie < 1 000 µg/l : 21 % ; ferritinémie > 1 000 ng/ml : 56 % (HR = 4,79)

Taux de décès chez les patients avec progression

– Patients transfusion-indépendants : 32 %

– Patients transfusion-dépendants : 66 %

Causes de mortalité précoce dans les SMD de risque faible

et intermédiaire 1

➜ Le taux de ferritine a un impact sur la survie, même en l’absence

de progression

ASH 2012 - D’après de Swart L et al., abstr. 3830 actualisé

8


56 % des patients sont chélatés (86 % par déférasirox)

71 % des patients avec ferritinémie > 1 000 ng/ml sont chélatés

Fer et SMD de faible risque : effet de la chélation

sur les complications de la surcharge en fer et sur la survie

ASH 2012 - D’après Remacha A et al., abstr. 1723 actualisé

9

➜ Dans cette étude rétrospective, la chélation retarde les EI cardiaques

liés à la surcharge et augmente la survie

Non

chélaté Chélaté p

EFS médiane pour les

complications cardiaques

(mois) [n = 196]

90 137 0,004

Survie médiane (mois)

[n = 228] 105 133 0,009

LFS médiane (mois)

[n = 228]

Not

reached

Not

reached 0,043

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Su

rvie

Mois jusqu’au décès

Chélaté

Non chélaté

p < 0,009


Déférasirox (20 mg/kg)[1]

– n = 152 (62 IPSS faible, 90 IPSS intermédiaire 1)

– 55 % d’interruption pendant l’étude

(19 % à 6 mois et 28 % à 12 mois)

– Facteurs d’arrêt : délai court entre diagnostic

et inclusion dans l’étude, plus faible dose

de déférasirox, ferritinémie élevée

– 43 % d’EI (27 % > grade 2)

– Diminution du rythme transfusionnel

en globules rouges chez les patients traités :

• – 9 % et 7 % de réponses plaquettaires

et sur les neutrophiles, respectivement

• indépendance transfusionnelle chez 6 %,

16 %, 20 % à 6, 9 et 12 mois

Déférasirox(2) expérience

du SEER ? Discutée

– n = 4 060, dose médiane 1 300 mg/j,

suivi médian 34 sem.

– Diminution de la mortalité due à la surcharge

et impact positif sur la survie

– Réduction du risque de transformation leucémique

Fer et SMD – Effet des agents chélateurs : déférasirox

➜ Dans ces 2 études rétrospectives,

la chélation diminue le rythme

transfusionnel et permet

d’obtenir 20 % d’indépendance

transfusionnelle chez 20 %

des patients à 12 mois

➜ Impact positif sur la survie(1)

ASH 2012 - D’après 1. Angelucci E et al., abstr. 425 ;

2. Zeidan AM et al., abstr. 426, actualisés

10

p < 0,001

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Un

ité

s P

RB

C (

mo

is)

Mois

Évolution de la ferritinémie sous chélation

Quartile supérieur

Médiane

Quartile inférieur


n = 190

Taux de réponse plus élevé et survie augmentée chez les patients

avec un taux de ferritine < 1 000 ng/ml avant le début du traitement

par azacitidine

Fer et SMD de haut risque : impact de la ferritinémie

avant azacitidine

➜ La ferritinémie

avant traitement

par azacitidine

a un impact

sur la réponse

et la survie

en analyse

multivariée

ASH 2012 - D’après Garcia Delgado R et al., abstr. 1710 actualisé

11

Ferritinémie : < 500 ng/ml

Ferritinémie : 500-1 000 ng/ml

Ferritinémie : > 1 000 ng/ml

49 39 28 18 8 6 3

46 41 26 15 5 1 0

95 52 34 12 4 0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 250 500 750 1 000 1 250 1 500

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Jours

Patients à risque (n)

Comment traiter

la thrombopénie

des SMD ?

Chapitre 2

12



Essai de non-infériorité, randomisé

n = 600

Patients traités pour induction de LAM ou autogreffe

Randomisation de la transfusion prophylactique de plaquettes

Absence de non-infériorité en termes de saignement

de grade 2-4 (50 versus 43 % ; p = 0,06)

Absence de non-infériorité en termes de saignement

de grade 3-4 (p = 0,13)

Essai randomisé sur la transfusion plaquettaire

après chimiothérapie des LAM et conditionnement d’autogreffe

➜ La transfusion plaquettaire prophylactique diminue l’incidence

des saignements dans les inductions de CT pour LAM

➜ On ne peut pas extrapoler à d’autres situations, notamment

dans les SMD de haut risque sous azacitidine, mais il paraît souhaitable

d’adopter la même attitude

ASH 2012 - D’après Stanworth S et al., abstr. 1 actualisé

13


Thrombopoïèse inefficace et apoptose plaquettaire

dans les SMD thrombopénie

Déficit fonctionnel des plaquettes

Après apoptose, apparition dans le sang de microparticules procoagulantes

n = 75

Augmentation du nombre de microparticules procoagulantes

chez les patients thrombopéniques

Pas de différence significative en termes de procoagulabilité

du plasma entre les patients thombopéniques et les non-thrombopéniques

Pourquoi les patients SMD thrombopéniques

saigneraient moins qu’attendu ?

➜ Les microparticules procoagulantes observées dans les SMD

thrombopéniques pourraient compenser le déficit de coagulation

➜ Données à vérifier sur de plus grandes séries !

ASH 2012 - D’après Butta N et al., abstr. 2821 actualisé

14


Essai randomisé romiplostim versus placebo

en double aveugle dans les SMD de risque

faible ou intermédiaire 1. Une analyse

intermédiaire avait suggéré un possible plus

grand nombre de transformations aiguës (TA)

en LAM dans le bras romiplostim (ASH 2011)

Actualisation des données

avec un suivi plus long (médiane 17,8 mois)

– Taux de LAM : romiplostim (8,9 %),

placebo (8,5 %)

– LFS : romiplostim (39,5 %),

placebo (38,6 %)

– Proportion de décès : romiplostim

(38,3 %), placebo (37,3 %)

– Effet positif du romiplostim

sur les “événements plaquettaires majeurs”

(transfusions, hémorragies)

Réponse aux analogues de la TPO : romiplostim

➜ Avec un suivi médian plus long, l’impact

péjoratif du traitement par romiplostim

sur la TA n’est pas confirmé

ASH 2012 - D’après Kantarjian H et al., abstr. 421 actualisé

15

83 71 58 42 31 15 4

167 143 122 82 46 19 2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 6 12 18 24 30 36

Pro

ba

bilit

é

Mois

Survie globale

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 6 12 18 24 30 36P

rob

ab

ilit

é

Mois

Survie sans LAM

HR = 1,09 ; IC95 : 0,71-1,68

Romiplostim

Placebo

HR = 1,11 ; IC95 : 0,72-1,70

Romiplostim

Placebo

83 71 56 41 30 15 4

167 140 118 79 43 19 2


Patients à risque faible et intermédiaire 1

Critères retenus pour le modèle prédictif de réponse à la romiplostim

– Taux de TPO endogène

– Nombre de transfusions de plaquettes avant décision de traitement

par romiplostim

Peut-on prédire la réponse au romiplostim ?

➜ Le taux de TPO et le nombre de transfusions plaquettaires dans l’année

qui précède sont prédictifs d’une bonne réponse à la romiplostim

ASH 2012 - D’après Sekeres M et al., abstr. 2801 actualisé

16

Patients

atteints

de SMD

traités par

romiplostim

Taux de base de la

thrombopoïétine endogène :

< 500 pg/ml + 2

≥ 500 pg/ml – 3

Transfusion plaquettaire

préalable :

Absent + 1

Présent - 3

Score + 3

(n = 15)

Score – 1, – 2

(n = 42)

Score – 6

(n = 15)

73,3 %

59,5 %

26,7 %

Taux de réponse

Focus

pharmacien


SMD de faible risque

– Essai randomisé, versus placebo, en simple aveugle

– Analyse intermédiaire

– n = 17 (10 dans le bras eltrombopag)

– Dose initiale de 50 mg et augmentation de 50 mg toutes les 2 sem.

jusqu’à 100 000 plaquettes/mm3 (dose max. observée 300 mg)

– Augmentation significative des plaquettes à 4 et 8 sem.,

diminution significative des saignements à 3 mois

– Taux de réponse de 60 % (50 % de RC plaquettaire)

– Amélioration de la qualité de vie

– Absence de progression en SMD de haut risque ou LAM

Réponse aux analogues de la TPO : eltrombopag (1)

➜ Les résultats préliminaires sont en faveur d’une efficacité

et d’une bonne tolérance de l’eltrombopag dans les SMD de faible risque

ASH 2012 - D’après Oliva E et al., abstr. 923 actualisé

17


SMD de haut risque et LAM

– n = 17

– SMD de score IPSS intermédiaire 2 ou élevé et LAM

– 3 doses : 100 mg (n = 5), 200 mg (n = 3), 300 mg (n = 9)

– 59 % des patients ont eu une diminution du rythme transfusionnel

plaquettaire

– 24 % ont eu une réponse plaquettaire

– 1 seul patient a progressé sur le plan hématologique

Réponse aux analogues de la TPO : eltrombopag (2)

➜ L’eltrombopag montre dans cette petite série une efficacité limitée

et une bonne tolérance dans les SMD de haut risque et les LAM,

sans progression évidente de la maladie

➜ Les résultats de l’étude du laboratoire GSK comparant eltrombopag

au placebo dans cette population sont cependant plus modestes

ASH 2012 - D’après Mittelman M et al., abstr. 3822 actualisé

18

Traitement

médicamenteux

des SMD

de haut risque

Chapitre 3

19



Études évaluant l’efficacité de l’azacitidine en association

➜ Les associations avec l’azacitidine semblent prometteuses en termes

de réponse, mais ces résultats préliminaires doivent être confirmés

dans des études randomisées et sur la survie des patients

ASH 2012 - D’après Ades L et al., abstr. 1720 ;

Nazha A et al., abstr. 3587 ; Quintás-Cardama A et al., abstr. 3821, actualisés

Auteurs Méthodologie

et objectif

Population Traitements Réponses Survie Conclusion

Adès L et al.,

abstr. 1720

Phase I/II

de recherche

de dose

Tolérance +

efficacité

(après

6 cycles)

SMD à haut risque

ou à risque

intermédiaire 2,

LMMC,

LAM 20-30 %

blastes

n = 20

Âge médian :

75 ans

Azacitidine :

75 mg/m²/j x 7/28 j

Idarubicine :

5 ou 10 mg/m2/j à J8

RG après 3 cycles :

32 % (6/19)

RG après 6 cycles :

35 % (6/17)

14 patients ont

arrêté l’étude

- Toxicité acceptable

L’efficacité sera

évaluée lors d’une

étude de phase II

Nazha A et al.,

abstr. 3587

Phase I/II

Réponse

et tolérance

LAM, SMD et

LMMC en rechute

ou réfractaires

n = 20

Âge médian :

62 ans

Azacitidine : 75

mg/m²/j x 7/28j

+ midostaurine 25

ou 50 mg x 2/j

de J8 à J21

Traitement jusqu’à

12 cycles

RG (à 25 mg) :

21 % (3/13)

RG (à 50 mg) :

33 %

Toxicités de

grades 1 et 2

seulement

- Traitement efficace

et bien toléré

Quintás-

Cardama A

et al., abstr.

3821

Phase II pilote

Tolérance

et efficacité

SMD de haut

risque

n = 9

Âge médian :

64 ans

Pracinostat : 60 mg/j

x 1 j/2 pendant

3 sem. + azacitidine

75 mg/m²/j

x 5 j/4 sem.

RG : 89 %, dont

56 % de RC

Association très

bien tolérée

- Traitement bien toléré

Taux de réponses très

encourageants

20


Traitement : alternatives ?

➜ Approches intéressantes, résultats à confirmer sur des cohortes

plus importantes ou en association avec l’AZA

ASH 2012 - D’après Thepot S et al., abstr. 1719 ; Li A et al., abstr. 3818 ;

Cluzeau T et al., abstr. 701 ; Prebet T et al., abstr. 3825, actualisés

21


et objectif


Thepot S

et al.,

abstr. 1719

Phase I/II

de recherche

de dose

Tolérance

+ efficacité

SMD à haut risque

ou à risque

intermédiaire 2,

LAM 20-30 %

blastes

Échec ou rechute

après azacitidine

n = 29

Âge médian :

77 ans

Erlotinib

Phase I :

5 patients 100 mg/j

5 patients 150 mg/j

(DLT)

Phase II :

19 patients 150 mg/j

RG : 37,5 %

(1 RC médullaire, 2 améliorations

hématologiques).

6 maladies stables sans

amélioration hématologique

et 13 progressions

Survie des 3 répondeurs :

6,1, 15 et 14,5 mois

Bonne tolérance

Résultats en faveur

d’une association

azacitidine + erlotinib

Li A

et al.,

abstr. 3818

Étude

rétrospective

SMD à faible risque

selon le score IPSS

n = 118

ISRS durant 6 mois

pendant les

12 derniers mois

- Survie médiane ISRS+

versus ISRS– :

1 750 versus 728 jours

(p = 0,0104)

Résultats en faveur

d’une efficacité des

ISRS dans les SMD

de faible risque

Cluzeau T

et al.,

abstr. 701

Étude ex vivo Prélèvements

médullaires

de patients

résistant

à l’azacitidine

n = 10

ABT-737 5 µM Diminution de viabilité cellulaire

Augmentation du pourcentage

de cellules PI +

- Résultats en faveur

d’une efficacité de

l’ABT-737 via inhibition

de BCL2L10

Prebet T

et al.,

abstr. 3825

Phase I/II

Recherche

de dose

Tolérance

+ efficacité

SMD à haut risque

ou à risque

intermédiaire 2,

LAM 20-30 %

blastes

Échec ou rechute

après azacitidine

n = 42

Âge médian :

74 ans

Faible dose AraC

(10 mg/m2/j pour le

1er cycle, puis 20

mg/m2/j) pour 14

jours s.c. tous les 28

jours

+ Vorinostat (bras 1

: début à J1, bras 2 :

début à J14) avec

escalade de doses à

J7, J10 et

J14

Bras 1 : dose recommandée =

10 jours

Bras 2 : dose recommandée =

14 jours

RG : 17 %

(2 RCi, 2 améliorations

hématologiques et 2 RC

médullaires)

18 maladies stables sans

amélioration hématologique

et 11 progressions

Durée médiane

de réponse :

3 mois

2 RG dans le bras 1

4 RG dans le bras 2

Survie médiane : 9,2

mois

Survie à 1 an : 36 %

Bonne tolérance

Bras 2 semble donner

plus de réponse

Résultats décevants


Autres associations décrites

– Décitabine + cytarabine faible dose et aclarubicine associés à un priming par G-CSF : ORR 87,5 %,

RC 77 % (Qian S et al., abstr. 1520)

– Décitabine + trétinoïne : ORR 51 %, RC 39 % (Klimek V et al., abstr. 3815)

– Décitabine + cytarabine + microtransplantation : RC 43 %, survie à 1 an 50 % (Ai H et al., abstr. 1709)

Études avec la décitabine

➜ La décitabine en association avec d’autres molécules montre des résultats

prometteurs en termes de réponse, mais le suivi doit confirmer

que cette association a aussi un avantage sur la survie

➜ La décitabine ne semble pas plus efficace que l’azacitidine

ASH 2012 - D’après Wu D et al., abstr. 3846 ; Daver N et al., abstr. 3619 ;

Lee YG et al., abstr. 2843 ; Qian S et al., abstr. 1520 ; Klimek V et al., abstr. 3815 ;

Ai H et al., abstr. 1709, actualisés

22


et objectif


Wu D

et al.,

abstr.

3846

Phase IIIb

Évaluation

de 2 schémas

de décitabine

SMD à haut risque

n = 132

Bras 1 : 15 mg/m2/j x 3/j

pendant 3 j toutes

les 6 sem.

Bras 2 : 20 mg/m2/j

pendant 5 j toutes

les 4 sem.

RG : 22,9 %

(bras 1 : 26,5 % et bras 2 :

21,6 %)

Survie à 1 an :

80,6 %

Survie à 2 ans :

60,7 %

Bonne tolérance

des 2 schémas

(efficacité identique

dans autre

comparaison, abstr.

3832)

Daver N

et al.,

abstr.

3619

Phase II

Recherche

de dose

Tolérance

+ efficacité

LAM (74 %) et SMD

à haut risque (26 %)

n = 110

Âge médian : 70 ans

Décitabine 20 mg/m²

5 j

Gemtuzumab

ozogamycine 3 mg/m²

à J5

RC : 35 %

42 % pour SMD non éligibles

pour allogreffe

35 % pour SMD évoluant en LAM

Durée médiane

de RC : 5,8 mois

Bonne tolérance

Lee YG

et al.,

abstr.

2843

Étude

rétrospective

SMD à haut risque

n = 300

Azacitidine 75 /m²/j

7 j tous les 28 j

Décitabine 20 mg/m2/j

pendant 5 j toutes les

4 sem.

RG : 44,2 % versus 52,1 % (NS) Suivi médian

de 29,6 mois

Survie : 28 versus

23 mois (NS)

Efficacité comparable


n = 22

13 SMD et 9 LAM en rechute d’azacitidine

IPSS intermédiaire ou élevé

Nombre de cycles médians reçus : 2 (1-6)

100 % d’échecs

Décitabine après rechute avec azacitidine

➜ La décitabine n’est pas efficace en cas d’échec après azacitidine

ASH 2012 - D’après Bhatnagar B et al., abstr. 3858 actualisé

23 Focus

pharmacien


0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60 72P

rob

ab

ilit

é

de s

urv

ie

Mois

Patients ≥ 65 ans

n = 300 (203 sous azacitidine et 97 sous décitabine)

Intermédiaire 1 : 60 % ; intermédiaire 2 : 30 % ;

haut risque : 10 %

Critères d’évaluation

– ORR (RC, mRC, RP, HI), survie et survie sans événement

– Nombre d’épisodes infectieux nécessitant une antibiothérapie

– Nombre de neutropénies de grade 3/4

Résultats

– ORR azacitidine : 44,2 % ; ORR décitabine : 52,1 % ;

p = 0,28

– Survie : 28 mois (azacitidine) versus 23 mois (décitabine), NS

– Meilleure survie pour les + de 65 ans sous azacitidine

– Neutropénie de grade 3/4 significativement plus élevée sous

décitabine (p = 0,026)

– Nombre d’épisodes infectieux nécessitant des antibiotiques

supérieur pour décitabine (15,7 versus 8,6 % ; p < 0,001)

Azacitidine ou décitabine : quel est le meilleur traitement

pour traiter les SMD ?

➜ Efficacité comparable sauf

pour les patients de + de 65 ans

➜ Tolérance en faveur de l’azacitidine

ASH 2012 - D’après Lee YG et al., abstr. 2843 actualisé

24

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60 72

Pro

ba

bil

ité

d

e s

urv

ie

Mois

Patients < 65 ans

Azacitidine

Décitabine

51 33 26 11 9 6

13 33 16 10 2 0

26 24 11 3 1 0

40 34 7 2 0 0

Azacitidine

Décitabine


155 patients traités par azacitidine (IPSS : intermédiaire 2 et élevé)

Prophylaxie par lévofloxacine (500 mg/j) et posaconazole (200 mg/j)

du 1er cycle 6e cycle : 58 %

Pas de G-CSF en prophylaxie

Critères analysés : nombre d’hospitalisations, décès, facteurs influençant

la sévérité de l’infection, neutropénie

Résultats

– Avec ou sans prophylaxie

• 34 % d’hospitalisations pour sepsis, 14,5 % de décès infectieux

• Pas d’influence de l’âge, du sexe, de l’IPSS et du pourcentage de blastes

• Seul facteur pronostique : numération des PNN (médiane : 0,7 G/l)

– Sous prophylaxie

• 29 versus 39 % d’hospitalisations (sans prophylaxie), 11,5 versus 16,8 % de décès

infectieux mais la différence n’est pas significative

Existe-t-il des facteurs pronostiques d’infection

sous azacitidine ?

➜ Seul facteur prédictif : la numération des PNN

ASH 2012 - D’après Vidal V et al., abstr. 3812 actualisé

25 Focus

pharmacien

Facteurs prédictifs

de réponse

à l’azacitidine

Chapitre 4

26



Séquençage d’exome(1)

– n = 168, traités azacitidine ou décitabine

– Patients classés en répondeurs ou non

répondeurs

– Mutations les plus fréquentes

• Chez les patients non répondeurs :

TET2/IDH1/IDH2 (26 %) et SF3B1 (17 %)

• Chez les patients répondeurs : RUNX1 (19 %),

CBL (14 %), SRSF2 (23 %) et SETBP1 (18 %)

– Mutations influençant le taux de réponse

• Résistance : TET2, SF3B1, PRPF8,

et LUCL71

• Sensibilité : RUNX1, CBL, SRSF2, SETBP1,

et PPFIA2

Séquençage ciblé sur 74 gènes connus comme

impliqués dans les SMD sur 2 cohortes(2)

– Patients avant traitement par azacitidine

(n = 240) : ASXL-1 (39 %),

SF3B1 (24 %), TET2 (23 %), RUNX1 (19 %),

SRSF2 (18 %) et DNMT3a (15 %)

– Patients avant traitement par allogreffe (n = 76) :

ASXL-1 (25 %), TP53 (22 %), DNMT3a (17 %)

et RUNX1 (14 %)

Prédiction de la réponse à l’azacitidine :

résultats des études de séquençage

➜ Les résultats des études divergent en fonction des cohortes étudiées

➜ Les mutations prédisent la résistance (TP53, DNMT3a) ou la sensibilité (TET2 et ASXL-1wt) à l’azacitidine dans la cohorte de R. Bejar et al.

27

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 20 40 60 80 100

Pro

ba

bil

ité

de

su

rvie

Mois

ASH 2012 - D’après 1. Husseinzadeh H et al., abstr. 1698 ;

2. Bejar R et al., abstr. 311, actualisés

p = 0,001

TP53 et DNMT3a absents

TP53 ou DNMT3a présent


n = 77

BCL2L10 est une protéine anti-apoptotique

L’évaluation a été réalisée en cytométrie en flux

Un pourcentage de cellules médullaires BCL2L10 positives > 50 %

prédit la réponse à l’azacitidine au diagnostic et la rechute

chez les patients sensibles à l’azacitidine

Le test est positif en survie

L’inhibition de BCL2L10 par ABT-737 annule la résistance

à l’azacitidine ex vivo


quantification de cellules positives en BCL2L10

➜ BCL2L10 prédit la résistance à l’azacitidine et pourrait être

une nouvelle cible thérapeutique dans les SMD

ASH 2012 - D’après Cluzeau T et al., abstr. 701 actualisé

28


155 patients avec SMD de haut risque ou LAM 20-30 % blastes

97 patients avaient un caryotype anormal, dont 44 avec un caryotype

complexe (≥ 3 anomalies)

– Parmi les 66 patients avec une anomalie du caryotype à l’inclusion,

32 ont obtenu une réponse hématologique

– 34 % d’entre eux ont eu une CCyR et 37 % avaient une CCyR stable

(le reste des patients a eu une progression)

– Chez les 32 patients avec une amélioration hématologique,

l’obtention d’une CCyR n’a pas engendré un bénéfice en survie

Impact de la réponse cytogénétique

après traitement par azacitidine

➜ L’azacitidine permet d’obtenir des réponses cytogénétiques

dans les SMD de haut risque et LAM 20-30 % blastes, mais sans lien

évident avec la survie du patient

ASH 2012 - D’après Sebert M et al., abstr. 2807 actualisé

29


Analyse rétrospective

72 patients SMD de haut risque ou LAM 20-30 % blastes traités par azacitidine

40 % des patients ont une mutation TP53 détectée par technique FASAY

et confirmée par NGS


mutations de TP53

➜ Les mutations TP53 ont un impact pronostique péjoratif chez

les patients traités par azacitidine (comme pour les résultats de la CT)

ASH 2012 - D’après Ballv C et al., abstr. 1706 actualisé

30

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 500 1 000 1 500

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Analyse (jours)

TP53 muté

TP53 sauvage

Allogreffe

dans les SMD

Chapitre 5

31



701 patients avec SMD (âge médian = 53 ans [22-78])

CSP/MO : 75 %/25 % ; RIC/MAC : 40 %/60 %

“Maladie avancée ?” : 65 %

Allogreffe avec donneurs non apparentés : registre CIBMTR

➜ Le recours à un donneur non apparenté accroît l’incidence de GVH et la TRM,

mais la survie à moyen terme en cas de donneur HLA-identique reste

intéressante dans cette population à haut risque

ASH 2012 - D’après Saber W et al., abstr. 355 actualisé

32

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Su

rvie

(%

) Mois

Géno.

id.

Phéno

8/8

Phéno

7/8

n 176 413 112

GVH à J100 (%) 42 54 57

GVHc à 3 ans (%) 51 49 41

TRM à 3 ans (%) 30 41 42

CIR à 3 ans (%) 32 24 27

Survie à 3 ans (%) 47 38 31

p = 0,06* *multivariée

HLA id Sib (n = 176)

Phéno 8/8 (n = 413)

Phéno 7/8 (n = 112)

Risque relatif (IC95)

Phéno 8/8 versus géno. id. = 1,12 (0,89-1,39)

Phéno 7/8 versus géno. id. = 1,43 (1,08-1,91)

Phéno 7/8 versus phéno 8/8 = 1,29 (1,00-1,65)

p = 0,001*


0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30

Su

rvie

(%

)

Mois

Étude de phase II multicentrique

– n = 96 (60 LAM ; 36 SMD de haut risque selon WPSS)

– Âge < 60 ans

– CSP/MO : 85/11 ; géno. id./phéno : 27/69 (9 mismatch)

– Prophylaxie GVH : tacrolimus/méthotrexate

Conditionnement tréosulfan-fludarabine-ICT à faible dose

➜ L’ajout d’une ICT à faible dose au conditionnement tréosulfan-fludarabine

paraît prometteur dans les SMD. Il semble notamment gommer l’impact

pronostique des cytogénétiques défavorables

ASH 2012 - D’après Gyurkocza B et al., abstr. 963 actualisé

33

J-6 J-4 J-2 J+0

Tréosulfan i.v. 14 g/m2/j ICT 2 Gy

Fludarabine 30 mg/m2/j

À 2 ans

– GVHa II-IV

48 % ; GVHc

extensive 40 %

– Survie 79 % ;

TRM 11 % ;

rechute 18 %

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30

Inc

ide

nc

e c

um

ulé

e

de

re

ch

ute

(%

)

Mois

SMD

Facteurs pronostiques

dans les SMD : révisions

de l’IPSS, comorbidités,

cytopénies

Chapitre 6

34



n = 2 410

SMD de faible risque (IPSS faible et intermédiaire 1),

survie médiane supérieure à 60 mois

Utilisation des scores IPSS, WPSS-R, MDA index, score espagnol GESMD

Confirmation du rôle des variables du score GESMD sur la survie

Score défini par la présence d’au moins 1 des paramètres suivants

– Plaquettes < 30 x 109/l

– Granulocytes < 0,5 x 109/l

– Caryotype de score élevé ou très élevé (IPSS)

– Présence d’une fibrose médullaire

Les nouveaux scores permettent de mieux discriminer les patients

(ceux avec une survie autour de 30 mois dans le sous-groupe intermédiaire 1)

Absence d’identification des patients avec une survie plus péjorative

dans le sous-groupe IPSS de faible risque

Score IPSS : comparaison avec les autres scores

➜ Les scores pronostiques révisés permettent une meilleure évaluation

pronostique des patients du groupe intermédiaire 1 de l’IPSS

ASH 2012 - D’après Valcárcel D et al., abstr. 702 actualisé

35


Score IPSS-R : rappel du calcul du score (1)

D’après Greenberg PL et al. Blood 2012;120:2454-65

36

Très favorable n = 80 (2,9 %)

Simple del(11q)

-Y

Survie médiane :

60,8 mois

HR = 0,47

(IC95 : 0,3-0,7)

Survie médiane :

48,5 mois

HR (réf.) = 1,00

(IC95 : 0,8-1,3)

Survie médiane :

25,0 mois

HR = 1,59

(IC95 : 1,4-1,9)

Survie médiane :

15,0 mois

HR = 2,83

(IC95 : 2,2-3,7)

Survie médiane :

5,7 mois

HR = 4,27

(IC95 : 3,5-5,5)

Simple Normal

der(1,7)

del(5q)

del(12p)

del(20q)

Double Double incluant

del(5q)

Favorable n = 1 844 (65,9 %)

Intermédiaire n = 578 (20,7 %)

Défavorable n = 101 (3,6 %)

Très défavorable n = 196 (7,0 %)

Simple -7/7q–

+8

Iso(17q)

+19

+21

Autre anomalie

simple

indépendante

Double Tout autre

double

anomalie

Simple del(3)(q21)/

der(3)(q26)

Double Double incluant

-7/7q–

Complexe > 3 anomalies

Complexe > 3 anomalies

Calcul du score cytogénétique

Focus

pharmacien


Score IPSS-R : rappel du calcul du score (2)

➜ Score issu de données cliniques et biologiques de 7 012 patients SMD

provenant de 11 pays différents

D’après Greenberg PL et al. Blood 2012;120:2454-65

37

Variable pronostique 0 0,5 1,0 1,5 2 3 4

Biopsie médullaire

(% de blastes) ≤ 2 > 2 < 5 5-10 > 10

Score cytogénétique Très

favorable Favorable Intermédiaire Défavorable

Très

défavorable

Taux d’Hb (g/dl) ≥ 10 > 8 < 10 < 8

Taux de plaquettes (g/l) ≥ 100 > 50

< 100 < 50

Taux de neutrophiles (g/l) ≥ 0,8 < 0,8

Score Sous-groupes IPSS Survie médiane (année)

< 1,5 Très bas 8,7

1,5-3,0 Bas 5,3

> 3,0-4,5 Intermédiaire 3,0

> 4,5-6,0 Élevé 1,6

> 6,0 Très élevé 0,8

Focus

pharmacien


Application pratique

– Score pronostique affiné/IPSS : 5 catégories au lieu de 4 ;

place prépondérante de la cytogénétique et des cytopénies

– Meilleure discrimination des SMD à risques faible et intermédiaire,

certains pouvant être traités comme des “haut risque” ?

– Un apport dans la décision d’allogreffe pour les “haut” et “très haut” risques

Les questions en suspens

– Il n’existe pas de stratégie thérapeutique différente adaptée à chaque catégorie

– L’IPSS-R n’est pas encore intégré dans les nouveaux essais cliniques

– Les médecins vont être confrontés à une difficulté de pratiques de prescription

par rapport aux AMM octroyées actuellement aux médicaments disponibles

Score IPSS-R en pratique clinique ?

➜ IPSS-R doit encore être testé avant d’être utilisé de façon plus large

ASH 2012 – Notamment d’après Valcarel D et al., abstr. 702, actualisé

38 Focus

pharmacien


Groupe Effectif Population Résultats Validation

Français 282 Registre SMD de

haut risque selon le

score IPSS français

des patients traités

par azacitidine

Faible : 22 mois

Intermédiaire : 12 mois

Élevé : 15 mois

Très élevé : 7 mois

Oui

Le score IPSS reste

pronostique chez

les patients traités

par azacitidine

(cf. diapositive 40)

Italien 646 Registre italien

SMD

Différence significative

en termes de survie

entre les différents

sous-groupes

Oui

Espagnol 2 410 Registre espagnol

SMD restreint

aux patients

de risque faible

et intermédiaire 1

selon l’IPSS

Très faible : 119 mois

Faible : 66 mois


Oui

Score IPSS : validation des différents groupes (1)

ASH 2012 - D’après Valcárcel D et al., abstr. 702 ;

Messa E et al., abstr. 1702 ; Ades L et al., abstr. 422, actualisés

39


Score IPSS : validation des différents groupes (2)

➜ Score IPSS validé par la majorité des équipes

➜ Ce score semble moins discriminant que le score IPSS car l’ajout de nouveaux

paramètres, tels que les caryotypes monosomaux (CM) ou des paramètres

cytométriques, semble être plus discriminant

ASH 2012 - D’après Gangat N et al., abstr. 423 ;

Warlick ED et al., abstr. 3841 ; Alhan C et al., abstr. 3849, actualisés

40

Groupe Effectif Population Résultats Validation

Mayo Clinic 1 014 SMD

de novo (81 %),

secondaires

(19 %)

Faible : 36 mois

Très faible : 28 mois


Élevé : 13 mois

Très élevé : 6 mois

Non

Proposition

de reclasser

en tenant compte

des caryotypes

monosomaux

(cf. diapositive 39)

Néerlandais 96 SMD de novo Données de survie

non fournies

Oui

Proposition d’inclure

des paramètres

cytométriques

pour affiner le score


n = 96 (41 % de risque IPSS faible)

Utilisation de 5 paramètres – Expression de CD45

dans les progéniteurs myéloïdes

– Expression de CD11b

dans les progéniteurs myéloïdes

– Pourcentage de CD34–/CD117+

dans les cellules myéloïdes matures

– Pourcentage d’expression de CD14

pour les cellules myéloïdes matures

– Pourcentage d’expression de CD45

pour les cellules myéloïdes matures

Application de ces paramètres

dans le sous-groupe IPSS

de faible risque

Score IPSS : apport supplémentaire de la cytométrie en flux

➜ La cytométrie (par le score MFCS)

permettrait d’affiner le score IPSS

dans le sous-groupe de faible risque

ASH 2012 - D’après Alhan C et al., abstr. 3849 actualisé

41

Score Points

Normal 0 à 0,5

Faible 1

Intermédiaire > 1 à 2

Élevé > 2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200

Su

rvie

Temps après diagnostic (mois)

Score MFCS

Normal

Bas

Intermédiaire

Élevé


n = 1 014

15 % des patients ont un CM

Les patients (quel que soit leur score d’IPSS) avec un CM ont

systématiquement une survie péjorative, équivalente à celle des

patients de score IPSS très élevé

Survie des patients de score IPSS très élevé sans CM = survie

des patients de score IPSS élevé avec CM

Absence de validation du score IPSS dans cette cohorte

Validation d’un nouveau score IPSS après nouvelle stratification

en tenant compte de la valeur pronostique des CM

Score IPSS : impact du caryotype monosomal (CM)

➜ Les CM ont un impact pronostique propre indépendamment

du score IPSS

ASH 2012 - D’après Gangat N et al., abstr. 423 actualisé

42


n = 282(1)

46 %, 47 %, 39 % de répondeurs à l’azacitidine dans les sous-groupes intermédiaire,

élevé et très élevé selon le score IPSS

Validation du score de réponse à l’azacitidine (Itzykson R et al. Blood 2011;117:403-11)

qui permet une meilleure stratification des sous-groupes élevé et très élevé

Score IPSS : impact de l’azacitidine

➜ L’IPSS garde sa valeur pronostique chez les patients traités par azacitidine

➜ En revanche, l’azacitidine pourrait annuler l’impact pronostique de l’IPSS dans

les AREB-2 alors que le score garderait son impact dans les LAM 20-30 % blastes(2)

ASH 2012 - D’après 1. Adès L et al., abstr. 422 ;

2. Cluzeau T et al., abstr. 2813, actualisés

43

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50

Su

rvie

en

fo

ncti

on

d

u s

co

re I

PS

S

Mois

Intermédiaire

Élevé

Très élevé


Étude canadienne(1) : SMD de risques bas et intermédiaire

– n = 236 ; âge moyen : 72 ans

– Impact de 2 variables facilement mesurables sur la qualité de vie :

score d’état général (“frailty scale” ou CFS) et score de comorbidités (MDS-CI)

Étude internationale(2) : SMD intermédiaire 2 et de haut risque

– n = 240 ; âge moyen : 71 ans ; 37 centres

– Mesure de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) et des capacités fonctionnelles

(5 scores) + mesure du niveau de fatigue (FACIT)

– Analyse du lien entre fatigue et d’autres variables : capacités fonctionnelles

(physiques, sociales, émotionnelles) et évaluation des caractéristiques

sociodémographiques et cliniques associées à la fatigue

SMD et qualité de vie

➜ Mesures CFS et MDS-CI avec un effet prédictif sur la fatigue, la dyspnée,

la toxicité des traitements et la survie(1)

➜ La fatigue est le facteur majeur qui compromet les capacités fonctionnelles

et la qualité de vie ; sa prise en charge permet d’optimiser l’efficacité

des traitements(2)

ASH 2012 - D’après 1. Buckstein R et al., abstr. 699 ;

2. Efficace F et al., poster 3163, actualisés

44


Cohorte européenne des SMD

de faible risque (IPSS faible ou intermédiaire 1)

530 patients avec ≥ 3 hémogrammes

sur ≥ 1 an

– 258 et 301 patients avec décroissance des PNN

et des plaquettes, respectivement

– Cinétique de décroissance approchée

par un modèle linéaire

La cinétique de décroissance des PNN

et des plaquettes

– N’est pas corrélée au pourcentage de blastes

ou à la cytogénétique au diagnostic

– A une valeur pronostique indépendante

des scores usuels

• IPSS, IPSS-R, WPSS, LRPSS

(Garcia-Manero G et al. Leukemia 2008;22:538-

43)

Rôle pronostique de la cinétique de la neutropénie

et de la thrombopénie dans les SMD de faible risque

ASH 2012 - D’après Itzykson R et al., abstr. 700 actualisé

45

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48

Su

rvie

(%

)

Mois

Décroissance < 420 PNN/mm3/an

Décroissance > 420 PNN/mm3/an

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48

Su

rvie

(%

) Mois

Décroissance < 22 000 plaquettes/an

Décroissance > 22 000 plaquettes/an

Avancées

physiopathologiques

et thérapeutiques

dans les SMD avec 5q-

Chapitre 7

46



Valeur pronostique des anomalies du chromosome 5

➜ miR-146a pourrait être impliqué

dans l’agressivité des délétions

télomériques

➜ Sa répression active la voie

TRAF6/NF-κB

➜ Fang J et al., ASH 2012, abstr. 557

ASH 2012 - D’après Haferlach C et al., abstr. 697 actualisé

47

SMD LAM

del(5q) interstitielle n = 385 n = 341

del(5q) télomérique

(t5q ou -5) n = 188 n = 286

Total n = 573 n = 627

CDR : Common Deleted Region

CRR : Common Retained Region

CDR1

CDR2

q31

q32

q33.1

q14.2

q34

Syndromes 5q-

Bon pronostic

LAM

Caryotype complexe

Évolution clonale

Mutations TP53

Mauvais pronostic

Associations

significatives

EGR1

CRR2

CRR1

miR-146a

➜ Le recours au FISH multicouleur ou au SNP-A n’apporte pas de gain dans

le classement des anomalies 5q par rapport à la cytogénétique conventionnelle

Correspondances en Onco-Hématologie D’après Steensma DP, Stone RM. Blood 2011;118:481-2

Avancées dans le mode d’action du lénalidomide

Lénalidomide

Arrêt du cycle

G0-G1

↑ p21

↓ cdc25, PP2A

↑ costimulation T

Expansion clonale T Expansion NK

Réponse

antitumorale cytotoxique

↓ angiogenèse ↓ ostéoclastogenèse

Myélome

SMD 5q-

SMD non 5q-

48


Le lénalidomide inhibe l’activité ubiquitine-ligase

du complexe CRBN-CLR4

➜ Effet de classe des IMiD. Mécanisme de sensibilité au lénalidomide

des cellules myélomateuses et peut-être SMD non del(5q) ?

N’explique pas la sensibilité du syndrome 5q- au seul lénalidomide

ASH 2012 - D’après Krönke J et al., abstr. 919, actualisé

49

Protéines cibles

DDB1

CU

L4

ROC1

Ub

Ub Ub

Ub

Dégradation

Protéines cibles

p21CDKN1A

p27CDKN1B

IMiD DDB1

CU

L4

ROC1

Ub

Ub Ub

Ub

Stabilisation

Blocage

Cycle

cellulaire


Inhibition de p53 dans les syndromes 5q-

➜ Un essai de phase I lénalidomide/dexaméthasone/cenersen a été lancé

ASH 2012 - D’après Yip BH et al., abstr. 171 actualisé

50

del(5q)

↓ RPS14

Blocage

de la

traduction

↑ p53

Apoptose des précurseurs

érythroïdes

Stress

ribosomal

MDM2

LEN

Wei S et al.

Oncogene 2012 Apr 23. Cenersen

PP2A

P

MDM2

DEX

Restauration de l’érythropoïèse

↑ cmyb

Bally C et al. ASH 2012, abstr. 2809

Mutations de TP53 dans les syndromes 5q-

Fréquence : phase précoce : 25 % -> progression 70 %

TP53 Muté Sauvage p

Amélioration

érythroïde (IWG 2006)

sous lénalidomide

45 % 71 % NS

RC cytogénétique

sous lénalidomide

12 % 73 % 0,02

Transformation LAM 33 % 31 % NS


L-leucine dans les syndromes 5q-

➜ Cette étude in vitro suggère l’activité potentielle de la L-leucine

dans l’anémie des syndromes 5q-

ASH 2012 - D’après Yip BH et al., abstr. 171 actualisé

51

L-leucine

mTORC1

pS6K1 p4EBP1

rapa

del(5q)

↓ RPS14

Blocage

de la

traduction

↑ p53

Apoptose des précurseurs

érythroïdes

65,4

37,6

64,1

49,2

0

20

40

60

80

100

Contrôle 5q-

GP

A+

CD

71

(%

)

L-leucine– L-leucine+

Stress

ribosomal


RPS14 sous-exprimé dans 53 % des SMD sans délétion 5q

La répression de RPS14 est associée à

– Une apoptose érythrocytaire accrue

– Une thrombocytose

– Une survie prolongée au sein du sous-groupe IPSS low

Traitement par lénalidomide

– RPS14low : 5/7 améliorations érythroïdes (IWG 2006)

– RPS14hi : 0/5 amélioration érythroïde (IWG 2006)

Ce sous-groupe correspond-il aux patients non 5q- susceptibles

de répondre au lénalidomide (26 % dans Raza A et al.,

Blood 2008;111:86-93) ?

L’essai LEN-EPO du Groupe francophone des myélodysplasies

et l’essai MDS-005 en cours pourront sans doute répondre

à cette question

Des SMD de faible risque “del(5q)-like” ?

ASH 2012 - D’après Wu L et al., abstr. 698 actualisé

52

“5q-like”


Signalisation de l’immunité innée dans les 5q-

➜ Une hypothèse expliquant l’avantage compétitif des clones 5q- ?

ASH 2012 - D’après Ibrahim R et al., abstr. 555 actualisé

53

TLR

-4

TIR

AP

MyD

88

IRA

K1

TRAF6

Ub

Ub Ub

Ub

miR-145

miR-146a

FLI1

Dysplasie

MK NF-κB IL-6 + autre ?

IFNγ

(+ IL-10)

Surexpression dans les 5q-

Sous-expression dans les 5q-

Avantage compétitif ?

5q- IFNγ

5q-

5q- 5q-

5q- 5q-


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Avant AZALE Après 1 cycleAZALE

CD

34+

del(

5q

) [%

]

SMD de haut risque ou LAM avec del(5q)

20 patients (âge médian : 69 ans)

– Caryotype complexe : 80 % ;

TP53 muté : 65 % ; 50 % prétraités

Phase I d’escalade de dose “3 + 3”

– Azacitidine 75 mg/m²/j J1-5

puis lénalidomide 10-25 mg/j J6-19

DMT de lénalidomide : 20 mg/j

– 100 % de toxicité hématologique de grade 3/4

Taux de réponse globale : 26 %

– 44 % chez les patients naïfs de traitement ;

réponses si P53 muté

Effet de suppression clonale

Phase I : azacitidine – lénalidomide séquentiel

dans les SMD/LAM de haut risque avec anomalie 5q “AZALE”

➜ Approche prometteuse, à comparer avec azacitidine + lénalidomide

concomitant et avec chimiothérapie + lénalidomide

ASH 2012 - D’après Platzbecker U et al., abstr. 921 actualisé

54

Répondeurs

n = 5


36 patients del(5q) en rechute sous lénalidomide (13 mois de traitement

en moyenne [1-55])

IPSS : intermédiaire 1 : 47 %, intermédiaire 2 : 25 %, haut risque : 22 %

Durée moyenne de traitement sous azacitidine : 7 mois (1-25)

Taux de RG : 50 % (critère IWG 2006)

Survie moyenne : 22 mois

– 32 (HI et meilleure réponse) versus 13 mois (stabilisation/progression)

Survie (< 5 % de blastes) : 28 mois

Survie (> 5 % blastes) : 17 mois

3 patients greffe

33 % LAM

Azacitidine après rechute sous lénalidomide

chez les patients del(5q) : une alternative intéressante

➜ L’azacitidine est une option thérapeutique après échec au lénalidomide

chez les patients atteints de SMD del(5q)

ASH 2012 - D’après Komrokji R et al., abstr. 3833 actualisé

55 Focus

pharmacien

Avancées

physiopathologiques

dans les SMD :

mutations somatiques,

architecture clonale,

modèles animaux

Chapitre 8

56



Pas d’anomalies

cytogénétiques

dans 40 % des cas

De la cytogénétique conventionnelle à la génomique

ASH 2012 – D’après Ebert B, session éducationnelle ;

Bejer R et al. NEJM 2011;364:2496-2506

57

Normal (40 %)

5q– (5-10 %)

Anomalies du chromosome 7 (10 %)

Anomalies des chromosomes 5 et 7 (10-15 %)

Trisomie 8 (10-15 %)

del(20q) [2-5 %]

del(20q) + 1 autre (2-5 %)

Anomalies de 17p (2-5 %)

del(Y) [2 %]

Complexe (> 3 anomalies) [10-15 %]

Les SMD présentent de nombreuses mutations somatiques associées

ou non à des anomalies chromosomiques

40 %

5-10 %

10 %

10-15 %

10-15 %

10-15 %

Focus

pharmacien


Existence d’anomalies épigénétiques dans 75 % des cas

Les SMD : une maladie de l’épissage ?

➜ Importance de la connaissance de ces mutations dans un but pronostique

➜ Objectif thérapeutique : thérapie ciblée ?

ASH 2012 - D’après Figueroa ME et al., session éducationnelle

58 Focus

pharmacien


Les mutations épigénétiques : impact pronostique ? Impact thérapeutique ?

De la biologie moléculaire à la pratique clinique (1)

ASH 2012 - D’après Figueroa ME et al., session éducationnelle

59

Processus

biologique Gène Fréquence Type de mutation Fonction Valeur pronostique

Impact

thérapeutique

ADN

Cytosine

méthylation

TET2 20,5-25 % Perte de fonction Conversion 5M cytosine

en OH-M cytosine Favorable ? Hypométhylants

DNMT3 3-13 % (22 % LAM) Incertain Méthylation ADN Défavorable Hypométhylants

IDH1/IDH

2 5-10 % Gain de fonction Cycle de Krebs Défavorable

Inhibiteurs IDH1 IDH2

phase I

Histone

Modif. post-

transla-

tionnelle

EZH2 6,3-12 % Perte de fonction Méthylation H3 lysine27 Défavorable

associé aux anomalies 7q HDACi

ASXL-1 14,4-20,7 % Perte de fonction Facteur de transcription

Défavorable

associé aux anomalies 20q-

Risque accru LAM

HDACi

Épissage

pré-ARNm

SF3B1

6-18 %

(RARS non SMD)

57-75 %

(RARS SMD)

Incertain

Maturation de l’ARN Favorable ? ?

SRSF2 1,5-11,6 % Incertain Maturation de l’ARN Défavorable

Risque accru LAM ?

U2AF2 8-12 % Incertain Maturation de l’ARN ? ?

ZRSR2 1,4-8 % Incertain Maturation de l’ARN ? ?

Focus

pharmacien


Facteurs prédictifs de réponse aux hypométhylants

dans les SMD de haut risque

De la biologie moléculaire à la pratique clinique (2)

➜ Apport de paramètres cliniques et de la biologie moléculaire

dans la prédiction d’une réponse favorable aux agents hypométhylants

ASH 2012 - D’après Walter MJ, session éducationnelle

60

Positive Négative

Réponse clinique Doublement des plaquettes Blastose médullaire > 15 %

Thérapie antérieure

Dépendance transfusionnelle

Myélofibrose de grade 3

Positive Négative

Réponse moléculaire TET2 muté

DNMT3a muté

IDH1/2 muté

ASXL-1 muté

EZH2 muté

p53 muté

Caryotype anormal/complexe

Focus

pharmacien


Nombre moyen de mutations par exome

➜ Ces chiffres sont certainement sous-évalués (algorithme très strict)

ASH 2012 - D’après Gómez-Seguí I et al., abstr. 307 actualisé

61

0,8 3,3

7,1 7,7

12 13 16 16 17 18

21

34 38

46 47 76 235 305 502

0

10

20

30

40

50

Mu

tati

on

s s

om

ati

qu

es

>

Tumeurs solides


ASH 2011 : preuve du concept de l’emploi du séquençage

à haut débit (Next Generation Sequencing [NGS])

3 stratégies

– Séquençage génome entier

• À venir en 2013 ?

– Couverture de toutes les zones codantes du génome : exome

• Série de Cleveland (J. Maciejewski) : n = 57 SMD

– Séquençage d’une liste de gènes candidats : reséquençage ciblé

• Série du Sanger Institute (P. Campbell) : n = 738 SMD ; 111 gènes

Des résultats globalement décevants

– La plupart des mutations récurrentes affectant le pronostic

sont désormais connues

Séquençage à haut débit des SMD

➜ ASH 2012 : la fin de l’ère génomique dans les SMD ?

➜ L’avenir : ADN non codant (génomes entiers) ? Épigénome ?

Retour à la biologie “fonctionnelle” ?

ASH 2012 - D’après Gomez-Segui I et al., abstr. 307 actualisé

62


Exomes de 57 SMD

Critères d’analyse très stricts

– Risque de faux négatifs important

Les mutations les plus fréquentes ont toutes déjà été rapportées

– Aucune nouvelle famille de mutations récurrentes (les plus récentes :

cohésines, plexines, dynéines ; aucune présentation dédiée)

Le nombre moyen de mutations augmente avec la catégorie IPSS

Un arbre hiérarchique des valeurs pronostiques de ces mutations

pourra être établi lorsque plus de patients seront analysés

Séquençage exomique des SMD

➜ L’ensemble des mutations exomiques “récurrentes” semble donc

déjà découvert. Quelle est la hiérarchie fonctionnelle et pronostique ?

ASH 2012 - D’après Gomez-Segui I et al., abstr. 307 actualisé

63


111 gènes candidats

n = 738

41 gènes porteurs de mutations d’allure oncogénique

4 gènes mutés (SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL-1)

chez plus de 10 % des patients

Le pronostic décroît en fonction du nombre de gènes mutés

Les facteurs pronostiques cliniques discriminent aussi bien

les patients que les mutations

Reséquençage ciblé des SMD

➜ De même que pour l’exome, quelle est la hiérarchie fonctionnelle

et pronostique des mutations rares ?

ASH 2012 - D’après Papaemmanuil E et al., abstr. LBA-5 actualisé

64


58 hémopathies myéloïdes

avec anomalie du 7 (dont 5 pertes

d’hétérozygotie)

32 mutations sur le chromosome 7

Les 3 gènes les plus fréquemment

mutés : EZH2, CUX1, LUC7L2

Séquençage exomique des hémopathies myéloïdes

avec anomalies du chromosome 7

ASH 2012 - D’après Hosono N et al., abstr. 173 actualisé

65

Cas

mutés

(%)

Cas sous-

exprimants

(%)

Fonction

EZH2 15 25 Méthylation

des histones

CUX1 12 9 FT

homéodomaine

LUC7L2 23 14 Épissage

0

20

40

60

80

100

0 1 000 2 000 3 000

Jours

Expression normale

0

20

40

60

80

100

0 1 000 2 000 3 000

Jours

0

20

40

60

80

100

0 1 000 2 000 3 000

Su

rvie

(%

)

Jours

Expression basse

HR = 1,99 HR = 1,99 HR = 2,12

CUX1 LUC7L2 EZH2

Papaemmanuil E, ASH 2012, abstr. LBA-5

Mc Nerney Blood 2012 Dec 3 [Epub ahead of print]

➜ Rôle suppresseur de tumeur de l’haplo-insuffisance de CUX1 confirmé


Séquençage exomique de 13 LMMJ puis reséquençage ciblé

de 92 LMMJ

– Nombre moyen de mutations : 0,8 (de 0 à 4)

Mutation de la voie Ras : 88,5 %

– Pas de nouveau membre de la voie Ras impliqué

3 nouveaux gènes identifiés

– SETBP1 (cf. diapositive 69), JAK3, SH3BP1

Constituent des événements secondaires associés à la progression

et à une survie réduite

Architecture clonale des LMMJ

ASH 2012 - D’après Muramatsu H et al., abstr. 170 actualisé

66

➜ La LMMJ : un modèle d’oncogenèse simple

N/K-Ras

PTPN11

CBL

NF1

Hypersensibilité

au GM-CSF LMMJ

SETBP1

JAK3

SH3BP1

Progression


Architecture clonale des RARS-T

ASH 2012 - D’après Ambaglio I. et al., abstr. 172 actualisé

67

0

10

20

30

40

50

60

Ch

arg

e a

lléliq

ue

SF3B1 JAK2 MPL

Gène Cas

mutés (%)

Charge

allélique

moyenne (%)

SF3B1 64 43

JAK2 50 6,5

MPL 14 28

SF3B1 RARS ? MPL

JAK2 RARS-T


Architecture clonale des LMMC

➜ L’expansion clonale des mutations de TET2 précoce (au stade

de progéniteur immature) induit un phénotype de LMMC

➜ La physiopathologie des LMMC TET2 sauvages reste mal connue


68

TET2

CBL

N-Ras

K-Ras LMMC

proliférative

SMD ?

LMMC

Amplification clonale précoce

(CD34+/CD38-)

Biais de différenciation granulomonocytaire

Amplification clonale tardive

(CD34+/CD38+)

Pas de biais de différenciation

Gène(s) X

JAK2 SMP

RIT1?*

Hypersensibilité

au GM-CSF

* 2 hotspots de mutations faux-sens

< 10 % des LMMC

± SRSF2


Indices antérieurs du rôle oncogénique de SETBP1

Mutations congénitales (syndrome de Schinzel-Giedion)

– Malformations, retard mental, tumeurs neuro-épithéliales

Découverte par 2 groupes indépendants de mutations

somatiques dans les hémopathies myéloïdes

par criblage exomique

Surtout LMMC et LMC atypiques (LMCa)

Événements secondaires associés à la progression

– Associés aux anomalies du chromosome 7,

aux mutations de CBL (LMCa)

Pronostic péjoratif en analyse multivariée

SETBP1 : un nouvel oncogène de mauvais pronostic

dans les hémopathies myéloïdes

➜ Événement rare (sauf LMCa), secondaire, mais de mauvais pronostic

ASH 2012 - D’après Makishima H et al., abstr. 2 ;

Gambacorti-Passerini C et al., abstr. LBA2, actualisés

69

Fréquence

des mutations (%)

SMD < 5

LMMC 5-15

LMCa 25

MPN autres < 5

LAM de

novo < 5

LAM

secondaires 15


Biologie des mutations de SETBP1

➜ Mutations ponctuelles, hétérozygotes, gain de fonction aboutissant

à une protéine hyperstable (demi-vie prolongée importante)

ASH 2012 - D’après Makishima H et al., abstr. 2 ;

Gambacorti-Passerini C et al., abstr. LBA2, actualisés

70

Sites privilégiés

↑ HoxA9

↑ HoxA10

Stabilisation

de SET ?

SKI Liaison

à SET

SMAD

Régulation de la voie

du TGF ? ↓ PP2A

Fixation directe

au promoteur

D’après Piazza R et al. Nat Genet 2012 Dec 9

Prolifération

cellulaire

Acétylation

des histones ?

Dérégulation

épigénétique ? ↑ auto-

renouvellement CSH


0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

Su

rvie

(%

)

Mois

Série du GFM, n = 312

Séquençage (Sanger) de 19 gènes

– Méthylation de l’ADN : TET2,

IDH1/2, DNMT3a

– Modification des histones : ASXL-1, EZH2

– Épissage : SRSF2, SF3B1, ZRSR2,

U2AF1

– Signalisation : CBL, N-Ras, K-Ras,

JAK2, KIT, FLT3

– Facteurs de transcription : TP53,

RUNX1 (NPM1)

3 gènes sont très fréquemment mutés : TET2 58 %, SRSF2 46 %, ASXL-1 40 %

Impact pronostique des mutations dans les LMMC

➜ Seules les mutations d’ASXL-1 contribuent de façon indépendante

au pronostic


71

ASXL-1

sauvage

ASXL-1 muté


ASXL-1

– Mutations (toutes hétérozygotes) : LMMC > LAM > SMD ;

mauvais pronostic ++

– Recrute le complexe PRC2 (histone méthyltransférase)

Invalidation conditionnelle ASXL-1fl/fl x Vav-Cre

– Pancytopénie et dysplasie chez les souris “âgées”

– Désavantage en transplantation compétitive

– Corrigée par l’invalidation de TET2 (croisement

avec souris TET2-/-)

– Transformation en SMD/SMP avec différenciation

monocytaire : phénotype transplantable : événements

additionnels ?

Modèle murin d’invalidation conditionnelle d’ASXL-1

➜ Phénotype discordant des données cliniques

(pas d’hyperplasie myélomonocytaire)

➜ Les souris hétérozygotes semblent asymptomatiques

ASH 2012 - D’après Abdel-Wabab O et al., abstr. 308 actualisé

72

Sauvage

KO


Surexpression modulable de U2AF1wt ou U2AF1S34F

– Contrairement à des résultats préliminaires présentés à l’ASH 2011

• Pas d’apoptose des progéniteurs en condition “hétérozygote”

• Pas d’effet évident sur le compartiment des cellules souches

– Phénotype hématologique : “LMC atypique” ?

• Augmentation du nombre de progéniteurs hématopoïétiques

• Polynucléose neutrophile ; diminution du nombre de monocytes

Modèle d’évaluation préclinique de la sudémycine

• Peptide bactérien bloquant l’activité du splicéosome

• Induit des anomalies d’épissage dans plusieurs gènes, dont MDM2

• Létalité synthétique en cas de mutation U2AF1S34F

• Cytotoxiques sur blastes de LAM U2AF1S34F mais pas U2AF1wt

Modélisation des mutations du facteur d’épissage U2AF1S34F

➜ Preuve du concept du ciblage thérapeutique des mutations

de facteurs d’épissage

ASH 2012 - D’après Lunn C et al., abstr. 553 ;

Tripathi M et al. abstr. 554, actualisés

73


L’introduction d’une forme mutée de SF3B1 induit l’accumulation

de dépôts de fer mitochondriaux (Fe2O3)

Diminution des niveaux de pH2AX

L’épissage du gène RPS17 (composant ribosomal) est altéré

Modèle de travail

Mécanisme de l’anémie sidéroblastique liée

aux mutations de SF3B1

➜ Ces résultats sont fragiles mais ouvrent des perspectives intéressantes,

notamment sur le lien fer mitochondrial/stabilité génomique

ASH 2012 - D’après Visconte V et al., abstr. 922 actualisé

74

Mutation

SF3B1

↑ stabilité

génomique

↑ Fe2O3

mitochondrial

↓ RPS17 ↑ stress ribosomal

↓ stress

oxydatif ?

Anémie


Xénotransplantation

– Transplantabilité limitée des SMD à des souris immunodéprimées

(de type NOD/SCID ou NOD/SCID/gc-/-)

– La co-injection de cellules mésenchymateuses semble améliorer

la transplantabilité

– Confirmation des résultats antérieurs (Muguruma Y et al.,

Haematologica 2011;96:543-51)

Modélisation des SMD : alternative aux souris

génétiquement modifiées (1)

➜ Alternative aux modèles de souris génétiquement modifiées

➜ Confirme le rôle du microenvironnement dans la pathogenèse des SMD

ASH 2012 - D’après Medyouf H et al., abstr. 1694 actualisé

75


Modèles “Induced Pluripotent Stem Cells” (iPS)

– Principe : reprogrammation de cellules primaires de patients

en cellules souches pluripotentes

– Obtention de lignées permettant l’étude in vitro de la différenciation

hématopoïétique

– Limites

• Technique lourde

• La reprogrammation “efface” probablement les anomalies épigénétiques

présentes dans les cellules primaires

• Différenciation hématopoïétique imparfaite

Modélisation des SMD : alternative aux souris

génétiquement modifiées (2)

➜ Des résultats préliminaires valident cette approche :

les iPS d’un patient porteur d’un SMD del(7q) présentent un défaut

de différenciation hématopoïétique

ASH 2012 - D’après Boussaad I et al., abstr. 174 actualisé

76


Souris NUP98-HOXD13 (laboratoire de P. Aplan)

– Le plus : phénotype proche d’un SMD : cytopénies, dysplasies,

progression en LAM avec anomalies secondaires (mutations CBL)

– Le moins : translocation très rare

Modèle d’étude de l’action des agents hypométhylants

– Greffe compétitive NUP98-HOXD13 versus sauvage

– Schéma : décitabine proche des schémas humains versus placebo

– Correction des cytopénies, diminution du clone SMD

– Variabilité interindividuelle

Un modèle animal d’évaluation préclinique des agents

hypométhylants

➜ Un modèle d’étude préclinique des agents hypométhylants ?

ASH 2012 - D’après Gough S et al., abstr. 3829 actualisé

77


Étude britannique : prélèvements couplés sang/moelle (n = 23)

– Mutations géniques : concordance 98 %

– SNP-A : concordance 94 %

Étude allemande : FISH sur CD34+ circulants : intérêt

pour le traitement préemptif (par exemple étude RELAZA :

azacitidine en rechute moléculaire post-allogreffe)

Peut-on réaliser la biologie moléculaire et

la cytogénétique des SMD sur un prélèvement sanguin ?

➜ Les mutations présentes dans le clone dominant peuvent être

retrouvées sur un simple échantillon sanguin

– Sous-clones mineurs ?

➜ Le SNP-A peut être fait sur le sang

➜ La FISH sur CD34+ circulants est une technique prometteuse

(“maladie résiduelle”)

➜ Moelle pour la cytogénétique conventionnelle !

ASH 2012 - D’après Alkhatabi H et al., abstr. 1707 ; Braulke F et al.,

abstr. 3816 ; Quintás-Cardama et al., abstr. 3821, actualisés

78

Traitement

des SMD : aspects

pharmaceutiques

et économiques

Chapitre 9

79



Étude prospective de la sécurité du déférasirox, de la tolérance

et de l’activité dans les SMD de bas risque (GIMEMA)

Suivi de 152 patients durant 1 an

EI : 107 patients (70 %), dont 27 % de grade > 2

– EI de grade > 2 en lien avec le déférasirox : 11 patients (7,2 %)

Arrêts de traitement avant 1 an : 84 patients (55 %)

– Causes des arrêts : EI (33 %) ; évolution de la maladie et décès (36 %) ;

perte de vue, demande du patient et décision médicale (31 %)

Réponse hématologique par une indépendance transfusionnelle

chez 15 % des patients

Fer et SMD : tolérance des chélateurs de fer

➜ Population fragile des SMD transfusés avec un taux important d’EI

avec le déférasirox

➜ Prise en compte plus importante des comorbidités pour le suivi

ASH 2012 - D’après Angelucci E et al., abstr. 425 actualisé

80 Focus

pharmacien


Objectifs : réduire le risque lié à la toxicité de la surcharge martiale

Les 2 chélateurs de fer avec AMM sont

– Déféroxamine s.c. ou i.v., TTT en continu 5 j/7, 10 à 40 mg/kg/j

– Déférasirox p.o., 1 cp/j 30 mn avant les repas (20 mg/kg/j)

Prérequis pour l’instauration du traitement

– SMD de bon pronostic, régulièrement transfusés

– Ferritinémie > 1 000 ng/ml ou + de 20 CE voire + pour de nombreux auteurs

Tolérance : EI responsables d’arrêts (Angelucci E et al. abstr. 425,

actualisé)

Fer et SMD : tolérance et bon usage des chélateurs de fer

➜ Suivi de l’efficacité et de la tolérance des chélateurs de fer

– Ferritinémie tous les 3 mois : objectif = 500 à 1 000 ng/ml

– Évaluation de la surcharge organique par IRM cardiaque et hépatique

– Surveillance régulière : rénale, hépatique

– Adaptation posologique ++ avec la fonction rénale

ASH 2012

81 Focus

pharmacien


n = 42

La présence d’une IR

légère à modérée

ne demande

pas d’adaptation

posologique

de l’azacitidine

Absence de différence

significative entre les

patients sans IR et ceux

avec une IR légère

et modérée en termes

de survie et de réponse

globale

Azacitidine chez les insuffisants rénaux

➜ Les patients avec une IR légère à modérée peuvent être traités

à la même posologie que les patients avec une fonction rénale normale

ASH 2012 - D’après Douvali E et al., abstr. 1716 actualisé

82

35

21,4

43

Pas d’IR (%)

12,5 6

12,5

31

38

IR légère (%)

RC

RP

Amélioration

hématologique

Stabilisation

Échec

17

33 17

33

IR modérée (%)

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Su

rvie

(%

)

Mois

Pas d’IR

p = 0,74

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Su

rvie

sa

ns

évé

ne

me

nt

(%)

Mois

p = 0,85

IR légère IR modérée


Étude des pratiques de prescriptions et de l’impact de référentiels

à la suite des restrictions de prescription de l’EPO par la FDA et le

NCD sur une cohorte de patients SMD à bas risque (2004-2008)

Assurance MEDICARE : nombre de patients suivis = 36 337

– Codage des SMD avec initiation de prescription d’EPO : n = 23 351

dans les 6 mois suivant le diagnostic

– Dosage de l’EPO dans le sérum avant le début

– Durée de traitement par EPO (> 8 semaines)

– Suivi de l’instauration de la transfusion

Anémie et SMD de bas risque : pratiques de prescription

de l’EPO et de suivi

➜ Effets néfastes : le recours à l’EPO a diminué après les recommandations en 2006 et le recours aux transfusions à l’initiation de l’EPO a augmenté

➜ Effets bénéfiques : le dosage de l’EPO à l’initiation du traitement a augmenté

➜ Intérêt d’un suivi à plus long terme du rapport efficacité/tolérance

ASH 2012 - D’après Hendrick F et al., abstr. 971 actualisé

83 Focus

pharmacien


Étude franco-italienne, n = 503

EPO : 30 000 à 60 000 UI/sem. ou darbépoïétine 150 à 300 µg/sem.

pendant au moins 12 sem.

Score IPSS faible chez 49 % des patients, et intermédiaire 1 chez 44 %

En analyse univariée, paramètres influençant le taux de réponse :

– Hb < 9 g/dl (p = 0,002), dysgranulopoïèse (52 versus 71 % ; p = 0,007),

classification OMS (AR : 70 % ; CRDM : 58 % ; ARS : 68 % ; AREB-1 : 30 % ;

SMD 5q– : 30 % ; globalement p = 0,03), taux d’EPO > 150 UI/l (p = 0,001)

– Pas d’impact de la dysérythropoïèse et de la dysmégacaryopoïèse

En analyse multivariée, paramètres influençant le taux de réponse :

– Absence de dysgranulopoïèse (p = 0,01) ; Hb > 9 g/dl (p = 0,006) ;

taux d’EPO < 150 UI/l (p = 0,004)

Traitement : facteurs prédictifs de la réponse aux ASE

➜ Absence de dysgranulopoïèse, Hb > 9 g/dl et taux d’EPO < 150 UI/l

sont associés à un taux de réponse au traitement par ASE

ASH 2012 - D’après Park S et al., abstr. 2814 actualisé

84


Étude comparative pharmacocinétique et pharmacodynamique

entre azacitidine s.c. et p.o.

Schéma de l’étude : 2 groupes de patients, cycle de 28 j

– Groupe 1 (n = 41)

• Cycle 1 : azacitidine 75 mg/m² s.c. pendant 7 jours

• Cycle 2 : azacitidine p.o. de 120 à 600 mg/j pendant 7 jours

– Groupe 2 (n = 86)

• Azacitidine administrée p.o. selon 2 schémas posologiques : 300 mg/j

ou 200 mg x 2/j sur 2 durées (14 ou 21 j)

Résultats

– La réduction de la méthylation est corrélée à l’ASC

– Le schéma d’administration optimal est de 300 mg/j sur 21 j (J1 = J28)

Azacitidine par voie orale : cinétique et pharmacodynamie

➜ L’azacitidine p.o. à la dose 300 mg/j est bio-équivalent

à l’azacitidine s.c. 75 mg/m² sur 7 j

ASH 2012 – D’après Laille E et al., abstr. 1337 actualisé

85 Focus

pharmacien


Étude de phase II : 53 patients atteints de SMD de bas risque

Schémas thérapeutiques

– 1 seule dose, 2 durées d’administration

• 300 mg/j sur 14 j (n = 26, groupe 1) ou 21 j (n = 27, groupe 2)

Efficacité : réponse hématologique (IWG 2006)

– Nombre moyen de cycles reçus : Gpe 1 : 6 cycles ; gpe 2 : 5 cycles

– ORR : 11/26 (42,3 %) versus 10/27 (37 %)

– Indépendance transfusionnelle

• À 56 j : 53,5 versus 40 %

• À 84 j : 20 versus 33 %

Tolérance : EI (NCI-CTCAE V3.0)

– 18 arrêts de traitement dans les 2 groupes

Azacitidine par voie orale dans les SMD de bas risque

➜ L’azacitidine p.o. en 1 prise/j est efficace avec une tolérance digestive gérable

➜ Il existe une corrélation entre l’hypométhylation et la réponse hématologique

➜ Des essais randomisés sont en cours de développement (phase III)

ASH 2012 – D’après Garcia-Manero G et al., abstr. 424 actualisé

86 Focus

pharmacien


LAL “An old Lady in a new dress”(1)

– Dose administrée : 2 mg/m²

– Augmentation de l’ASC de vincristine

– Augmentation de la diffusion et du

temps d’exposition dans les tissus

hématopoïétiques

– Approuvé récemment par la FDA en

3e ligne en monothérapie dans les LAL

Place des liposomes dans les leucémies aiguës

➜ La galénique liposomale permet de recourir à des médicaments connus

avec une meilleure efficacité et une bonne tolérance

ASH 2012 – 1. D’après Silverman JA et al., abstr. 2457 ;

2. Lancet JE et al., poster 3626, actualisés

87

LAM et induction(2) chez les personnes

âgées avec facteurs de risque

CPX-351 : liposome avec ratio molaire 5:1

(cytarabine/daunorubicine)

1 unité = 1 mg cytarabine + 0,44 mg

daunorubicine

Protocole “3 + 7” en induction versus CPX-351

– Posologie : DMT = 100 µ/m² J1, J3 et J5

– Résultats : CPX-351 > “3 + 7” (EFS, survie

globale et mortalité à 60 jours)

Focus

pharmacien


0

4 000

8 000

12 000

16 000

20 000

3 4 5 6 7 8 9

Mois

3 catégories de patients

– Non traités et dépendant

des transfusions (pas d’EPO)

– Traités avec moins de 2 cycles

d’azacitidine

– Traités avec plus de 5 cycles

d’azacitidine

Paramètres étudiés

– Coût moyen mensuel par patient

– Coût médical (hospitalisation et soins

ambulatoires) et coût de traitement

Coût de la prise en charge des patients atteints de SMD

et traités par azacitidine

➜ L’azacitidine réduit significativement les coûts médicaux (– 6 %)

et plus particulièrement les coûts imputables à l’hospitalisation (– 18 %)

ASH 2012 - D’après Smith BD et al., abstr. 4231 actualisé

88

Coût par patient et par mois comprenant

les payeurs et à la charge des patients

($)

Coûts d’hospitalisation

Coûts ambulatoires

Autres coûts médicaux

(laboratoires indépendants, etc.)

Coûts pharmaceutiques

Focus

pharmacien

rédacteurs cliniciens thomas cluzeau (paris) raphaël itzykson … · cytoplasmic bet :...

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