HÉPATITES VIRALES B ET C

ET TRANSPLANTATION

CARDIAQUE

DU hépatites virales Janvier 2013

Pascal LEBRAY

Service d’hépato-gastroentérologie

Pitié-Salpêtrière

PLAN

1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque

2. Pièges diagnostiques

3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo

4. Evaluation de l’hépatopathie

5. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC

6. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

1.ÉPIDÉMIOLOGIE

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ

LES GREFFÉS CARDIAQUES

Avant 1991 : Contamination fréquente

Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++

Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)

Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006

Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996

Depuis 1991: Contamination exceptionnelle

Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique

Contage familial ou sexuel

>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo

RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++

4

23

5

87

21

17

89

2

0 0 0 0

0

5

10

15

20

25

1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Incidence:

1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]

1995-1998 : 0 %

Mesures d’hygiène drastiques• Matériel unique +

• Dissociation dans le temps

Matériel à usage unique pour BEV

Diagnostics différentiels de l’infection de novo:

Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur

Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS

TRANSPLANTATION CARDIAQUE :

Auteur

Cadranel (GHPS)

Drescher

Wedemeyer

Lunel (GHPS)

Grossi

GHPS 2004-2009

Année

1991

1994

1998

2000

2001

2010

Etude

rétrospective

rétrospective

rétrospective

prospective

rétrospective

Données ABM

N

80

243

436

874

781

358

% AgHBs+

16

27

17

9

2,5

1,4

< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ

LES GREFFÉS CARDIAQUES

Transplantation avant 1991

Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) Risque de transmission = 7-82% ARN HCV détectable dans le myocarde

Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine

Risque de transmission = 80% / culot via D HCV+

Transplantation depuis 1991

2% (n = 261 ) des greffes urgentes ou marginales via donneur AcHCV+ aux USA (1994 et 2003)

en France depuis fin 2004 utilisation de greffons « dérogatoires » AcHCV+ uniquement si receveur PCR VHC positif (QS)

Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996

Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011

> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Auteur

Cadranel

Lunel

Lunel

Pitié

Année

1991

1995

2000

2004-2009

Etude

rétrospective

rétrospective

Rétrospective

Données ABM

N

80

469

874

358

Ac VHC+

(%)

20

PCR +

(%)

Pré TC

Ac ou PCR+

(%)

0

4

1

2,5

(PCR+: 8/9)

Post TC

10,4 7

< 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE : SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES

CAT devant cytolyse > 5 N ou cholestase après greffe cardiaque:

Dysfonction myocardique (ALT, Chol)

Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)

Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)

Lithiase de la VBP (++ si Néoral)

CMV…HEV aigue ou chronique, Herpes virus,PVB19, …. IgM HAV

Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)

Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)

Diag hépatite HBV(+): Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic

Diag hépatite HCV(+) : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic

Cas clinique 1 : Seroreversion B

>10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur

01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère

07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n

11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1

Séroréversion possible si IS majorée

Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative

patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum

Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..

Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique

↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie

Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum

Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,

FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure

Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois

Normalisation des ALT et GGT.

Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque

3. HISTOIRE NATURELLE DES

HÉPATITES VIRALES

PRÉEXISTANTES OU DE NOVO

Greffe

Sur Hépatopathie mixte

préexistante

• Foie cardiaque /OH /NASH

(+++)

Greffon positif (<3%)Ac Hbc+/ PCR VHC+

Contage périopératoire

Degré

d’immunosuppression

Facteurs influençant l’évolution

des hépatites B et CContage tardifSelon protection anti-VHB

Vacciné / guéri / naïf

Sous prophylaxie

Bo

lus

Receveur positif Ag Hbs+/ PCR VHC+

Niveau de Fibrose

HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE

60% Infection virale B ou C chronique active +++

Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE

35% Portage asymptomatique

Malgré une charge virale souvent très élevée

5% Hépatopathie aigue, subaigue

Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997

Lau, Gastroenterology 1992

Réactivation virale B

Décès rapide

HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Hépatite chronique ou de novo

Début avant M3

Évolution subfulminante

Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire, péricholangite) mimant une obstruction biliaire

Fibrose portale extensive

Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml

PCR in situ : 80% des hépatocytes +

Lim et al. Gastroenterology 1994

3.1 Hépatite de novo

Auteur

Cadranel

Zein

Smith

Fagiuoli

Ong

Année

1991

1995

1995

1997

1999

n

20/80

4/59

6/?

12/155

23/485

Evolution

1 cirrhose (M14)

1 FHC

2 IHC* (M45,M87)

2 IHC* (M50,M56)

4 FCH (3 décès)

* insuffisance hépatocellulaire

HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

HÉPATITE C DE NOVO :

SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE

Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)

Suivi médian de 4 ans

Régression logistique + pondération

Ajustement selon l’âge et le statut VHC du receveur

Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs D HCV -)

• à 1 an: 16.9% vs 8.2%

• à 5 ans : 41.8% vs 18.5%

• à 10 ans : 50.6% vs 24.3% (P< 0.001)

• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4%

• ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs

4%

• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%

Gasink LB: JAMA 2006

HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Grossi

2001

Lunel

2000

Wedemeyer

1998

Nb

11 (de novo/ R+)

69(95%de novo)

74(93% de novo)

Apparition

Ag HBs

21 mois

(5-130)

22 mois

25 mois

% hépatite

chronique

45% sévère

84% à 1 an

(ALT)

100 %

HBV-DNA

>5 log10

9+ / 11

CV élevée

Histologie/ Décès

3 décès

3 (sub)fulm

2 cirrhoses

3 décès

(37% des décès)

F3-F4 : 56%

17% de décès

Suivi

(ans)

8.5

9

HÉPATITE B DE NOVO:

SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE

Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998

HBV DNA élevée (85% des cas)

56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans

2 CHC

Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans

0% si traitement antiviral efficace

p < 0.05

3.2 Hépatite préexistante

HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+

APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

OPTN/UNOS 2000-2005

Survie à 1,3 et 5 ans:

Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69%

vs. vs. vs.

Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%

Risque ajusté : NS

↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?

Fong TL, Transplantation 2009

Evolution spontanée à court terme satisfaisante

HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+

APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)

US SRTR 1993-2007 (103 centres)

Ac VHC D- / R+ , monogreffe

suivi moyen 5,6 ans

surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et

12,4% vs. 0,4 et 7,2%)

Lee I , JHLT 2011

Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+

n Survie 1

an (%)*

5 ans* 10 ans * 15 ans*

R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2

R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3

* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)

4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE

EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE

DU RECEVEUR HBV OU HCV+

cardiaque

Cas clinique 3 :

Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)

L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan

Pré greffe Post greffe M + 6

ALT nl nl 64 UI/l

Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa

Fibrotest F1 A1F1

PBH Congestion A1F1

Lebray P, Hepatology 2009

Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)

la PBH reste un « gold standard imparfait »

CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE :

DONNÉES PRÉLIMINAIRES

Absence de cirrhose

75%

(dont HNR 5O%)

(Pré) Cirrhose

25%

Lebray P, AASLD 2008, p.568

• Transplantation cœur-foie (n=9)

• 22% de mortalité à 3 mois

• Défaillance cardiaque droit

• > 50% de mortalité à 3 mois

• Discuter la contre indication

à la greffe cardiaque

Insuffisance cardiaque terminale

et Ascite (20%)

4.TRAITEMENT DES HÉPATITES

VIRALES B ET C ET

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

OUI si fibrose évoluée (F2-F3-F4) car en post greffe risque de rejet sous interferon et évolution

péjorative ultérieure (QS)

MAIS risquée:

Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Wang BY, Ann Thorac Surg 2010

Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque

Anti-protéases : Anémie majorée

absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée

traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR, CV faible, IL28B

favorable)

hors décompensaton hépatique

sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)

Cas cliniques :

Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU. Ascite, F2. Génotype 2,.

Réponse virologique mais ILA fatale per TTT

Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-

IVDU.Ascite, F4. Génotype 2. SVR / PEG-Riba x 9 mois. Pas de

décompensation perTTT. Double greffe cœur-foie en 2011.

INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?

ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):

n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)

8,5 ans post TC [7-16]

6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an

Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)

1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)

Pas d’augmentation du taux de rejet vs. Contrôle

Répondeurs biologiques : 7/7

ALT normales persistantes à 1 an : 6/7

Répondeurs virologiques : 6/7

PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!

Fagiuoli, Transplantation 2003

Tolérance tardive de l’interferon ?

n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log

PEG2b-Riba classique

Echo, BNP, biopsies endomyocardiques

SVR : 2/3

1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère

ACR : 0%

délai de surveillance ?

délai post TC, F…..?

Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011

ALTERNATIVE AU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE

C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Ribavirine et monothérapie: pas d’étude

Antiprotéases : pas d’étude

AUDC: pas de bénéfice Cadranel ,2003

AVENIR ……DAA avec antiprotéase + antipolymérase +/- ribavirine +++

TRAITEMENT PREGREFFE DU RECEVEUR HBV+ :

9 et 34 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe

ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml

Réactivation post greffe > 75%

Contrôle par Lamivudine : 100%

Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7

Contrôle par Adéfovir : 3/3

Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012

• Patient Ag HBs+: Poursuite en post greffe d’un traitement prégreffe efficace

• HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale

(PCR + transa / 3 mois)

• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3

mois)

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)

Hépatite aiguë sévère ou chronique active

Efficace et bien tolérée

Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.

Résistance fréquente à moyen terme

63% après 14 mois

Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)

Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )

Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)

Tous à adapter à la Cl. Créat+++

Interferon contre indiqué !! (rejet+++)

Dulai, Transplantation 1999,

Grossi, Transplant Proc 2001,

Ko, J Heart Lung Transpl 2001

TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO

POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME

N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+

Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances

Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances

Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV

Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)

Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3

1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie

Potthoff A, J Viral Hep 2006

Traitement prophylactique non démontré

Indications classiques (HBV répliquante et active)

Monothérapie efficace

Risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF

d’emblée

6. GREFFE CARDIAQUE À

DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS-

OU ANTI-VHC+

Objectifs

augmenter le pool de greffons

Limiter la mortalité sur liste

Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe

pool de donneurs en Ile de France:

Ac HBc + : 13%

Ac VHC+ : 1 à 5%

DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS

2006

Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ possible (+++si receveur AgHBs)

Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :

après Consentement à l’inscription ABM du patient

Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non

Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif

• proposition systématique à tout receveur « vacciné » par ordre de priorité sur la

liste d’attente nationale

• En routine (hors dérogation):

greffons non hépatiques anti-HBc+ avec anti-HBs+

(i.e. Donneurs guéris)*

• Dérogatoire: (si pronostic vital engagé faute d’un greffon disponible)

greffons non hépatiques anti-HBc+ sans anti-HBs (i.e.donneurs contacts)

greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs (i.e. donneurs hépatiques

guéris ou contacts)

* CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)

Nouvelles réglementation : greffon anti-HBc+

Décret 11/2010, Arrêté 9/2011

DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON

De Feo, Transplantation Proceedings 2005

• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002

• Analyse rétrospective du sérum des receveurs

• Greffon AgHBs- / Ac HBc+

• Pas de prophylaxie

SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)

(TOUT ORGANES)

274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés

5% de greffes supplémentaires

572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1)

aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné

Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006

Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)

8% séroconversion anti-HBc … à suivre

12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)

40% de Donneurs PCR +

+/- changement de génotype chez le receveur

Sous-utilisation en TC :

7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés

<2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires

Donneur HBc+

Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)

IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC

Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés

65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001

Déficit de réponse humorale

40% de séroconversion post vaccinale

20% si NYHA 4

50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005

Risque mineur si vacciné ?

23 Receveurs Ac HBs +

Pas de prophylaxie antivirale

Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004

Dépister et vacciner précocement si indication TC

HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION

CARDIAQUE: CONCLUSIONS

Receveurs HBV ou HCV+

évaluation histologique+++

Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère

traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle

discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4

Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale

traitement du VHB

attendre pour le VHC+ si possible

dépistage de la cirrhose et du CHC

penser à l’hépatite E

Greffes dérogatoires depuis 2006

vaccination anti-VHB systématique en prégreffe

IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x1 an car réactivation virale potentielle

AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++