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Conformité des eaux pharmaceutiquesaux exigences des pharmacopées internationales

THORNTONLeading Pure Water Analytics

2 Conformité des eaux pharmaceutiques METTLER TOLEDO Analyse industrielle

Sommaire

Page

1. Normes de pureté de l’eau 3

2. Quesignifiel’acronymeUSP ? 3

2.1 Conductivité et Carbone Organique Total (COT) pour le contrôle de la pureté de l’eau 3

3. Objectifsduchapitre <645>del’USP 4 3.1 Conductivitéselonlechapitre <645> de l’USP 4

3.1.1 Avantages des tests en ligne 4

3.2 Températureetchapitre <645> de l’USP 5

3.3 Mesure de la conductivité selon le chapitre <645> de l’USP 5

3.3.1 Étape 1 5

3.3.2 Étapes 2 et 3 6

3.4 Récapitulatif des critères d’étalonnage selon lechapitre <645> de l’USP 6

3.5 Processus d’étalonnage recommandé 7

3.5.1 Étalonnage avec transmetteur ou système de mesure électronique 7

3.5.2 Étalonnage de la sonde 8

3.5.3 Méthodeshabituellesdevérification/d’étalonnage 8

3.5.4 Méthodehabituelledevérification/d’étalonnage de la température de la sonde (RTD) 9

3.5.5 Étalonnage de la constante de cellule à l’aide de sondes de conductivité numériques 9

3.5.6 Fréquence d’étalonnage 9

4. CarboneOrganiqueTotalselonlechapitre <643> del’USP 10

4.1 Test d’adéquation du système (SST) 10

4.1.1 Procédure SST 10

5. Exigences liées aux pharmacopées EP, JP, ChP, IP et autres 11

6. Contributions de METTLER TOLEDO Thornton à l’élaboration de normes 14

Thornton a été fondée par Richard Thornton, professeur au MIT (Massachusetts Institute of Technology), en 1964 et a été incorporée à la division Process Analytics de METTLER TOLEDO en 2001. La prédominance de la société sur le marché a été démontrée par l‘apport de sondes et d‘instru-ments analytiques novateurs essentiellement destinés à des applications de traitement d‘eau très pure et ultrapure pour diverses industries, en particulier l‘industrie pharmaceutique, les biotechnologies, la microélectronique et la production d‘énergie.

Les employés de METTLER TOLEDO Thornton sont des membres actifs de plusieurs organismes scientifiques, tels que ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI et USP. Des recherches poussées ont été menées concernant lesélémentssuivants :

•conductivitédel‘eauultrapure ; •eauultrapureàtempératureélevée ; •COTetozone(O3) ;•oxygènedissousetCO2 ; •étalonnageetcompensationdetempérature.

La technologie ISM® :bien au-delà de simples mesures La technologie Intelligent Sensor Management (ISM), désormais reconnue, peut être intégrée aux sondes et permet de générer un signal numérique stable, d’enregistrer les données d’étalonnage actuelles et celles effectuées en usine. Elle permet d’évaluer les besoins de maintenance et d’étalonnage d’une sonde ou encore d’identifier quand celle-ci doit être remplacée.

3Conformité des eaux pharmaceutiques METTLER TOLEDO Analyse industrielle

Nor

mes

de

pure

té d

e l’e

au e

t USP 1. Normes de pureté de l’eau

L’eau purifiée, l’eau hautement purifiée, l’eau PPI et la vapeur pure sont utilisées dans les procédés de fabrication pharmaceutique dans le monde entier. Les autorités nationales et internationales ont mis au point des normes de qualité pour l’eau purifiée et les autres catégories d’eau. On peut citer en particulier :

l’USP(pharmacopéedesÉtats-Unis) ; l’EP(pharmacopéeeuropéenne) ; laJP(pharmacopéejaponaise) ; laChP(pharmacopéechinoise) ; l’IP (pharmacopée indienne).

2. Quesignifiel’acronymeUSP ? USP signifie United States Pharmacopeia et fait référence à l’autorité publique officielle non-gouverne-

mentale de normalisation américaine dans le domaine de la santé, qui contrôle tous les médicaments délivrés avec ou sans ordonnance, les cosmétiques ainsi que d’autres produits de santé fabriqués ou vendus sur le territoire des États-Unis. Cette autorité définit en outre des normes reconnues par le plus grand nombre relatives aux ingrédients alimentaires et aux compléments alimentaires, sans oublier des normes décisives en matière de santé publique afférentes à la qualité, la pureté, la force et la cohérence decesproduits.Lesnormesdel’USPsontadmisesetappliquéesdansplusde130 pays.Ellescontri-buentdepuisprèsde200 ansàgarantirlasantépubliquedanslemonde.

2.1 Conductivité et Carbone Organique Total (COT) pour le contrôle de la pureté de l’eau :

Les mesures de la conductivité et du COT sont effectuées en vue de contrôler l’impureté ionique et

organique de l’eau purifiée en vrac, de l’eau PPI et du condensat de vapeur pure. Les chapitres sur la conductivité et le COT (<645> Water Conductivity et <643> Total Organic Carbon) de l’USP ont fourni les premières méthodes d’essai pour la vérification du matériel, le contrôle en ligne et la libération d’eau pour la production. Les spécifications de l’USP ne limitent pas et n’empêchent pas l’utilisation d’autres technologies. Elles offrent simplement des méthodes de contrôle et d’interprétation des résultats affichés sur les instruments. Elles établissent des normes pour les instruments de mesure du COT et de la conductivité au travers, par exemple, du test d’adéquation du système (SST), de la limite de détection, de la résolution de l’instrument et de critères d’étalonnage pour la sonde et le transmetteur ou le système de mesure électronique.


Objectifsduchapitre <6

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de l’

USP 3. Objectifsduchapitre <645>del’USP

1. Assurer l’intégrité de la qualité d’eau existante 2. Remplacer les tests chimiques humides obsolètes 3. Quantifier les résultats des tests 4. Encourager les tests en ligne 5. Réduire la quantité de tests requise 6. Augmenter la fiabilité des tests

3.1 Conductivitéselonlechapitre <645> de l’USP Les eaux en vrac à usage pharmaceutique incluent l’eau PPI, l’eau hautement purifiée, l’eau purifiée et la

vapeur pure. La plupart des pharmacopées internationales stipulent des critères pour la production de ceseaux.AuxÉtats-Unis,lesrèglesapplicablesàlaconductivitésontfixéesparlechapitre <645> sur les tests de la pharmacopée américaine, harmonisé avec le contenu des autres pharmacopées interna-tionales. Le test de conductivité est obligatoire pour l’eau purifiée, l’eau PPI et le condensat de vapeur pure tombant sous le coup de l’USP. Lechapitre <645>del’USPintroduituneméthodedetest(enligneouhorsligne)en3 étapes.L’étape 1couvrelamesuredelaconductivitéenligne,tandisqueletesthorsligneestexécutédurantlesétapes 2et3.Endécembre 2008,lechapitre <645>aétémodifiépourinciteraurecoursautestenligne :

« Letestdeconductivitéenligneprocuredesmesuresentempsréeletdespossibi-litésdecontrôlerleprocédé,deprendredesdécisionsetd’intervenirégalement entempsréel.Desprécautionsdoiventêtrepriseslorsduprélèvementdeséchantil-lonsd’eaupourlesmesuresdeconductivitéhorsligne.Eneffet,l’échantillonpeutêtreaffectéparlaméthoded’échantillonnage,lerécipientdeprélèvementetdesfacteursenvironnementauxtelsquelaconcentrationendioxydedecarboneetlesvapeursorganiques. »

3.1.1 Avantagesdestestsenligne

Les tests en ligne présentent différents avantages. En premier lieu, les erreurs liées au prélèvement, à la manipulation et au transport de l’échantillon sont réduites, voire totalement éliminées. En second lieu, sachant que l’eau est produite et consommée en continu, le test en ligne permet de recueillir desdonnéesentempsréelqu’ilestpossibled’enregistreretd’analyser ;ainsi,vousbénéficiez d’informations en temps réel sur le procédé et d’un historique complet du traitement de l’eau. Ce type de test représente une alternative de mesure simple et économique au test hors ligne.

Uneconformitésimplifiée La technologie ISM simplifie la conformité de la réglementation, sachant que les données d’étalonnage sont stockées dans la sonde, ce qui évite de devoir tenir un registre papier.



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de l’

USP 3.2 Températureetchapitre <645> de l’USP

La température est un paramètre vital pour déterminer les altérations au niveau de la qualité de l’eau et peut avoir un impact significatif sur les mesures de la conductivité des échantillons d’eau. Lechapitre <645>del’USPdécritl’importancedelatempératureencestermes :

« Étantdonnéquelatempératureaunimpactsubstantielsurlesvaleursde conductivitéaffichéespourleséchantillonsd’eauàbassesethautestempératures,une correction automatique est disponible sur de nombreux instruments, qui indiquentlavaleurobservéeenthéorieàunetempératurede25 °C. La procédure suppose généralement l’emploi d’une sonde de température intégrée àlasondedeconductivitéetd’unalgorithmedanslecircuitdel’instrument. Cet algorithme de compensation de la température peut manquer de précision. Lesvaleursdeconductivitéobtenuesaumoyendecetteméthodesontdes mesuresnoncompenséesentempérature. »

Autrementdit,lechapitre <645> de l’USP fait état de mesures de conductivité non compensées en tem-pérature, puisque les algorithmes de compensation de la température sont difficilement reproductibles d’un fabricant à l’autre. Les instruments METTLER TOLEDO Thornton permettent de communiquer les mesures compensées et non compensées en température sans changer de transmetteur ni de sondes.

3.3 Mesuredelaconductivitéselonlechapitre <645> de l’USP3.3.1 Étape1

L’étape 1couvrelamesureenligne.

Celle-ci porte sur la conductivité compensée et non compensée en température. La température mesurée estarrondieàl’intervallede5 °Cinférieur ;latempératureajustéeaffichéeestpréciséedansletableauci-dessous. Si la conductivité mesurée ne dépasse pas la limite figurant dans le tableau, l’eau répond auxexigencesduchapitre <645>.

Étape 1 :conditionsrequisesentermesdetempératureetdeconductivitéTempérature

(°C)Conductivitémaximale

(µS/cm)Température

(°C)Conductivitémaximale

(µS/cm)

0 0,6 55 2,1

5 0,8 60 2,2

10 0,9 65 2,4

15 1 70 2,5

20 1,1 75 2,7

25 1,3 80 2,7

30 1,4 85 2,7

35 1,5 90 2,7

40 1,7 95 2,9

45 1,8 100 3,1

50 1,9


3.3.2 Étapes2et3 Les tests hors ligne sont soumis à d’autres critères et les résultats peuvent être plus difficiles à atteindre.

Auxétapes 2et3,l’échantillond’eauestagité(afindeparveniràunéquilibrevis-à-visduCO2 atmos-phérique)etlatempératureestrégléesur25 °C(±1 °C).Silaconductivitéestinférieureà2,1 μS/cm,l’eaurépondauxexigencesduchapitre <645>.

Cependant,danslecascontraire,l’utilisateurpasseàl’étape 3.Lorsdel’étape 3,latempératuredel’échantillonestmaintenueà25 °C(±1 °C).Unesolutionsaturéeenchloruredepotassiumestajoutée à cet échantillon d’eau, puis le pH est calculé et arrondi à l’unité 0,1 pH la plus proche. Si la mesure de conductivitéobtenueàl’étape 2n’excèdepaslaconductivitéderéférencepourunevaleurdepHdonnée(reportez-vousautableau 2duchapitre <645> de l’USP), elle est conforme aux exigences dudit cha-pitre <645>. En revanche, si la mesure obtenue est supérieure à la conductivité de référence ou si le pH nesetrouvepasdanslaplage5,0-7,0,l’eaunerépondpasauxcritèresduchapitre <645> en matière de conductivité.

3.4 Récapitulatif des critères d’étalonnage selon lechapitre <645> de l’USP La conductivité de l’eau doit être mesurée avec précision à l’aide d’un ou de plusieurs instruments étalonnés.Lechapitre <645> de l’USP spécifie les opérations d’étalonnage requises tant pour le transmetteur et le système de mesure électronique que pour la sonde. Les opérations nécessaires pourletransmetteuroulesystèmedemesureélectronique(sondesnumériques)comprennent :

•lavérificationducircuitdemesuredelatempérature ; •l’indicationdelavaleurdeconductivitéouderésistivité

noncompensée ; •unerésolutiond’affichagede0,1 µS/cm(unerésolution

de1 µS/cmn’estpasacceptable) ; •lavérificationdufonctionnementà±0,1 µS/cmen

remplaçant la sonde par une résistance de précision dontlatraçabilitéaétéétablie(0,1 %). Exemple :unerésistancede50 kΩdotéed’uneconstantedecellulede0,1 cm-1doitafficher2,0 ± 0,1 µS/cm.

Exigences liées au transmetteur et transmetteurs METTLER TOLEDO ThorntonSpécificationUSP M800(ISM®) M300(ISM) M300(analogique)

Résistancesd’uneprécisionégaleà0,1 %dela précision donnée, conformes aux critères de traçabilité du NIST ou d’une autorité nationale équivalente

0,05 %-0,1 %,traçabilitéselonlesexigencesduNIST

Précision de l’instrument sans la sonde à 1,3 μS/cmétablieà± 0,1 μS/cm

± 0,004 μS/cm(± 0,3 %parrapportàlavaleuraffichée)

Résolution de l’écrandel’instrumentà0,1 μS/cm

0,001 μS/cm

Indication obligatoire de la conductivité ou résistivité non compensée en température

Indication de la conductivité ou résistivité compensée et non compensée en température


45>

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USP


7

Traçabilité du transmetteur

Lechapitre <645> de l’USP impose en outre les opérations d’étalonnage suivantes pour les sondes deconductivité :

•Précisiondelatempératurede±2 °C •Constantedecellulepréciseetconnueà±2 % •Étalonnage de la sonde dans une solution de traçabilité de la conductivité

(NIST, fournisseur de produits chimiques, etc.) •Étalonnage de la sonde dans une solution préparée pour une conductivité spécifique

(norme ASTM D1125 ou eau ultrapure) •Étalonnage de la sonde en la comparant à une autre sonde étalonnée

(généralement du même fabricant)

3.5 Processus d’étalonnage recommandé Enprincipe,unsystèmedemesurecompletestconstituédedifférentscomposants :lesystèmede

mesure électronique ou transmetteur, qui renferme généralement le circuit de mesure, la sonde et le câble de raccordement de la sonde au transmetteur. Les paramètres suivants doivent être entièrement régléspourobtenirunsystèmeétalonné :

1. le système de mesure électronique ou le circuit de température 2. le circuit résistif du système de mesure électronique 3. le dispositif de température de la sonde 4. la constante de cellule de la sonde

3.5.1 Étalonnageavectransmetteurousystèmedemesureélectronique

Lorsque les transmetteurs ou les systèmes de mesure électroniques sont étalonnés, il est important de vérifier et d’étalonner toutes les résistances de gamme ainsi que le circuit interne. Ces opérations sont habituellement effectuées avec une boîte à décades ou le dispositif auxiliaire de vérification d’un fabricant. Dans ces appareils, des résistances avec traçabilité aux étalons sont utilisées pour simuler la température et la conductivité. La température et la conductivité mesurées sont ensuite comparées à la température et à la résistivité des résistances étalons. Puis, les ajustements requis pour l’étalonnage du circuit électronique sont réalisés.


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USP

Exigences liées à la sonde et aux sondes METTLER TOLEDO ThorntonSpécificationUSP SondesUniCond® Sondes analogiques

Précisiondelaconstantedecellule :± 2 %àl’aidedelasolutionderéférence(par exemple ASTM D1125 ou une autre solution de référence)

Précisiondelaconstantedecellule :± 1 %

Étalonnage conforme aux critères de traçabilité des normes ASTM D1125 et D5391 et pour l’eau ultrapure

Précisiondelatempérature :± 2 °C ±0,1 °Cà25 °CTempérature conforme aux critères

de traçabilité du NIST


Traçabilité de la sonde


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USP 3.5.2 Étalonnagedelasonde

Constantedecellule :bienqu’uneconstantedecelluledesondepuisse

avoirunevaleurnominalede0,1 cm-1, par exemple, elle est d’ordinaire étalonnée séparément en vue d’une plus grande précision. Pour ce faire, une solution connue est comparée à un autre système de mesure éta-lonné. Les étalonnages usine de la constante de cellule sont certifiés et conformes aux critères de traçabilité ASTM alors que la température est conforme aux critères du NIST.

3.5.3 Méthodeshabituellesdevérification/d’étalonnage Plusieurs méthodes sont envisageables pour l’étalonnage de la constante de cellule d’une sonde.

1. Vérification ou étalonnage de la sonde en la comparant à une autre sonde étalonnée. 2. Vérification ou étalonnage de la sonde dans une solution dont la conductivité est connue. Ce type de

solution peut être acheté ou préparé à une conductivité spécifique à l’aide des méthodes normalisées de l’ASTM ou d’eau ultrapure.

Lorsdel’étalonnagedelaconstantedecelluledelasonde,vousdevezutiliseruntransmetteurétalonnéet un câble de longueur similaire.

Constante de cellule de sondedeconductivité

Longueur :distanceentrelesélectrodesSurface : surface effective de la section transversale du fluide entre les électrodes

= =0,1cm-1Longueur 0,1cmSuperficie 1 cm2

SondedeconductivitéThornton0,1 cm-1

Plus petite électrode intérieure0,1 cm-1

Schéma conceptuel de la constante de cellule

A

0.1 cm1 cm

1 cm

d

A

0.01 cm1 cm

1 cm

d

=

Unemanipulationfacile

de la sonde Les sondes ISM sont pré-étalonnées offrant un fonctionnement simple et sans erreur avec la fonctionnalité « PlugandMeasure ».



45>

de l’

USP 3.5.4 Méthodehabituelledevérification/d’étalonnagedelatempératuredelasonde(RTD)

L’étalonnage de la température implique en général de comparer la température mesurée à une température de référence. Durant la vérification et l’étalonnage de la température, un transmetteur étalonné ou un système de mesure électronique et un câble de longueur similaire doivent être employés. De plus, le système de référence de température doit être incorporé dans les mêmes liquide et récipient.

3.5.5 Étalonnagedelaconstantedecelluleàl’aidedesondesdeconductiviténumériques

Lasondedeconductivité/résistivitéUniCond® dernière technologie renferme à la fois le circuit de mesure et la sonde elle-même. Ces deux éléments sont inséparables et leur étalonnage est exécuté en usine simultanément en tant que système, ce qui donne une limite d’erreur unique, semblable à celle d’une sonde analogique classique. Dans ce cas, le circuit de mesure ne comporte pas de transmetteur numérique et le risque d’erreur est donc nul.

Surlabaseduchapitre <645> de l’USP, il est nécessaire d’étalonner aussi bien la constante de cellule de la sonde que le circuit de mesure. Ce dernier répond aux critères du NIST, tandis que la constante de cellule est conforme aux normes ASTM. Le circuit de mesure des sondes UniCond est étalonné avant d’être monté.

Les sondes UniCond sont équipées d’un circuit de mesure intégré (il ne se trouve pas sur le transmet-teur) et le module d’étalonnage UniCond est spécifiquement conçu pour l’étalonnage de ce circuit pendant son installation dans le procédé.

3.5.6 Fréquence d’étalonnage Il est indispensable de procéder à des étalonnages réguliers, en accord avec les directives de test de

l’USP et les pratiques métrologiques recommandées. La majorité des pharmacopées, y compris l’USP, n’indiquentpaslafréquenced’étalonnage ;celle-ciestlaisséeàl’appréciationdesfabricants.Lesnormes du secteur suggèrent toutefois un étalonnage annuel.

Sonde sanitaire UniCond®


4. Carbone Organique Total selon lechapitre <643>del’USP

Le COT est une mesure des impuretés biologiques présentes dans les eaux à usage pharmaceutique, exprimées en taux de carbone. Les molécules biologiques introduites dans l’eau sont issues de la source d’eau, des matériaux du système de purification et de distribution et du film biologique qui se développe dans le système.

Plusieursméthodesd’analyseduCOTsontpossibles.Lechapitre <643> de l’USP ne favorise aucune d’ellesetn’empêchepasleurcombinaison ;ilcomprendseulementdesconseilssurlavalidationdecestechnologies et l’interprétation des résultats en vue de leur utilisation dans le cadre d’un essai limite. Toutes les méthodes doivent distinguer le carbone inorganique, présent dans l’eau de sources telles que le CO2 dissous et le bicarbonate, d’une part, et le CO2 produit par l’oxydation des molécules organiques, d’autre part.

Lechapitre <643>sebasesurlescritèresci-aprèspourvaliderlesinstrumentsdemesureduCOT : 1.Limitededétection< 0,05 mgdecarbone/lou50 ppbdeCOTobligatoire 2. Étalonnage obligatoirement conforme aux recommandations du fabricant 3. Distinction obligatoire du carbone inorganique (CO2 ou HCO3, par exemple) du CO2

produit par l’oxydation des molécules organiques 4. Résultats positifs récurrents aux tests SST

4.1 Test d’adéquation du système (SST) Étant donné que le carbone organique apparaît sous plusieurs formes dans la nature et dans les

procédés de traitement de l’eau, on trouve divers états d’oxydation et formes chimiques dans les eaux d’échantillonnage. Le test d’adéquation du système vise à mettre à l’épreuve l’instrument de mesure du COT en contrôlant qu’il fonctionne de manière identique avec deux types de produits chimiques orga-niquesparticulièrementdifficilesàanalyser.Danslechapitre <643> de l’USP, ces produits sont le saccharoseetla1,4-Benzoquinone.Dufaitdeleurcompositionchimiquedifférente,lesaccharoseetla1,4-Benzoquinonepermettentdetesterlacapacitéd’oxydationetderupturedesliaisonsdusystèmedemesureduCOT.Lechapitre <643> requiert que des tests SST soient effectués à intervalles réguliers sur l’instrument étalonné.

4.2 Procédure SST 1. Mesure du COT pour l’eau servant à préparer ces solutions (test Re)

(le taux de Renedoitpasêtresupérieurà0,1 mgC/l(100 ppb)) 2.MesureduCOTpour0,5 mgC/l(500 ppbCsousformedesaccharose)(testRs) 3.MesureduCOTpour0,5 mgC/l(500 ppbCsousformedep-benzoquinone)(testRss) 4.Réponsedoitêtrecompriseentre85et115 %

USP <6

43>

- Ca

rbon

e O

rgan

ique

Tot

al

Réponse = 100 xRss - Re

Rs - Re( )


Cond

ition

s de

s ph

arm

acop

ées

inte

rnat

iona

les 5. Exigences liées aux pharmacopées EP, JP,

ChP, IP et autres

Les pharmacopées nationales ont vocation à fournir un recueil* légal de normes exécutoires relatives à l’identité, la pureté et la force du produit, en un mot à sa qualité. Pour qu’un produit puisse être commercialisé dans un pays, il doit répondre aux spécifications du recueil national. Il existe plus de40 recueilsdanslemondeetbonnombred’entreeuxontforceexécutoiredansplusieurspays. Enconséquence,silesproduitsquevousfabriquezsontproposésàlaventedansdifférentspays,vousdevezrespecterlesrecueilsdetouscesderniers.

Depuis vingt ans, l’USP travaille en étroite collaboration avec l’ European Pharmacopeia (EP) et la Japanese Pharmacopeia (JP) dans le cadre du groupe Pharmacopeia Discussion Group (PDG). Ce groupe s’efforce de parvenir à une harmonisation des monographies et des chapitres génériques. L’harmonisationestentenduecommesuit :« unchapitregénériquedepharmacopéeoutoutautredocument de pharmacopée est considéré comme harmonisé lorsqu’une substance ou un produit pharmaceutique soumis(e) à la procédure cohérente du document génère les mêmes résultats et queladécisionpriseestidentique(approbationourejet) ».L’objectifdel’harmonisationestdemettreaupointdesspécifications,tests/procéduresetcritèresd’approbationhomogènespourlessubstancespharmaceutiques et les médicaments. Pour l’industrie pharmaceutique, l’intérêt réside dans la création d’un ensemble de tests unique et cohérent qui satisfait les critères d’identité, de pureté et de force en vigueur dans chaque pays, ce qui conduit à une diminution et une simplification des tests sans valeur ajoutée.

L’harmonisation constitue un procédé continu et son application aux eaux à usage pharmaceutique est encoursdepuisl’an 2000.Lesprincipauxeffortsdanscedomaineontconcernél’eaupurifiéeetl’eaupour préparations injectables, à savoir les deux catégories d’eau les plus utilisées dans la fabrication des produits pharmaceutiques. Dans la mesure où ces eaux sont produites et exploitées sur le site de chaque fabricant, les responsables du secteur incitent fortement à recourir à un ensemble de tests homogène pour l’eau purifiée et l’eau pour préparations injectables. Depuis 1996, l’USP s’est concen-trée sur le remplacement des anciens tests chimiques humides par des essais de limite de détection du COT et de la conductivité, ainsi que sur la rédaction de caractéristiques d’équipement appropriées. En 2000, l’EP a commencé à adopter des tests d’analyse du COT et de la conductivité proches de ceuxdel’USPet,aumilieudesannées 2000,laJPasuivilemouvement.

Lesdétailsvarientenfonctiondespharmacopées,maisles3 pharmacopéeslesplusimportantes qui,danslesannées 90,neprésentaientpasdepointscommuns,ontétélargementharmoniséesparla suite. Par exemple, les tests de pureté chimique (conductivité et COT) et microbienne destinés aux eauxPPIontététotalementharmonisés ;seuleslesméthodesdeproductionadmisessontdifférentes.D’autre part, ces mêmes méthodes sont cohérentes pour l’eau purifiée pour les trois pharmacopées. Les limites de conductivité de l’EP sont néanmoins supérieures à celles de l’USP et de la JP.


Au fur et à mesure que le monde industriel s’internationalise et devient plus global, d’autres pharmaco-pées, comme les pharmacopées indienne (IP) et chinoise (ChP), prennent de l’ampleur. Celles-ci ne sont pas officiellement membres du groupe PDG, mais ont tendance à reprendre les spécifications des phar-macopées qui le sont. Elles adoptent, tout comme d’autres, le même genre de normes de pureté chimique préconisées par l’USP. Tandis que certains tests chimiques perdurent, la conductivité et le COT sont deve-nus les premiers indicateurs de la pureté chimique et du contrôle des procédés des systèmes d’eau.

*Lestestsouspécificationsdécritsplushautsontsusceptiblesd’êtremodifiés.Consultezlespharmacopéesenvigueurpourconnaître les derniers en date.

Attribut USP EP JP ChP IPOrigine de l’eau purifiée et de l’eau pour préparations injectables(PPI)

Eau potable (États-Unis, UE, Japon, OMS)

Consommation humaine

Spécificité de l’eau JP

Eau potable ou purifiée

Eau potable ou purifiée

EAUPURIfIÉEMéthode de production

Procédé adéquat

Procédé adéquat

Distillation, échange d’ions, ultrafiltration ou combinaison de ces méthodes

Distillation, échange d’ions

ou procédé adéquat

Distillation, échange d’ions

ou procédé adéquat

Aérobie totale(cfu/ml) 100 100 100 100 100

Conductivité (μS/cmà25 °C)

1,3(étape 3) 5,1(étape 1) 1,3 en ligne ou 2,1 hors ligne

5,1(étape 1) 1,3(étape 3)

COT(mg/l) 0,5 0,5 (en option) 0,5 (0,3 pour le contrôle)

0,5 0,5

Nitrates (ppm) 0,2 0,2 Requis

Acidité/alcalinité Requis

Ammonium (ppm) 0,2 Requis

Substancesoxydables Requis

EAUPOURPRÉPARATIOnSInjECTAbLESMéthode de production

Distillation ou procédé adéquat

Distillation Distillation ou osmose inverse

avec ultrafiltration, à partir d’eau

purifiée

Distillation Distillation

Aérobie totale (cfu/100 ml)

10 10 10 10 10

Conductivité (μS/cmà25 °C)

1,3(étape 3) 1,3(étape 3) 1,3 en ligne ou 2,1 hors ligne

1,3(étape 3) 1,3(étape 3)

COT(mg/l) 0,5 0,5 0,5 (0,3 pour le contrôle)

0,5 0,5

Endotoxines bactériennes (UE/ml)

0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Nitrates (ppm) 0,2 0,2 Requis

Métaux lourds Requis

Acidité/alcalinité Requis

Ammonium (ppm) 0,2

Eaupurifiéeenvraceteaupourpréparationsinjectables

Cond

ition

s de

s ph

arm

acop

ées

inte

rnat

iona

les

*Casesgrisées :aucuntestnécessaire


ExIgEnCESLIÉESAUCOT

•Limitededétectionde0,050 mgC/l(COT50 ppb)obligatoirepourl’instrument.

•Étalonnageselonlesrecommandationsdufabricant.

•Distinctionducarboneinorganique(CO2 ou HCO3, par exemple) du carbone organique.

•Résultatspositifsrécurrentsauxtestsd’adéquationdusystème(SST).

TESTD’ADÉQUATIOnDUSySTèME(SST)

•MesureduCOTdel’eauutiliséepourpréparercessolutions(testRe).Obligatoirementinférieureà100 ppb.

•MesureduCOTdelasolutionpréparéeàuneconcentrationde0,50 mgdecarbone/l (sous forme de saccharose) (test RS).

•MesureduCOTdelasolutionpréparéeàuneconcentrationde0,50 mgdecarbone/l (sousformedep-benzoquinone)(testRSS).

•LafréquenceacceptéepourletestdépendduremplacementdelalampeUV.

•Réponseobligatoirementcompriseentre85et115 %.

Rss - Re

Rs - Re

Réponse = 100 x ( )

COMPOSAnTSÉLECTROnIQUESDECOnDUCTIvITÉ (MESURE DE RÉSISTANCE)

•Étalonnagerequis,fréquencenonpréciséeetdéterminéeparlepropriétaire,étalonnageannuelaccepté.

•Circuitdemesuredelatempératureàvérifier.

•Indicationdelavaleurdeconductivitéourésistiviténoncompenséesurl’instrument.

•Résolutiond’affichagede0,1 µS/cmminimum.Unerésolutionde1 µS/cmn’estpastolérée.

•Vérificationdufonctionnementà± 0,1 µS/cmenremplaçantlasondeparunerésistancedeprécisiondontlatraçabilitéaétéétablie(0,1 %).Exemple :unerésistancede50 kΩdotéed’uneconstantedecellulede0,1 cm-1 doitafficher2,0 ± 0,1 µS/cm.

SOnDEDECOnDUCTIvITÉ

•Constantedecelluleconnue(± 2 %).•Étalonnage de la sonde dans une solution de conductivité certifiée (NIST ou autre).•Étalonnage de la sonde dans une solution préparée pour une conductivité spécifique

(norme ASTM D1125 ou eau ultrapure)•Étalonnage de la sonde en la comparant à une autre sonde avec traçabilité étalonnée

(en ligne, en laboratoire ou par renvoi au fabricant).

•Précisiondelatempérature :± 2 °C.

Cond

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les Conditions d’étalonnage et de test des pharmacopées

pour la conductivité

Conditions d’étalonnage et de test des pharmacopées pour le COT


Cont

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ton 6. Contributions de METTLER TOLEDO Thornton

à l’élaboration de normes

Lorsqu’en 1991, il a été suggéré de substituer l’analyse de la conductivité et du COT aux méthodes de test chimique humide, METTLER TOLEDO Thornton avait déjà pris les devants à l’égard de ses concurrents et constitué des normes. Les méthodes ASTM concernant la conductivité reposaient sur les études menées jusqu’en 1989 par Dr Thornton, fondateur de notre société. La suprématie de l’entreprise dans le domaine technique s’est ensuite confirmée, se traduisant par la publication de deux articles, l’un en 1994 par les Drs Morash et Bevilacqua et l’autre en 2004 par les Drs Licht, Light, BevilacquaetMorash(revuescientifiqueàcomitédelecture« ElectrochemicalandSolid-StateLetters »).

Ces articles techniques, associés à la supériorité de Thornton concernant les systèmes de mesure de la conductivité et de la résistivité en microélectronique, ont ouvert la voie à l’ajout de contenu dans l’USP. Ils étaient axés sur les mesures de conductivité devant être réalisées sur les eaux ultrapures par les professionnels de la microélectronique. Dans ce secteur, les besoins de quantités conséquentes d’eau exempte d’ions étaient connus et, de même, la réputation de numéro un de Thornton dans le traitement chimique des eaux ultrapures n’était plus à faire. Ensuite, l’examen des articles scientifiques publiés par Thornton a amené l’industrie pharmaceutique et l’USP à solliciter les instruments analytiques et l’expertise en matière de purification de l’eau de Thornton.

M800

•Transmetteurmultivoie(2ou4)avecflexibilitédemesuremultiparamètre

•IntelligentSensorManagement(ISM)•Simplicité« PlugandMeasure »•iMonitor–maintenanceprédictive•Indicateurdeduréedeviedynamique•Graphiquesdetendancespourtouteslessondes•Garantiedeconformitéauxspécifications

des pharmacopées Navigation simple via des menus, couplée à des performances et une précision incomparables.

M300

•Transmetteurmultivoie(2)avecflexibilitédemesuremultiparamètre

•TechnologieISM•Simplicité« PlugandMeasure »•Possibilitéd’exécuterlesmesuresquelquessecondes

seulement après avoir connecté la sonde•Conformitéauxexigencesd’étalonnage

des pharmacopées Installation facile et rapide avec la fonctionnalité « PlugandMeasure ».

ConformitésimplifiéeaveclatechnologieIntelligentSensorManagement(ISM®)deMETTLERTOLEDOThornton

Unsystèmefiable La technologie ISM garantit le contrôle des procédés de production afin d’obtenir un rendement optimal et un produit de qualité.


En 1994, nous nous sommes intéressés à la transformation des tests chimiques en tests pertinents de détection de limite de conductivité : en cas de test de conductivité concluant, les six tests chimiques existants étaient systématiquement considérés comme réussis. Ce test de conductivité a dès lors remplacé les tests chimiques. Pareillement, en raison des difficultés techniques inhérentes à la compensation de température, Thornton a conçu une méthodologie afin de créer un ensemble de limites de conductivité en ligne dépendant de la température, offrant ainsi la possibilité de procéder à des mesures de conductivité à la température du procédé sans compensation de température.

En 2000, l’USP a créé le comité d’experts Pharmaceutical Waters Expert Committee, chargé de rédiger et de mettre à jour les définitions légales des monographies d’eau et les chapitres détaillant les tests correspondants. L’organisme a nommé un employé de METTLER TOLEDO Thornton à sa tête pour une périodede5 ans,puisl’aréélupourunsecondmandatde2005à2010.Cecomitéd’expertsentantque groupe autonome est à présent dissous, mais la responsabilité de l’étude des monographies d’eau incombe toujours aux spécialistes METTLER TOLEDO Thornton, désormais regroupés sous l’appellation USP Chemical Analysis Expert Committee.

Grâce au travail effectué par METTLER TOLEDO Thornton et à la position dominante de l’USP, les tests surlaconductivitéetleCOTdecetorganismesesontgénéralisés.Décritsdansleschapitres <643> sur le carbone organique total et <645> sur la conductivité de l’eau, ils ont abouti à l’intégration des tests de détection de limite d’analyse dans plusieurs pharmacopées internationales (EP et JP notamment). Aujourd’hui, ces tests spécifiques réalisés pour les pharmacopées internationales sont fondés sur les travaux avant-gardistes du Dr Thornton et de ses successeurs au cours des 50 dernièresannées.

5000TOCi avec ISM

•Contrôleintégralduprocédéetdétection précise des tendances de données

•Fonctionnalité« PlugandMeasure »•Notificationinstantanéedupic•ConsignationsimplifiéedestestsSSTet

des données d’étalonnage•Maintenancesansdifficulté•Structurerobuste,fiableetpratiquement

dépourvue de pièces mobiles•Conformitéavectouteslespharmacopées La puissance d’un analyseur combinée avec la commodité d’une sonde.

UniCond® avec ISM

•Donnéesd’étalonnageusinedelaconductivitéstockées à l’intérieur de la sonde

•Fonctionnalité« PlugandMeasure »•Circuitdemesureintégralhautesperformances•Signaldesortienumériquestable•Étalonnagecompletdansl’optiquedela

conformité pharmaceutique Suivi des étalonnages à l’aide d’iMonitor (M800) pour garantir la conformité.

OzoneavecISM

•Réponserapideetprécise•Maintenanceaiséeaveclamembrane « drop-in »

•Fonctionnalité« PlugandMeasure »•Détectionpositive(zéro)•Conformitéassuréeaveclarègle « absencedesubstanceajoutée »

Surveillance au plus près du cycle desanitisationetconfirmationde ladestructiond’ozone.

ConformitésimplifiéeaveclatechnologieIntelligentSensorManagement(ISM®)deMETTLERTOLEDOThornton

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Pour plus de renseignements

Mettler-ToledoAnalyseIndustrielle30 Bd de Douaumont75017 PARISTél. : 01 47 37 06 00Fax : 01 47 37 46 [email protected]

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