Le traitement de l’hépatite C après 3 ans de rétrocession

ORPHEM 2017

22 juin 2017

Dr Christelle ANSALDI

Hôpital Saint Joseph Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Les Agents Antiviraux Directsou

AADs

Les cibles potentielles des agents antiviraux directs

Asselah T et al. Liver International 2009

Inhibiteurs d’entrée

Inhibiteurs de protéase

NS3A4

Inhibiteurs de polymérase

NS5B

Inhibiteurs d’hélicase

NS3

Inhibiteurs de NS5A

Cyclophiline B

Inhibiteurs d’assemblage

Inhibiteurs de relargage

Facteurs impliqués dans la réponse avant traitement

Fibrose/ActivitéTraitements antérieursSyndrome métaboliqueAlcoolInfections associéesIL28BDecompensationReponse à un précedent traitement

GénotypeCharge viralecoinfectionProfils de résistance

Puissance antiviraleBarrière génétiqueToléranceContraintes

Bi-Tri-Durée de traitement

Combinaison therapeutique des AAD

Ribavirin

N(N)INon cross

resistant drugPI

PEG-IFN Cyclophi. I

NS5A I

• Meilleure tolérance• Meilleure efficacité (75% à 95% du

guérison)• Reduction de la durée du

traitement• Moindre nombre de gélules

L’EASL 2017: Un congrès de transition ?

Par Philippe SOGNI

• « Nous voici à Amsterdam pour un nouveau congrès de l’EASL ! Pas évident de savoir quel est le millésime puisque cela s’appelle maintenant l’ILC : “International Liver Congress”, avec les majuscules de rigueur pour accueillir les 10 000 participants venus en grand nombre, aussi bien d’Europe que des États-Unis ou d’Asie !

• La vedette n’est plus aux traitements de l’hépatite C avec, comme par le passé, les légions d’études de phase III présentées en plénière et publiées dans la minute même, comme par magie, sur le site du New England Journal of Medicine. Les combinaisons de traitement vont de plus en plus vers le simple et l’efficace, tel que l’ont anticipé les nouvelles recommandations de l’AFEF*.

• Du coup, s’il n’y a plus une seule vedette, cela permet aux autres de se pousser du col ! La part belle est donnée à la santé publique, à l’épidémiologie, à de nouveaux traitements du cancer, à la NASH, à la recherche préclinique… Tout cela n’est pas encore très organisé mais reflète une vigueur printanière de bon aloi ! De l’air, de l’air, pour que toutes ces tulipes puissent éclore ! »

La lettre de l’hepato-gastroenterologue, Avril 2017

Avant 2014….

• Les patients répondeurs virologiques ayant une hépatite C histologiquement avancée ont moins d’événements

• Proportion cumulée de patients avec :

Nécessité du traitement des fibroses significatives

Mortalité de toute cause ou transplantation hépatique

(TH)

Mortalité hépatique ou transplantation hépatique pendant 7,5 ans chez les patients

RVP, NR, E/Rp = 0,0002(NR versus BT/R ou RVP)

p = 0,005(NR versus RVP)

NR

NR

E/RE/R

RVPRVP

TH : transplantation hépatique ; SVR : RVP : réponse virologique prolongée ; BT : E : échappement ; NR : non réponse ; R : Rechute • Morgan T.R. et al. Hepatology 2010;52:833-44

Des centaines de millions de personnes risquentde développer des maladies sévères du foie

350 million people

with chronic

HBV infection1

170 million people

with chronic

HCV infection2

748,000 new cases

per year3

21,000 transplants

performed per year4

1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227–42. 2. WHO. Hepatitis C. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index3.html#prevalence [Accessed Feb. 2012]. 3. Yang, JD. and Roberts, LR, Nature Reviews: Gastroenterology & Hepatology. 2010;7:448–58. 4. Shimazono, Y. Bulletin of the World Health Organisation 2007;85:955–62.

20%

10-15%

Prévalence des Infections VHC en France

• Population générale:

- Prévalence (2004) anticorps VHC: 0,84%

- ARN VHC +: 0.53%= 232.000 infections chroniques

- F0F1= 43%

- F2-F4= 49%

- Complications de le fibrose= 8%

• Varie avec l’âge, le sexe, endemicité pays de naissance, CMUc

• Populations exposées:

- UDIV (44%) en 2011

- détenus (4.8%) en 2010

- HSH (1%) en 2009Direction generale de la santé, avril 2015

IFN

6 m.

1989

IFN

12 m.

1994

IFN

+ riba

1998

IFN PEG

+ riba

2001-2005

6%

16%

Evolution de la réponse virologique soutenue (RVS)55%

40%

1ers AAD approuvés par la FDA/EMA

Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec

Telaprevir (G1)

Boceprevir (G1)

2011 2012 2013 2014

IFN

-fre

eW

ith

IF

N

Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)

BocéprévirRVS passe de 38% à 63/66%

F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%

Patients Naïfs génotype 1Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

TélaprévirRVS passe de 44% à 72/75%

F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%

RBV est nécessaire

+ 30% + 30%

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206

Patients, n (% patients with at least one event) Telaprevir n=296

Serious adverse events (SAEs)* 144 (48.6%)

Premature discontinuation

Due to SAEs

77 (26.0%)

43 (14.5%)

DeathSepticemia, Septic shock, Pneumopathy, Oesophageal

varices Bleeding, Encephalopathy, Lung carcinoma

6 (2.0%)

Infection (Grade 3/4) 26 (8.8%)

Asthenia (Grade 3/4) 14 (4.7%)

Rash

Grade 3

Grade 4 (SCAR)

20 (6.8%)

2 (0.7%)

Pruritus (Grade 3/4) 11 (3.7%)

Hepatic decompensation (Grade 3/4) 13 (4.4%)

*407 SAEs in 144 patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

Telaprevir

Hezode C et al. J Hepatol 2012; 56: S4.

CUPIC: Effets secondaires

En 2014: nouveaux AAD approuvés par la FDA/EMA

Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec

Telaprevir (G1)

Boceprevir (G1)

Sofosbuvir

(G1,3,4,5,6)

Sofosbuvir

+

RBV

G2,3, 4

Daclatasvir

(G4)

2011 2012 2013 2014

IFN

-fre

eW

ith

IF

N

Simeprevir

(G1, 4)

Simeprevir

Sofosbuvir

+

G1,4

Sofosbuvir

Daclatasvir

+

G1,2 3,4, 5, 6

Médicaments de l’hépatite C

Classes

therapeutiques

molécules

Inhibiteurs de protéaseNS3/4A

Siméprevir

Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir

Inhibiteurs de NS5B

Nucléosidiques ou Nucléotidiques

Non nucléosidiques

240 000 € sur 24 semaines

Sofosbuvir

+/- Interféron Pegylé

2014

Indication du traitement par AAD

2014 2015 2016 2017

Patients F3/F4Ou coinfecté ou manifestations

extra hepatiques

Efficacité des nouvelles molecules « AAD »: publication de

8 études en 2014 dans le New England

96%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

3826 patients traités dans

les etudes cliniques

RVS Ion 1 Sofosbuvir +

ledipasvir +/- RBV

Ion 2 Sofosbuvir +

ledipasvir +/- RBV

Ion 3 Sofosbuvir +

ledipasvir +/- RBV

Sapphire 1 Omb+ par/r + das

+/- RBV

Sapphire 2 Omb + par/r + das

+/- RBV

Pe

Pe Omb + par/r + das

turquoise Omb + par/r + das

+/- RBV

Liang J, Ghany MG. N Engl J Med 2014

Patients naïfs et pre traités pendant 8 à

24 semaines incluant des cirrhotiques

Principales limites

• Coût du traitement

• Genotype 3

HCV Gt 3: still a difficult genotype

LDV/SOF + RBV for 12 weeks and SOF + DCV for 12 weeks are not EMA-recommended treatment regimens for GT 3

SV

R12, %

95 9287

62

100 100

89

73

97

58

94

69

97

83 83

0

20

40

60

80

100

Treatment-naïveNon-cirrhotic

Treatment-naïveCirrhotic

Treatment-experiencedNon-cirrhotic

Treatment-experiencedCirrhotic

SOF + RBV x 24 weeks (VALENCE)LDV/SOF + RBV x 12 weeks (ELECTRON-2)SOF + DCV x 12 weeks (ALLY-3)SOF + PEG-IFN + RBV x 12 weeks (TN: PROTON/ELECTRON; TE: LONESTAR-2)

9/1332/3411/19 16/2225/285/512/13 85/98 29/4710/12 10/1273/7521/2187/92 38/39

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14; Gane E, et al. EASL 2014; Oral #6; Gane E et al. NEJM 2013;368:34–44; Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408; Gane E et al. AASLD 2014, Poster #LB-11; Lawitz E et al. AASLD 2013, Oral #LB-4; Nelson M et al. AASLD 2014, Oral #LB-3.

En 2015….

• Nouvelles molécules

• Mise en place des RCP

• Essais therapeutiques avec AAD pangénotypiques

• 12 semaines sauf chez le G3 et chez cirrhotique avec certaines combinaisons

Médicaments de l’hépatite C

Classes

therapeutiques

molécules

Inhibiteurs de protéaseNS3/4A

SiméprevirParitaprévir/ritonavir

Inhibiteurs de NS5A DaclatasvirOmbitasvirLedipasvir

Inhibiteurs de NS5B

Nucléosidiques ou Nucléotidiques

Non nucléosidiques

Sofosbuvir

Dasabuvir

+/- Interferon Pegylé

2015

Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec

Telaprevir (G1)

Boceprevir (G1)

Sofosbuvir

(G1,3,4,5,6)

Sofosbuvir

+

RBV

G2,3, 4

Daclatasvir

(G4)

2011 2012 2013

IFN

-fre

eW

ith

IF

N

Simeprevir

(G1, 4)

Simeprevir

Sofosbuvir

+

G1,4

Sofosbuvir

Daclatasvir

+

G1,2 3,4, 5, 6

Ombitasvir*

Dasabuvir*

+

Paritaprevir/r

RBV

+

±

G1,4

20152014

Sofosbuvir+ Ledipasvir

FDC*

RBV

±

G1 ,4, 5, 6

Nouvelles Combinaisons AAD approuvées

En 2015: coût du traitement toujours élevé mais élargissement des indications (éthique)

2014 2015 2016 2017

Patients F3/F4Ou coinfecté ou manifestations

extra hepatiques

Patients F3/F4Ou coinfecté ou

manifestations extra hepatiques et les

« populations vulnérables »

RCP

La RCP est composée au minimum:

• un médecin hépatologue

• un Microbiologiste (ou interniste)

• un pharmacien

• Un professionnel de santé en charge de l’éducation thérapeutique

« centre expert »

Réferentiels: recommendations HAS, internationales ou avis d’experts

Conditions de remboursement

• Stade de fibrose

• Prescripteur spécialisé

• Comorbidités et/ou vulnerabilité

• Validation d’une RCP

• pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements de santé autorisées à cette activité

• Délivrance au patient pour 28 jours maximum

99 98 99 100 100 97 100

0

20

40

60

80

100S

VR

12 (

%)

618

624

206

210

117

118

104

104

116

116

34

35

41

41

Total 1a 1b 2 4 5 6

Genotype

1 relapse2 lost to follow-up1 withdrew consent

1 relapse 1 death

Sofosbuvir + Velpatasvir : 12 weeks in all genotypes

Feld JJ. et al AASLD 2015 abst: LB-2

Feld JJ. et al. N Engl J Med 2015

618624

496501

120121

418423

200201

No Yes Naïve ExperiencedTotal

Cirrhosis Status Treatment History

Sofosbuvir + Velpatasvir : 12 weeks in GT-1 patientsASTRAL-1

Feld JJ. et al AASLD 2015 abst: LB-2

Feld JJ. et al. N Engl J Med 2015

100 %(95,4-100)

96,2 %(89,3-99,2)

95,5 %(87,3-99,1)

100 %(75,3-100)

91,7 %

79/79 76/79 63/66 13/13 33/36

End of treatment

Overall Prior Virological

failure

No priorVirological

failure

NS3/NS5ARAVS

SVR 12

Re

spo

nse

rat

e

(%)

[IC

95]

Grazoprevir + Elbasvir + RBV for 12 weeks in GT-1 patients who failed first generation PI with PR

Virological response

Forns X,et al. EASL 2015, Abs. O001

Grazoprevir/elbasvir in GT-1,4, 6 compensated cirrhotic patients (402)

97.8 90.3

12 weeks 12 weeks 16 or 18 weeks

Treatment Naive Treatment Experienced

LTFU/Early Discon. 1* 0 2† 1‡ 0 0

SVR12 (mFAS§)98.5%

(135/137)90.3%

(28/31)92.3%

(48/52)92.5%

(74/80)93.9%

(46/49)100.0%(49/49)

Breakthrough 1 1 0 0 0 0

Rebound 0 0 0 0 2 0

Relapse 1 2 4 6 1 0

*Death (coronary artery disease)

†Death (lymphoma) n=1;discontinued due to noncompliance, n=1§mFAS (modified full analysis set) excludes patients who discontinued treatment for reasons unrelated to study medication

‡Death (motor vehicle accident)

Pa

tie

nts

, %

135

13828

31

48

54

74

81

46

4949

49

0

25

50

75

100 88.9 91.4 93.9 100

No RBV +RBV No RBV +RBV No RBV +RBV

Jacobson I et al. AASLD 2015, Abs. 42

SOF+ DCV : SVR12 in GT-3 Patients with Cirrhosis

69,7

85,9

100

81,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

12 weeks 24 weeks

HC

V R

NA

<LL

OQ

TD/T

ND

(%)

116

135

23

33

39

484

4

DCV + SOF DCV + SOF + RBV

Data missing for 2 patients due to unknown treatment duration or cirrhosis status

■ Overall SVR12 by regimen: 83% (139/168) for DCV+SOF; 83% (43/52) for DCV+SOF+RBV

■ Overall SVR12 by treatment duration: 73% (27/37) for 12 weeks; 85% (155/183) for 24 weeks

Hezode C et al . AASLD 2015: Abst : 206

4 or 6 weeks treatment duration for GT-1 non cirrhotic patients

Regimen author SVR 12

SOF+LDV+RBV Gane et al 68%

SOF+LDV+GS-9669 Kohli et al 95%

SOF+LDV+ GS-9451 Kholiet et al 100%

SOF + ODV (Odalasvir) Gane et al 100%

SOF+GZR+ELB Poordad et al 87%

SOF+VEL+GS-9857 Gane et al 93%

6 weeks treatment

Regimen author SVR 12

SOF+LDV+GS9451 Kattakuzhy et al 40%

SOF+LDV+GS-9451+GS9699 Kattakuzhy et al 20%

SOF+GZR+ ELB Poordad et al 33 %

SOF+VEL+GS-9857 Gane et al 27%

4 weeks treatment

Gane EJ, et al.Gastroenterology. 2014:146:736-43., Kohli et al, Lancet 2015, 385: 1107-1113 Kattakuzhy EASL 2015

Gane EJ et al EASL 2015, Poordad F et al. C-Swift study EASL 2015 Gane EJ et al EASL 2015

En 2015….

• 1229 RCP

• 17752 dossiers traités

• Environ 14000 patients traités

En 2016

• Traitement ouvert aux F2

• Orientation vers le Dépistage

• Fin de l’interféron Pegylé mais pas de la Ribavirine

• Amélioration RVS des patients genotype 3

• Echecs de AAD et mutations de resistance

• Traitement de 8 semaines

En 2016: baisse du nombre de patients traités

2014 2015 2016 2017

Patients F3/F4Ou coinfecté ou manifestations

extra hepatiques

Patients F3/F4Ou coinfecté ou

manifestations extra hepatiques et les

« populations vulnérables »

Patients F3/F4Ou coinfecté ou

manifestations extra hepatiques et les

« populations vulnérables » et les patients F2

Objectif après 2015= Le dépistage

Patients VHC

Diagnostic

Traitement

Guérison

100% 100% 100%

Peg/Riba DAA= 95% RVS Futur

20% 20%

90%

10%

5%

7,4%

7%85%

90%

*RVS= réponse virologique soutenue

Avant 2015 Après 2015

Grebely J, Australie, EASL 2017, Abs. FRI-234 actualisé

SOF/VEL chez les usagers de drogue injecteurs

• Etude ouverte testant l’efficacité et la tolérance de SOF/VEL chez les usagers de drogue avec injection récente de drogue

• 103 patients inclus : 58 sous TSO, 76 injecteurs en début de traitement, 60 G3, 36 F2-F4

Eligible(n = 114)

Traitement débuté(n = 103)

Traitement terminé(n = 99)

Fin de traitement(n = 99)

RVS12(n = 96)

Exclus (n = 11)• Perdus de vue (n = 3)• Refus (n = 2)• ARN négatif (n = 2)• Paramètres bio (n = 3)• Autre (n = 1)

Traitement non terminé (n = 4)• Perdus de vue (n = 3)• Décès par surdose (n = 1)

RVS12 en attente (n = 1)

Pas de RVS (n = 2)• Perdu de vue (n = 1)• Rechute/réinfection (n = 1)

Réponse virologique

Fin de TTT RVS12

0

20

40

60

80

100 96 % 94 %

Ré

po

nse

(%

)

99/103 96/102

Le traitement en prison est possible, en privilégiant les stratégies optimales. Le suivi doit être organisé après la sortie

On peut (il faut !) traiter les patients VHC en prison

• Etude rétrospective, Ile-de-France, 2014-2016, 185 détenus VHC +• 92 % hommes, âge moyen 43 ans, 88 % usage drogues, 53 % diagnostic en prison• Co-infection VIH 13 % ; G1 52 % , G3 25 % ; G4 8 % ; F3/4 (Fibroscan®) 43 %

Bouteille-Gaillet M, Fresnes, EASL 2017, Abs. SAT-285 actualisé

70 discutées en RCP

86 indications de traitement

2 refus

16 non discutées en RCP

13 pas de critères de ttt

55 traités (64,0 %)

RVS 12 : 69 % (n = 38)

2 échecs :

1 suicide

1 NR

• Stratégies thérapeutiques : SOF + anti-NS5a + RBV 80 %, SOF/SIM 7 %, SOF/RBV 9 %, SOF/PEG/RBV 4 %

15 perdus de vue(27 %)

100 100 100

0

20

40

60

80

100

Tous Naïfs Échec

RV

S (

%)

RAS initiale Y93H

100 100 100

0

20

40

60

80

100

Tous Naïfs Échec

RV

S (

%)

Cirrhotique

SOF/VEL chez les G3 cirrhotiques ou non

• Objectif : évaluer la pertinence de l’ajout de ribavirine à la combinaison SOF/VEL chez les patients G3 cirrhotiques ou ayant des RAS NS5A (742 patients)

RVS12 selon statut et combinaison thérapeutiques

100 100 100

0

20

40

60

80

100

Tous Naïfs Échec

RV

S (

%)

Non cirrhotique

1717

1212

55

SOF/VEL 12 sem. SOF/VEL + RBV 12 sem. SOF/VEL + RBV 12 sem.

Vermehren J, Allemagne, EASL 2017, Abs. PS-155 actualisé

Les RAS NS5A avant traitement sont rares : 10 % des patients L'ajout de la RBV est peut être utile chez les patients cirrhotiques !

33

22

11

1212

88

44

C-Crest 1et 2, partie B : traitement par MK 3682/grazoprevir/ruzasvir(MK3) des patients G3

RVS12 per protocole chez les patients G3 prétraités avec cirrhose

Lawitz E, Etats Unis, AASLD 2016, Abs. 110 actualisé

Rechutes

0

20

40

60

80

100R

VS1

2, %

1515

100

1414

100

2020

100

2425

96

0 0 0 1

12 sem.pas de RBV

12 sem.+ RBV

16 sem.pas de RBV

16 sem.+ RBV

SURVEYOR-II, part 3 : traitement des patients G3 par glecaprevir/pibrentasvir (2)

Wyles DL, Etats Unis, AASLD 2016, Abs. 113 actualisé

RVS12

0

20

40

60

80

10091 96 98 96

20/22 21/22 39/40 45/47

12-+020

16-+010

12+-001

16++110

1:1 randomisés

SemainesCirrhose

PrétraitésEchappement

RechuteursPerdus de vue

% p

atie

nts

RV

S12

Hépatite C : observatoire français de la résistance (ANRS CO22 HEPATHER) (1)

Chevaliez S, Créteil, EASL 2017, Abs. PS-157 actualisé

Incidence de l’échec virologique

Patients ayant reçu un traitement

antiviral contenant un AAD

n = 5 591

Réponse virologique

RVS4 :

93,8 %(n = 5 244)

Echec :

6,2 %(n = 347)

Résultats disponibles

169patients

Réponse virologique au retraitement

0

20

40

60

80

100

120

Tous G1 G1a G1b Tous G2 Tous G3 Tous G4

RVS (%)pas de RAS RAS

N= 57 N= 11 N= 26 N= 27

100 100 100 100100

88 859290

80

93

100

Easl 2017, d’après Chevaliez S. et al, abstr PS 157 actualisé

Grazoprevir/ruzasvir/uprifosbuvir : on allonge

la durée, on ajoute de la RBV et le tour est joué !

• 24 patients rechuteurs à GZR/RZR ou EBR/UPR 8 semaines • 96 % F0-F2, 96 % avaient au moins un RAS

Serfaty L, France, EASL 2017, Abs. THU-264 actualisé*RBV : < 65 kg = 800 mg/j ; 65-85 kg = 1 000 mg/j ; > 85-105 kg = 1 200 mg/ j ; > 105 kg = 1 400 mg/j

GZR + RZR + UPR + RBV*G1 (n = 2) G2 (n = 14) G3 (n = 8)

J1 S4 S8 S16S12 RVS24

RVS24

RVS12

Schéma de l’étude

100 93 100

0

20

40

60

80

100

GT1 GT2 GT3

RV

S12

(%

p

atie

nts

, 95

% I

C)

22

1314

88

1 arrêt prématuré après une prise

RVS12

00

01

00

RechuteArrêt prématuré

G1 G2 G3

8 semaines SOF/LDV dans la « vraie vie » pour les G1: les co-infectés aussi!

• Cohorte allemande : 2 653 patients en ITT et 2 543 patients en PP

8 semaines 12 semaines

Tous

VHC

VHC/VIH

827841

754756

7376

12891314

11311153

158161

100

80

60

40

20

0

98 99 96 98 98 98%

RVS comparable entre 8 et 12 semaines pour les G1 sans cirrhose

Rechutes (ITT) : 12 19Arrêts dus aux EI : 3 (0,3 %) 2 (0,1 %)Décès : 5 (0,5 %) 6 (0,4 %)

Réponse Virologique Soutenue (RVS12) en PP

Buggisch P , Allemagne, AASLD 2016, Abs. 883 actualisé

ENDURANCE-1 : traitement des patients G1 par glecaprevir/pibrentasvir pendant 8 vs 12 sem.

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2016, Abs. 253 actualisé

Schéma de l’étudeRVS12

Phase ouverte traitement

G/P8 sem.

G/P12 sem.

0 12 24Semaines 8 20

Ran

do

mis

atio

n 1

: 1

n = 351

n = 352

Sem. 24Post traitement

RVS1299 99,7 99 99,7 100 100 100 100

8 sem.12 sem.

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

Tous Mono-infectés Co-infectés Prétraités par SOF

348351

351352

333336

333334

1515

1818

11

22

SURVEYOR-2, partie 4 : glecaprevir/pibrentasvirpendant 8 semaines chez des patients non cirrhotiques G2, 4, 5 et 6

• SURVEYOR-2 est une étude de phase II, ouverte, multicentrique. Dans la partie 4, les patients G2, 4, 5, et 6, non cirrhotiques, naïfs ou prétraités par IFN ou sofosbuvir, étaient traités par GLE/PIB, une fois par jour pendant 8 semaines

Hassanein TI, Etats-Unis, AASLD 2016, Abs. LB15 actualisé

RVS12, ITT

0

20

40

60

80

100

Tous G2 G4 G5 G6

97 98 93 100 90P

atie

nts

ave

c R

VS1

2 (

%)

196/203 142/145 43/46 2/2 9/10

0223

0210

0012

0000

0001

EchappementRechutesArrêts non dus aux EIDonnées RVS manquantes

On est en 2017….

• Pas encore la fin de l’épidémie mais…

Après 2 rapports Dhumeaux,8 arrêtés,

Plus de 20000 RCPEt des milliers de publications….

Et « Zepatier »(MSD)

négocié à 28 732€ pour 12 semaines

Evolution de l’indication du traitement

2014 2015 2016 2017

Patients F3/F4

Ou coinfecté

ou

manifestations

extra

hepatiques

Patients F3/F4

Ou coinfecté ou

manifestations extra

hepatiques et les

« populations

vulnérables »

Patients F3/F4

Ou coinfecté ou

manifestations extra

hepatiques et les

« populations

vulnérables » et les

patients F2

« Traitement

pour tous »

Traitement pour Tous

Actualisation épidémiologique et perspectives OMS : Global

Hepatitis Report 2017 (2)

• Actualisation des données épidémiologiques du VHC

- Plus de 1 750 000 nouvelles infections en 2015 (absence d’hémovigilance et risque parentéral lié à l’usage de drogues)

- 1 % de la population mondiale infectée par le VHC (71 millions)

- 2,3 millions de sujets co-infectés VIH/VHC

WHO region Map keyBest

estimateUncertainty

intervalBest

estimateUncertainty

interval

Afrique 31,0 22,5–54,4 309 222–544

Amériques 6,4 5,9–7,0 63 59–69

Moyen Orient 62,5 55,6–65,2 409 363–426

Europe 61,8 50,3–66,0 565 460–603

Asie du Sud-Est 14,8 12,5–26,9 287 243–524

Ouest Pacifique 6,0 5,6–6,6 111 104–124

Total 23,7 21,3–28,7 1 751 1 572–2 120

Hutin J-F, Suisse, WHO, EASL 2017

Incidenceof HCVinfection

Incidencerate(per100000) Totalnumber(000)

Actualisation épidémiologique et perspectives OMS : Global

Hepatitis Report 2017 (3)

• Mortalité attribuable aux hépatites virales en 2015• 720 000 décès par cirrhose • 470 000 décès par carcinome hépatocellulaire• Augmentation de 22 % depuis 2000

VHA

Virus

CHC

Cirrhoses

Hépatites aiguës

No

mb

re d

e d

écè

s

VHEVHCVHB

1 000 000

800 000

600 000

400 000

200 000

0

Hutin J-F, Suisse, WHO, EASL 2017

Facteurs impliqués dans la réponse avant traitement

Fibrose/ActivitéTraitements antérieursSyndrome métaboliqueAlcoolInfections associéesIL28BDecompensationReponse à un précedent traitement

GénotypeCharge viralecoinfectionProfils de résistance

Puissance antiviraleBarrière génétiqueToléranceContraintes

Bi-Tri-Durée de traitement

Facteurs impliqués dans la réponse au traitement: en 2017

• Facteurs liés au virus • Facteurs liés à l’Hôte

Médicaments de l’hépatite C

Classes

therapeutiques

molécules

Inhibiteurs de protéaseNS3/4A

Paritaprevir/ritonavirGrazoprevirVoxilaprevirGlecaprevir

Inhibiteurs de NS5A DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirElbasvirVelpatasvirPibrentasvir

Inhibiteurs de NS5B

Nucléosidiques ou Nucléotidiques

Non nucléosidiques

Sofosbuvir

Dasabuvir

2017

Dernier essais therapeutiques…

Programme POLARIS : sofosbuvir/velpastasvir/voxilaprevir

Bourlière M, Marseille, AASLD 2016, Abs. 194 actualiséZeuzem S, Allemagne, AASLD 2016, Abs. 109 actualisé

POLARIS-3POLARIS-1 POLARIS-2POLARIS-4

n = 941n = 415 n = 219n = 333

G 1 2 3 4 5 6

SOF/VEL/VOX SOF/VEL Régime :

G 1 2 3 4 5 6

Cirrhose

Placebo

12 semaines 12 semaines

12 semaines

8 semaines

12 semaines

8 semaines

12 semaines

En échec d’inhibiteursNon NS5A

Patients en échec d’AAD Patients naïfs d’AAD

En échecd’inhibiteursNS5A

G 1 2 3 4 5 6 G 1 2 3 4 5 6

Jacobson I, Etats-Unis, AASLD 2016, Abs. LB-12 actualiséFoster G, Royaume-Uni, AASLD 2016, Abs. 258 actualisé

Programme POLARIS : sofosbuvir/velpastasvir/voxilaprevir

SOF/VEL/VOX : une association efficace chez les patients en échec d’AAD Pas mieux que SOF/VEL chez les patients naïfs d’AAD sauf cirrhose G3 pré-Trt

POLARIS-3POLARIS-1 POLARIS-2POLARIS-4

n = 941n = 415 n = 219n = 333

G 1 2 3 4 5 6

SOF/VEL/VOX SOF/VEL Régime :

G 1 2 3 4 5 6

Cirrhose

Placebo

12 semaines 12 semaines

12 semaines

8 semaines

12 semaines

8 semaines

12 semaines

En échec d’inhibiteursNon NS5A

Patients en échec d’AAD Patients naïfs d’AAD

En échecd’inhibiteursNS5A

G 1 2 3 4 5 6 G 1 2 3 4 5 6

96 % 97 %

90 %

95 %

98 %

96 %

96 %

Bourlière M, Marseille, AASLD 2016, Abs. 194 actualiséZeuzem S, Allemagne, AASLD 2016, Abs. 109 actualisé

Jacobson I, Etats-Unis, AASLD 2016, Abs. LB-12 actualiséFoster G, Royaume-Uni, AASLD 2016, Abs. 258 actualisé

RVS12

Les AAD permettent une amélioration des symptômes des patients VHC avec vascularite cryoglobulinémique (2)

Evolution des manifestations cliniques

Bonnaci MS, Espagne, AASLD 2016, Abs. 861 actualisé

Les AAD permettent une amélioration des symptômes cliniques dans 86 % des cas

chez les patients VHC ayant une vascularite cryoglobulinémique

Cette amélioration survient dans un délai court

Elle est liée à une amélioration des paramètres immunologiques

Les corticoïdes ont pu être diminués ou arrêtés chez 30 et 46 % des patients respectivement

Des données sur un suivi plus long sont nécessaires afin de mieux caractériser le profil clinique et

immunologique à distance de l’éradication

0

20

25

3071 %

n = 25

Fatigue

Pat

ien

ts (

n)

15

10

5

69 %n = 24

31 %n = 11

50 %n = 18

20 %n = 7

Purpura Arthralgies Neuropathie Atteinte Rénale

6 %n = 2

6 %n = 2

3 %n = 1

14 %n = 5

6 %n = 2

Début

12è sem. post traitement

Evènements cardiovasculaires après RVS (1)

• Cohorte CirVir de 878 patients virémiques avec cirrhose VHC et une surveillance trimestrielle• Suivi médian : 51,5 mois – 62 patients avec 79 évènements cardiovasculaires

Cacoub P, Paris, EASL 2017, Abs. PS-032 actualisé

Diminution des évènements cardiovasculaires chez les patients avec RVS

Evènements cardiovasculaires en fonction de la RVS

0

20

40

60

80

100

Inci

den

ce c

um

ulé

e d

’évè

nem

ents

CV

( %

)

p = 0,036

Pas de RVS

RVS

856 (9)306 (2)

751 (12)175 (2)

653 (9)113 (0)

528 (8)67 (0)

417 (3)34 (0)

292 (5)22 (0)

184 (4)10 (0)

102 (3)3 (0)

30 (1)1 (0)

20

Pas de RVSRVS

N à risque (évènements)

%(IC 95%)

RVS

Incidence

%(IC 95%)

Pas de RVS

0,7(0,2-2,9)

1,1(0,6-2,1)

1 an

2,3(0,8-6,4)

2,8(1,8-4,2)

2 ans

2,3(0,8-6,4)

4,3(3,0-6,1)

3 ans

2,3(0,8-6,4)

6,0(4,4-8,2)

4 ans

2,3(0,8-6,4)

6,8(5,0-9,2)

5 ans

2,3(0,8-6,4)

8,7(6,4-11,8)

6 ans

2,3(0,8-6,4)

11,4(8,2-15,7)

7 ans

2,3(0,8-6,4)

15,2(10,5-21,8)

8 ans

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Mois

15,2 %

2,3 %

Plus de 600 patients traités à l’Hôpital St Joseph…

Il reste quelques problématiques

• Elargissement des prescripteurs

• Utilisation chez les enfants

• Possibles effets à long terme des AAD

• La reconversion des hépatologues?

Traitement par AAD : élargir les prescripteurs ? (1)

• Etude prospective ASCEND : 600 patients traités par SOF/LDV par 6 HGE, 5 MG, 5 IDE ayant reçu une formation spécifique

Emmanuel B, USA, AASLD 2016, Abs. 22 actualisé

La RVS est identique quel que soit le prescripteur

RVS12 ( PP) RVS12 patients avec cirrhose ( PP)

Tous IDE MG Spécialiste

513548

135142

138146

240260

100

80

60

40

20

0

93,6

%

95,0 94,5 92,3

Tous IDE MG Spécialiste

99109

2630

2527

4852

100

80

60

40

20

0

%

90,886,7

92,6 92,3

Traitement par AAD : élargir les prescripteurs ? (2)

Emmanuel B, USA, AASLD 2016, Abs. 22 actualisé

L’observance aux visites est meilleure avec les IDE Le suivi des patients avec cirrhose relève des HGE

Observance aux visites des patients avec cirrhose ( PP)

IDE MG Spécialiste

p = 0,0474,5

56,060,6

80

60

40

20

0

%

Sofosbuvir/ledipasvir chez les enfants âgés de 6 à 11 ans : ça marche !

• 90 enfants (6-11 ans), G1 (96 %), naïfs (80 %), transmission verticale (97 %)

Murray KF, Etats-Unis, EASL 2017, Abs. PS 101 actualisé

Schéma thérapeutique

RVS12SOF/LDV : 200/45 mg

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

n = 87

n = 1

n = 2

S0 S12 S24 S36

RVS12RVS12

99 100 100

86/87 1/1 2/2

1 rechute

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

LDV/SOF 24 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.

Agents antiviraux directs et CHC

Le traitement par agent antiviral direct des patients VHC augmente-t-il ?

Le risque de récidive du CHC chez les patients déjà traités pour CHC ?

Le risque de survenue de novo d’un CHC ?

Le risque d’agressivité du CHC ?

EASL 2017

Pas de risque accru de récidive de CHC aux Etats-Unis

• Cohorte prospective de 143 patients (cirrhose 94 %) traités pour infection VHC après traitement curatif d’un CHC

Telep LE, Etats-Unis, EASL 2017, Abs. FRI-275 actualisé

Le traitement par AAD n’augmente pas le risque de récidive de CHC

HR ajustés pour le risque de récidive du CHC en fonction du traitement

0

0,5

1

2

2,5

6 mois

Temps depuis la réponse complète (mois)

Haz

ard

Rat

io1,5

12 mois

1,011,06

Taux d’incidence du CHC de novo après RVS

Risque relatif après ajustement (méta-régression)

Waziry R, Australie, EASL 2017, Abs. PS-160 actualisé

Ogawa, 2013D’ambrosio, 2011Bruno, 2009Mallet, 2006Cardoso, 2010Yu, 2006Hung, 2006Morgan, 2010Aleman, 2013Chenquer, 2010Moon, 2015Fernandez-Rodriguez, 2010Janjua, 2016Rutter, 2015Velosa, 2011Nahon, 2017Marco, 2016Global (I-squared = 45,7 %, p = 0,21)

0,01 30

Taux d’incidence de CHC/100 personne-an

3,67 (1,75-7,70)0,71 (0,23-2,20)1,74 (0,83-3,64)0,78 (0,25-2,43)1,66 (0,75-3,70)2,04 (1,06-3,93)2,22 (0,92-5,34)0,20 (0,05-0,80)1,03 (0,46-2,29)0,98 (0,14-6,98)1,12 (0,16-7,94)0,99 (0,41-2,37)0,74 (0,33-1,64)0,95 (0,48-1,91)0,36 (0,05-2,56)0,88 (0,61-1,28)0,85 (0,41-1,78)1,14 (0,86-1,52)

7,344,417,344,416,788,256,123,276,781,841,846,126,787,831,84

11,707,34

Auteur, année ES (IC 95 %) Poids, %IFN

Cardoso, 2016

Conti, 2016

Rinaldi, 2016

Kozbal, 2016

Lei-Zeng, 2016

Romano, 2016

Affronti, 2016

Muir, 2016

Carrat, 2016

Global (I-squared = 78,3 %, p = 0,000)

0,01

Taux d’incidence de CHC/100 personne-an

30

AAD

7,41 (2,78-19,74)

4,51 (2,35-8,67)

10,29 (4,91-21,59)

1,80 (0,97-3,35)

0,04 (0,00-1,30e+07

1,78 (1,22-2,59)

3,33 (1,25)

0,12 (0,02-0,85)

3,30 (2,67-4,08)

3,09 (1,92-4,96)

10,33

13,68

12,74

14,05

0,06

16,55

10,33

4,44

17,83

RR non ajusté RR ajusté IC 95 % p

Suivi moyen 0,88 0,77 0,62-0,97 0,03

Age moyen 1,11 1,06 0,99-1,14 0,08

Traitement 2,77 0,75 0,22-2,52 0,62

ES (IC 95 %) Poids, %

Pas d’augmentation du risque de CHC après traitement par AAD : une méta-analyse (1)

2014 2015 2016 2017 2018

SOF/LDV

VIEKIRA

X

Exvira

SOF/VEL

Gra/Elb

ODV/AL3

35/SIM?

2DAA 3DAA

SOF

DCV

Gra/ MK-3682

/MK-8408

SOF/VEL/

GS-9857

ABT-493

/ABT-530

SOF/D

CV Pan genotypic activity

SIMprochains AAD

Conclusions (1)

Malgré la limitation de l’accès au traitement:

• Accès au traitement en France dès 2014 (seulement 3 pays européens)

• Amélioration de la qualité de vie des patients

• La négociation du coût des traitements (240000 euros pour certaines bitherapies en 2014) a permis une baisse des prix considérables en 3 ans

• Pas d’aggravation du déficite de la sécurité sociale….

Conclusions (2)

• La mobilisation de la communauté des hepatologues(Hepater…)

• L’implication des pharmaciens hospitaliers, des infirmières d’éducation thérapeutique

• Le traitement pour tous en seulement 3 ans

• La baisse de l’épidemie et pourquoi pas l’eradition à moyen terme

• RVS= 96% pour tout genotype et stade de fibrose