le no inhalé en anesthésie dr van engeland th. dr gourdin m
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Le NO inhalé en anesthésieLe NO inhalé en anesthésie
Dr Van Engeland Th.Dr Van Engeland Th.
Dr Gourdin MDr Gourdin M..
HistoriqueHistorique
• 1980 : relaxation vasculaire induite par Ach- Intégrité de l’endothélium- Présence d’un facteur humoral labile : EDRF
• Artérielle et veineuse
• Facteurs stimulants :Médiateurs circulants et NeuromédiateursMédiateurs circulants et NeuromédiateursAc arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch
Produits de l’aggrégation plaquettaireProduits de l’aggrégation plaquettaireAdénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates
Contraintes mécaniques endothélialesContraintes mécaniques endothéliales Qsg, viscosité, forces de cisaillement
AcCh 10-4 M- 146µl Phénylephrine 10-4 M- 100µl
Vasodilatation induite par l’AchVasodilatation induite par l’Ach
HistoriqueHistorique
• 1980 Endothelium-derived relaxing factor• 1987 NO = principal EDRF
( facteur endothélial hyperpolarisant )
• 1988 maintien TA syst avec NOi
• 1991 NOi vasodilatateur pulmonaire sélectif
• 1993 bénéfice dans ARDS ?
• 2000 FDA : NOi = Médicament dans le R/ des insuffisances respiratoires aiguës hypoxémiantes en néo-natologie
Formation du NOFormation du NO
NO SynthasesNO Synthases
• ConstitutiveConstitutive
Ca++ dpdt, calmoduline, picomoles, qq sec Neuronal NOS (nNOS or NOS1) SNC & SNP,
communication cellulaire Endothelial NOS (eNOS or NOS3) vaisseaux sanguins,
production basale de NO. • InductibleInductible
Ca++ indpdt, induite par INFγ, endotoxine, cytokines, nanomoles, qq heures ( choc septique )
Inducible NOS (iNOS or NOS2) Macrophages, PMN pour défence immunitaire.
Formation du NOFormation du NOMédiateurs circulants et Neuromédiateurs
Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch. Contraintes mécaniques endothéliales
Qsg, viscosité, forces de cisaillement
Produits de l’aggrégation plaquettaire
Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates
Mode d’action NOMode d’action NO
Sildenafil (Viagra®)
Vardenafil (Levitra®)
Tadalafil ( Cialis® )
Donneurs de NOnitroprussiate,…
Le NO inhaléLe NO inhalé
• NO = gaz polluant pouvant être administré par voie inhalatoire en anesthésie-réanimation médicament
• Inodore, incolore, peu hydrosoluble, très liposoluble.• Composé instable ( e- non apparié )• A T° ambiante :
2 NO + O2 2 NO2
Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]²
• NO = polluant 10-500 ppb atm ( ppm = partie par million )1,5 ppm si traffic, 1000 ppm fumée tabac
Le NO inhaléLe NO inhalé
NitrosylHb
Nitrosothiols
Devenir du NOiDevenir du NOi
MetHb
Nitrates
URINES70% NO
48h
(b) In the partially deoxygenated red cell some NO of nitrosyl(heme)hemoglobin will react with oxygen or with oxyhemoglobin to form nitrate and methemoglobin.
Spécificité pulmonaire ?Spécificité pulmonaire ?NO binds to deoxyheme groups of hb to form nitrosyl(heme)hemoglobin (FeII-NO) and possibly with oxyhemoglobin ß-globin cysteine-93 to form S-nitrosohemoglobin (ß-cys93-S-NO).
(c) When hemoglobin saturation and tissue pO2 are very low,
these reactions are significantly reduced and NO release from the red cell becomes possible.
Le NO inhaléLe NO inhalé
• Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire RVP
• Pas d’effet systémique
• Effet artériel et veineux
• Effet proportionnel au niveau initial des RVP
• Effet dose-dépendant, rapide, puissant ( 1 5-10 ppm )
• Améliore oxygénation par redistribution du flux sanguin vers les zones ventilées oxygénation
• Inactivé dans le sang
• Immédiatement réversible à l’arrêt de l’inhalation
Effets cardiovasculaires du NOiEffets cardiovasculaires du NOi
• Vasodilatation pulmonaire sélective localisée aux territoires ventilés RVP PAP postcharge VD
• Pas de modification du DC• Effet proportionnel au niveau initial des RVP• Risque d’OAP si défaillance gauche ou
biventriculaireQ sg pulm PTDVG OAP
NB : NO endogène = effet inotrope - ( >< NOi inactivé )
Effets cardiovasculaires du NOiEffets cardiovasculaires du NOi
Autres effets du NOAutres effets du NO
Adhésion – activation - aggrégation plaquettaire cGMP Influx entrant de Ca++ induit par thrombine
liaison Fib-GPIIb/IIIa temps de saignement chez le sujet sain ( pas ARDS )
• Système immunitaire – Inflammation – Infectioncellules inflammatoires produisent du NO en réponse à l’endotoxine et cytokines adhésion leucocytes paroi vasculaire, action cytotoxique propre
• Effet oxydant et antioxydantagent réducteur ( ROS leucocytaires ) >< action cytotoxique ( NO2)Résultante = effet protecteur
Autres effets du NOAutres effets du NO
• Surfactant : RNS – protéines
• Bronchodilatation : S-nitrosothiolsExpérimentation animale
IndicationsIndications
• Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né• Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales• Support en chirurgie cardiovasculaireSupport en chirurgie cardiovasculaire• Transplantation cardiaque/ pulmonaireTransplantation cardiaque/ pulmonaire• ARDSARDS• Anémie à cellules falciformesAnémie à cellules falciformes• BPCOBPCO
IndicationsIndications
• Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né = seule indication prouvée ( FDA, 2000)
Persistance de RAP à la naissance hypoperfusion pulm
+ shunt D-G ( FOP, CA )
PAPm > PA syst postcharge VD défaillance cardio-circulatoire
Maladie des membranes hyalines, Inhalation liquide méco, Sepsis néonat, hypoplasie pulm, idiopathique
NOi shunt, recours à ECMO
IndicationsIndications
• Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales
CIV-CAV-TAC-RVPA-RM- Cardiomyopathies,…
HTAP très fréquente après cure chirurgicale.
Poussées aiguës HTAP postop mortalité 50%
NO = seul agent thérapeutique
Si HTAP préexistante : test diagnostic réversibilité vs fixée
IndicationsIndications
• Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaqueNO = support dans R/ des dysfonctions cardiaques droitesCEC : libération de médiateurs ( cytokines, fraction du C3,…)
perméabilité alvéolo-capillaire H2O intrapulmonaire Protamine – héparine thromboxane endo Hypoxie – Hypercapnie µemboles – aggrégats plaquettaires
HTAP + CEC = PAPmNO 20% PAPm après RVMVasodilatation pulm sélective pas PA sys pas perf coronaire du VD
IndicationsIndications
• Transplantation cardiaqueTransplantation cardiaqueInsuffisance card G HTAP avec VD hypertrophiqueGreffon ( prélèvement, ischémie-reperfusion ) avec VD non adapté +
CECRisque de décomp card droite.NO levée du barrage pulmonaire
• Transplantation pulmonaireTransplantation pulmonaireSyndrome de reperfusion oed pulm HTAP défaillance VDNO endogène est diminué après transplantation NOi = support ( Effet prophylactique ? )Utile lors du clampage de l’APAmélioration en terme d’oxygénation et de PAPPas d’effet en terme d’extubation, % ECMO, mortalitéTest diagnostic
IndicationsIndications
• Acute lung injury – ARDSAcute lung injury – ARDS oxygénation (PaO2, PaO2 /FiO2 ) – ( HTAP )
Amélioration clinique mais pas sur le outcome ( durée de ventilation, mortalité,…)
Répondeurs : 20 % de PaO2 = 60% ( 40 % si choc septique associé ).
10 % de PAP, 15 % FiO2.
Variabilité interindividuelle, recrutement alvéolaire ! RVP d’autant plus marqué qu’elles sont au départ Oxygénation corrélée au niveau initial des RVPVasodil art & veineuseveineuse Pcap filtration transvasculaire d’albumine
œdème alvéolaire & améliore fonction VD
IndicationsIndications
• Anémie falciformeAnémie falciformeinflammation diffuse + ischémie – reperfusion par occlusions µvasc ( thromboses vasc pulm)
• BPCOBPCO 40% BPCO = HTAPO2 survie, sans effets hémodynamiquesNOi HTAP MAIS Hypoxie au repos ( >< effort )
CytotoxicitéCytotoxicité
• Toxicité aiguë : MetHb• Toxicité indirecte : NO – Reactive Nitrogen Species
• Etats d’oxydation des oxydes d’azote :Anion nitroxyl (NO-), myorelaxant.
NO radicalaire, biologiquement actif
Cation nitrosonium (NO+), nitrosant et mutagène.
Nitrites (NO2-) mutagène
Nitrates (NO3-)
Le NO inhaléLe NO inhalé
NO – reactive nitrogen speciesNO – reactive nitrogen species
Cytotoxicité - InflammationCytotoxicité - Inflammation
• Toxicité du NOToxicité du NO22
Perméabilité alvéolocapillaire – oedème
Hyperéactivité bronchique – bronchospasme Phagocytose des macrophages
Susceptibilité aux infections virales FiMax 0,5 ppm
2 NO + O2 2 NO2
Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]²
Modalités d’administrationModalités d’administration
• Voie d’administration – monitoringVoie d’administration – monitoringVentilation mécanique – masque facial – canule nasale
Branche inspiratoire vs amont respi ( stable mais ! NO2 )
Synchronisé vs continu ( bolus )
Analyseurs : électrochimiques vs chimiluminescence
Modalités d’administrationModalités d’administration
• Relation dose – réponseRelation dose – réponseEffet max sur oxygénation et PAP entre 2 –10 ppm.
Souvent PaO2 significative sans PAP.
Variabilité interindividuelle, temporelle
! Recrutement Alvéolaire
Courbes modifiées dans le choc septique
80% de l’ PaO2 pour doses < 10 ppm
Max 15 ppm pour FiO2 50% car risque NO2
Modalités d’administrationModalités d’administration
• RecommandationsRecommandationsAdministration séquentielle synchronisée au respi
Mesures NO et NO2 via chimiluminescence ou électrochimie
Dosages MetHb 4h après introduction puis 12-24h
! Nouveaux-nés, déficit en MetHb réductase
Doses max 20 ppm
FiO2 plus basse possible ( NO2 )
Sevrage progressif >< effet rebond
ConclusionsConclusions
Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire sans effet sur circulation systémique.
Rapide, puissant, inactivation immédiate par Hb
Effet spectaculaire sur oxygénation et pressions pulmonaires
Max 20 ppm, si pas de réponse : Recrutement alvéolaire.
Seules indications reconnues : Hypoxémie réfractaire du nouveau-né et poussées HTAP cardiopathies congénitales
Support dysfonctions cardiaques droites ( CEC )
!!CI si défaillance cardiaque gauche
Modalité d’administration – Monitoring – Toxicité?