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Le métabolisme de l’obèse

Jean-Frédéric BrunINSERM U1046 « Physiologie et Médecine Exprimentale du

Cœur et du Muscle » , Université Montpellier 1, Département de Physiologie Clinique, Montpellier, France, Equipe

d'Exploration Métabolique (CERAMM) et Consultation d’Endocrinologie, Hôpital Lapeyronie CHU Montpellier

Université Montpellier I

Le tissu adipeux: une réserveénergétique et une usineendocrino-métabolique

Adipogenèsepréadipocytes

acides grasglycérolTG

acides gras libres

Lipogenèse Lipolyse

acides gras libresglucose

Lipogenèse: à partir de quoi?• Protides

pas d’effet lipogénétiqueControverses sur les diètes protidiques

SatiétogènesThermogenèse post-prandiale…« cheval de troie des lipides »« cheval de troie des lipides »

• Glucideslipogenèse de novo < 2-3% des carbones glucidiques5-10 % en cas de diète hyperglucidique ou d’abus de boissons sucrées (riches en fructose)

hypertriglycéridémie, stéatose hépatique (NASH)

Ce sont donc surtout les calories lipidiques qui sont lipogénétiques

The role of dietary fat in body fatness: evidence from a preliminary meta-analysis of ad libitum low-fat dietary intervention studies. Astrup, British Journal of Nutrition

(2000), 83: S25-S32

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Quelles hormones font grossir ou maigrir?

• Insuline et IGF-I• adipogénétique,

lipogénétique, antilipolytique

• Cortisol favorise

INSULINE

stockage et lipolyse– (stress adiposité

abdominale)• GH et β-endorphine

lipolyse• Catécholamines et

hormones sexuelles:effets ambigus

GH et β-endorphine

CORTISOL

LIPOLYSE

EFFET A DOUBLE TRANCHANT DU CORTISOL SUR LES LIPIDES

Acides gras libres

ADIPOGENESE

CORTISOL

LIPOLYSE

EFFETS DES CATECHOLAMINES SUR LES LIPIDES

Acides gras libresADRENALINE

β

NORADRENALINE

LIPOGENESEα

β

Oxydation des lipides

α

territoire omental sous-cutané glutéal

Récepteurs

β/α2

Réponse lipolytique

à adrénaline

β α2 β α2 β α2

0,5

1 6

0,5

1 60,5

2,5

4,5

1 6

Hormones sexuellesAndrogènes

lipolyseadipogenèse

en cas d’hyper ou d’hypoandrogénie : « obésité androïde » = Il faut un niveau physiologique d’androgènes

Androgènes

EstrogènesAntilipogénétiques

abdominauxadipogenèse glutéale

Progestérone :Lipogénétique dans le

territoire glutéal EstrogènesProgestérone

Tissu adipeux brun vs blancTissu adipeux brun vs blanc

Oxydation des acides gras produit directement de la chaleur

Découplage entre chaîne respiratoire et cycle de Krebs

Par UCP

L’énergie issue de l’oxydation des acides gras est transformée en ATP par l’ATP synthase

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• Mitochondrial uncoupling proteins UCP1 to UCP5 are present in other tissues and have many functions other than thermogenesis. They also help to minimise free radical damage to tissues at high rates of mitochondrial fat oxidation, and they are involved in the regulation of insulin release. See, for example, an excellent paper by Langin (2001) Diabetes, insulin secretion, and the pancreatic beta-cell mitochondrion. New Engl J Med 345(24), 1772-1774.

Tissu adipeux brun: un organe de la thermogenèse

badgood

8

10

12

14

µU/m

l)x10

-4

Effet obésité

Grossir rend insulino-résistant

0

2

4

6

MINCES OBESES MINCES OBESES

S I m

in-1

/(µ

NON DIABETIQUES DIABETIQUES

Brun JF, Bringer J, Raynaud E, Renard E, Orsetti A.. Diabetes Metab 1997;23 Suppl 4:16-34.

Effet diabète

• «cycle de Randle »: les lipides perturbent l'utilisation cellulaire desglucides.

•régime hypergras chez sujet sédentaire – diminue l'action de l'insuline au niveau hépatique puis musculaire par « overflow » (travaux de RN Bergman),

GLUCIDESLIPIDES

– favorisant le diabète sucré.

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La reformulation des mécanismes biochimiques à l’origine du cycle «glucose-acides gras» dans les années 2000.

L’excès d’acides gras libres dans le muscle entraîne une inhibition des mécanismes de la transmission du signal insulinique. L’accumulation de métabolites dérivés de ces acides gras libres (acyl‐CoA et diacylglycérol) conduit à une activation de la protéine kinase C (à droite) qui, en phosphorylant un résidu sérine (Ser) du substrat majeur du récepteur de l’insuline (IRS), entraîne une diminution du recrutement de la phosphatidylinositol 3‐kinase (PI3 kinase) et donc une réduction du transport de glucose (à gauche)

Perte de flexibilité métabolique

David E. Kelley Skeletal muscle fat oxidation: Timing and flexibility are everything J Clin Invest. 2005 July 1; 115(7): 1699–1702.

MHO= 5.2% of the overall cohort of 22,203 individuals

MHO = metabolically healthy obese

The distribution of metabolic risk factors in nonobese (black bars) and obese (hatched bars) participants.

Hamer M , Stamatakis E JCEM 2012;97:2482-2488

©2012 by Endocrine SocietyAlam I, Ng TP, Larbi A. Does inflammation determine whether obesity is metabolically healthy or unhealthy? The aging perspective. Mediators Inflamm. 2012; 2012: 456456.

LeptinePeptide de produit essentiellement par les adipocytes diminue la prise alimentaire

80

100

Souris ob/ob

Body mass index

20 25 30 35 40 45 50 55 60

Ser

um le

ptin

leve

l

0

20

40

60

concentrations plasmatiques proportionnelles à la quantité de cellules graisseuses

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Adiponectine

Adiponectine

Corrélée à l’insulino-sensibilité

Le tissu adipeux aromatise les androgènes, les transformant en

estrogènes

Le tissu adipeux: une réserve verrouillée par des programmes

adaptatifs d’épargne énergétique

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Les régimes….

Shai I,N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):229-41

Mediterranean and low-carbohydrate diets may be effective alternatives to low-fat diets. The more favorable effects on lipids (with the low-carbohydrate diet) and on glycemic control (with the Mediterranean diet) suggest that personal preferences and metabolic considerations might inform individualized tailoring of dietary interventions.

Le tissu adipeux est protégé par des mécanismes très puissants

• Obèse Post-obèse– Métabolisme de base– Syndrome de basse T3y– Up-regulation de la LPL– Leptine– Ghréline

Désiodase 3

in obese persons who have lost weight, multiple compensatory mechanisms encouraging weight gain

persist for at least 1 year• Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, Proietto J. Long-term persistence of

hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1597-604

• decrease in leptin• Peptide YY,

A li

increases in ghrelin and appetiteFasting and Postprandial Ratings of Hunger and Desire to Eat• Amylin,

• Cholecystokinin (CCK)

of Hunger and Desire to Eat

A greater-than-predicted decline in 24-hour energy expenditure after weight loss also persists for 1 year or more after the loss in weight has been maintained

Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr 2008;88:906-912

« yoyo syndrome »(weight cycling)

• « les régimes font grossir »• Mécanismes métaboliques de résistance • Dysrégulation neuro-comportementale: • « syndrome de restriction cognitive »

73

74

75

76

« yoyo syndrome »(weight cycling)

69

70

71

72

0 2 4 6 8 10 12 14

( g y g)

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Bensimhon DR, Kraus WE, Donahue MP. Obesity and physical activity: a review. Am Heart J. 2006 Mar;151(3):598-603.

Exercice : « crucial » pourstabiliser après régime

Méta-analyse Benshimon 2006:

Stabilisation pondérale après perte de poids: d’autantmeilleure que l’on poursuit une activité physique régulière

Andersen, R. E. et al. JAMA 1999;281:335-340Copyright restrictions may apply.

most active

least active

• J.M. Jakicic, B.H. Marcus and K.I. Gallagher et al., Effect of exercise duration and intensity on weight loss in overweight, sedentary women: a randomized trial, JAMA 290 (2003), pp. 1323–1330

L’obésité est un programme…programmé au niveau du muscle! p g

Le muscle est un brûleur de gras

J Clin Invest. 1986 December; 78(6): 1568–1578.

Table 2. Basal or after oral glucose (g 75) load blood concentrations of glucose, insulin and C-peptide, HOMA-IR, resting metabolic rate and respiratory quotient in control subjects and obese groups defined according to the presence (+) or less (−) of metabolic syndrome (MS) and type 2 diabetes (T2D) (mean±sem).

Control MS− MS+ MS+/T2D

Resting metabolic rate:

kJ/24 h 5856±256 7092±373 7226±331b 7616±423c

L’insulino-résistance fait grossirhyperinsulinisme

métabolisme énergétique économe

Buscemi S, Verga S, Caimi G, Cerasola G. A low resting metabolic rate is associated with metabolic syndrome. Clin Nutr. 2007 Dec;26(6):806‐9.

kJ/24 h 5856±256 7092±373b

7226±331b 7616±423c

kJ/kg-FFM·24 h 118±3 123±3 108±3b,e 114±6

Basal RQ (VCO2/VO2) 0.87±0.02 0.82±0.02 0.79±0.02b 0.87±0.02d,g

FFM: fat-free mass; RQ: respiratory quotient:Significance level vs. control group: ap<0.05; bp<0.01; cp< 0.001.Significance level vs. MS− group: dp<0.05; ep<0.01; fp< 0.001.Significance level vs. MS+ group: gp<0.05; hp<0.01; ip< 0.001.

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Plus on est obèse moins on oxyde de lipides à l’exercice

DEBIT MAX D'OXYDATION DES LIPIDESmg/min/kg

02468

10121416

0 20 40 60 80 100

% VO2max

LIPO

X m

g/m

in/k

g m

uscl

e

VTTRugby

FootControl men

Obesity men

Kim JY, Hickner RC, Cortright RL, Dohm GL, Houmard JA. Lipid oxidation is reduced in obese human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 279: E1039–E1044, 2000.

DEBIT MAX D OXYDATION DES LIPIDESmg/min/kg

0

1

2

3

4

5

6

15-20 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 >45

IMC kg/m²

mg/

min

/kg

The Metabolic Program in Skeletal Muscle with Severe Obesity

moindre oxydation des lipides

accumulation de lipides

Obésité

– can Be Partially Reversed by Gastric Bypass Surgery

– can Be Reversed by Exercise

Joseph A. Houmard, Walter J. Pories, and G. Lynis Dohm. Is There a Metabolic Program in the Skeletal Muscle of Obese Individuals? Volume 2011 (2011), Article ID 250496, 11 pages

accumulation de lipides

accumulation de triglycérides dans le muscle des obèses et des diabétiques

• obésité et diabète sont tous deux (indépendemment) associés à :

•- une accumulation de

triglycérides dans le muscle quitriglycérides dans le muscle qui se poursuit en culture cellulaire

• - liée à une translocation permanente des FAT/CD36

Aguer C, Mercier J, Yong Wai Man C, Metz L, Bordenave S, Lambert K, Jean E, Lantier L, Bounoua L, Brun JF, Raynaud de Mauverger E, Andreelli F, Foretz M, Kitzmann . M. Intramyocellular lipid accumulation is associated with permanent relocation ex vivo and in vitro of fatty acid translocase (FAT)/CD36 in obese patients. Diabetologia. 2010, 53, 1151-1163

Ce programme est épigénétique

• Le paradoxe de l’obésité montre que le stockage de lipides est protecteur

• Il est « programmé » par la sédentarité qui modifie le métabolisme des muscles et le comportement alimentaire

•L’obésité chronicisée augmente morbidité et mortalité

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La théorie de Flatt des deux compartiments: c’est le glycogène (et non le stock total d’énergie) qui est régulé par adaptation de la prise

Ann N Y Acad Sci. 1987;499:104-23.

adaptation de la prisealimentaire.

• Melanson KJ, Westerterp-Plantenga MS, Campfield LA , Saris WH. Appetiteand blood glucose profiles in humans after glycogen-depleting exercise. J ApplPhysiol 1999 Sep;87(3):947 54

Carbohydrate balance predicts fat gain

Eckel RH, Hernandez TL, Bell ML, Weil KM, Shepard TY, Grunwald GK, Sharp TA, Francis CC, Hill JO. Carbohydrate balance predicts weight and fat gain in adults. Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83(4):803-8.

©2006 by American Society for Nutrition

r= –0.46, P = 0.007

Effet orexigène de la déplétion glycogénique

Physiol. 1999 Sep;87(3):947-54.

• le glycogène est une grandeur réguléeLa négativation de la balance glucidique et la

déplétion glycogénique favorisent l’ingestion et le stockage

augmente l’effetsatiétogène d’un repas

Déplétionglycogéniqueeffet orexigène

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 20 40 60 80 100

% VO2max

oxyd

atio

n de

s lip

ides

mg/

min

LIPOXmax

Effet orexigène de la déplétion glycogénique

• Melanson KJ, Westerterp-Plantenga MS, Campfield LA , Saris WH. Appetiteand blood glucose profiles in humans after glycogen-depleting exercise. J ApplPhysiol. 1999 Sep;87(3):947-54.

• L’activité ou l’inactivité musculaire détermine le programme de gestion de l’énergie

Influence de l’intensité de l’exercice sur le métabolisme énergétique et le comportement alimentaire

200

250

300

350

400

ipid

es m

g/m

in

LIPOXmax

LIPOXzéro40 %

Sédentarité:oxydation lipides

grignottageprise de poids

-50

0

50

100

150

0 20 40 60 80 100

% VO2max

oxyd

atio

n de

s l LIPOXzéro40 %

60-75 %

40% VO2maxoxydation des lipides:

Satiétémasse grasse

60-75 % VO2max

oxydation des glucides:

appétitgrignottage

HAUTE INTENSITEVOLUME et HORAIRE

IMPORTANTdéficit énergétique ++++

Anorexie ±perte de poids ++Effets cardio-vasculaires

Hadza from Tanzania: the last hunter-gatherers