le développement clinique des médicaments
TRANSCRIPT
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Le développement clinique des médicaments
Isabelle PATY Sanofi R&DDéveloppement Clinique
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DEVELOPPEMENT CLINIQUE : Définition / Objectifs
Évaluer chez l’Homme l’efficacité et la sécuritéd’emploi des produits, pour en définir les indicationset conditions d’utilisation (rapport bénéfice / risque) en vue de leur enregistrement (aboutir au Résumédes Caractéristiques du Produit) et de leur commercialisation.
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DEVELOPPEMENT CLINIQUE
Requiert la mise en œuvre d’un ensemble coordonné d’études (chimie / pharmacie, préclinique et clinique) pour répondre aux différentes questions posées lors de l’enregistrement, principalement : - Le produit est-il actif dans la pathologie visée ?- Quelles sont sa tolérance et sa sécuritéd’emploi ?- Quelles sont ses conditions d’utilisation ?
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The Drug Development Process
LIFE
PREPA- RATION
and
SUBMISSION
of a
NEW DRUG
APPLICATION
DOSSIER
MARKETING CLINICAL EVALUATION IN MAN
PHASE I PHASE II PHASE III
Tolerance and
pharmaco-kinetics
Biological activity and
research of a therapeutic
effect
Determination of the optimal
dose
Confirmation of the
therapeutic effect and tolerance
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RESEARCH DEVELOPMENT BIRTH 2 years 1 to 2 years 1 year Contin. 6 to 8 years
LCM
LIFE
CYCLE
MANAGEMENT
30 3 10 50,000 to 500,000 molecules
RESEARCH INTO
CHEMICAL STARTING
POINTS
OPTIMIZATION PRECLINICAL EVALUATION
IN VITRO AND IN ANIMAL
• Conception • Target selection • Test Development • Synthesis
SCREENING (+ High Throughput
Screening) Active Molecules (lead compounds)
• Intrinsic activity • Selectivity • Oral absorption • Duration of action • Efficacy in relevant animal models
1 to 2 years P
R
O
D
U
C
T
I
O
N
• Chemical Development • General Pharmacology • Analytical Methods • Stability • Safety • Toxicity • Metabolism and Pharmacokinetics • Formulation
P H A R M A C O V I G I L A N C E
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Le développement : aspects quantitatifs
Nombre de produits par étape pour arriver à 1 médicament sur le marché (estimations) :
qq 1 000 molécules synthétisées
100 testées chez l’animal
<10 testées chez l’homme
1 médicament qui obtient l’AMM
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Aspects économiques : les coûts de développement
Estimation des coûts de développement d’un nouveau produit jusqu’à la mise sur le marché (million $1997) (d’après : Updating the Cost of a New Chemical Entity by Dr. Hannah Kettler, Office of Health Economics)
Study Years Total Capitalised Costs
Hansen, 1979 1963-75 138
Wiggins, 1987 1963-75 156
DiMasi et. al., 1991
1970-82 312
OTA, 1993 1970-82 431
Myers and Howe, 1997
1970-82 459
DiMasi et. al., 2003
800
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Aspects économiques : les coûts de développement
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Reason for Attrition
Reason for development discontinuation
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Clinical Development Challenges
Pharmaceuticals is the most highly-regulated indust rial sector
Total Number of Medicines in R&D from 5930 (1998) to 7406 (2006)
High Failure rate during Clinical Development (>90% )38% of the drugs taken in the clinic dropped out in Phase I60% of those remaining failed in Phase II40% of the remaining candidates failed in Phase III23% of the ones that made it through the clinic failed to be approved by the FDA.
Reason of Failure22% Safety - Toxicity31% Lack of Efficacy41% Biopharmaceutical properties6% Market reasons
Rocketed cost of drug development R&D expenditure i n Europe (M€)
• 1980 2.331• 1995 11.423
• 1985 4.310• 2000 17.661
• 1990 7.941• 2004 21.500
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Success rate by area of development
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Phases de développement
Phase IPremière administration à l’homme « Phase 1 »
Essais chez des “sujets sains”
Etudes sans bénéfice individuel directNombreux objectifs
Phase IIaChez quelques patients rigoureusement sélectionnésPreuve de concept pharmacologique chez les patients (population cible)
Phase IIbChoix de la fourchette de doses avec un bon bénefice / risqueConfirmation du potentiel “médicament” de votre produit
PhaseIV
PhaseIIIb
PhaseIIIa
PhaseIIb
PhaseIIa
PhaseIPre-Clinical
LaunchApprovalClinical Dev.Pre-clinicalDiscovery
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Phases of Clinical Development and Type of Study according to ICH definitions
Clinical Pharmacology(Human
Pharmacology)
TherapeuticExploratory
TherapeuticConfirmatory
TherapeuticUse
I II III IV
Time
Phase of developmentIndividual
Study
Objective(s) from CDP
Conduct
Statistical Analysis
Integrated Report
Design . Protocol . CRF
Data Management
Critical Path
NDA
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Développement clinique : les différentes phases
Etudes post-marketing (tolérance, extensions d’indications ou autres populations, demandes réglementaires…)
IIIb, IV
Evaluation (confirmation) de l’efficacité thérapeutique et de la tolérance, contre produit de référence (si disponible), à large échelle dans population cible
III
Tolérance, activité, efficacité (+) chez les patients (sous-groupe de la population cible)Détermination de la relation dose-effet chez les patients
IIa
IIb
Tolérance, pharmacocinétique, pharmacodynamie (+) chez le volontaire sain (sauf produits onco ou facteurs de croissance…)
I
Objectifs générauxPhases
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Le développement : mise en oeuvre
Un travail d’équipe dans un environnement industrie l international.
Activités impliquées :Recherche (identification des cibles, activité des produits)Chimie (synthèses de produits…)Brevets (protection des produits, risques vis-à-vis de brevets existants...)Toxicologie (toxicité des molécules sélectionnées en recherche)
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Aspects pratiques du développement : mise en œuvre
Activités impliquées (suite) :
Développement pharmaceutique (mise au point des formulations…)
Industrialisation (fabrication à large échelle)Marketing (intérêt commercial, positionnement du produit)
Affaires réglementaires (contacts avec les autorités de santé, autorisations, dossier d’enregistrement…)
Pharmacocinétique (animal, homme)
Développement clinique Pharmacovigilance
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Conception du plan de développement
Le plan de développement : document résumant le rationnel, les objectifs et la stratégie de développement du produit (définition des études, de leur enchainement, des critères de progression…)Plan discuté avec les autorités (FDA): pre-IND meetings, end-of phase II meeting…
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Phases de développement et objectifs
Therapeutic ExploratoryExplore use for the targeted indicationEstimate dosage for subsequent studiesProvide basis for confirmatory study design, endpoints, methodologies
Therapeutic ConfirmatoryDemonstrate/confirm efficacy Establish safety profileProvide an adequate basis for assessing the benefit/risk relationship to support licensingEstablish dose-response relationship
Therapeutic UseRefine understanding of benefit/risk relationship in general of special populations and/or environmentsIdentify less common adverse reactionsRefine dosing recommendation
ICH E8 General Consideration of Clinical Trials
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Typologie des objectifs
Traitement symptomatiqueSoulager un ou plusieurs symptôme(s)
Traitement curatifModifier l’évolution de la maladie
Traitement préventifPrévenir l’apparition de l’état pathologique
Prévention primaire : prévenir l’apparition d’une maladie chez des sujets en bonne santé, mais qui présentent généralement un risque accru de développer cette maladiePrévention secondaire : prévenir la récidive d’une maladie chez des sujets ayant déjà présenté un premier épisode
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Objectifs de l’étude - exemple
Primary : To evaluate whether once weekly sc injection of idrabiotaparinux is at least as effective as oral INR adjusted dose warfarin in the prevention of stroke or systemic embolic event in patients with atrial fibrillation
Main Secondary : to compare the incidence of composite endpoint(stroke or non CNS-SE or myocardial infarction or venous thrombo-embolism or major bleeding or death observed in the idrabiotaparinux group with the one observed in the warfarin group
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Choix des critères de sélection
Groupe de sujets approprié pour mettre en évidence les différences supposées entre les traitements comparésPropriétés recherchées
Représentativité des patients dans l’indication choisieHomogénéité / sélectivité par rapport à la démonstration
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Catégories de critères de sélection et phase de développement
Critères d’inclusionIndication cibleFacteurs interférant positivement avec l’essai (enrichissement)
Critères d’exclusion (non-inclusion)Contre-indications aux produits à l’essai (candidat médicament, et comparateur actif le cas échéant)
DéfinitivesTemporaires, en l’état des connaissances
Facteurs interférant négativement avec l’essaiPathologies concomitantesTraitements concomitants
Facteurs liés à l’environnementRespect des impératifs éthiquesConditions pratiques
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Phase IIa
Bridging StudiesTo bridge safety from Healthy Volunteers to patientsExtension of the definition
Pharmacodynamics (« dynabridge »)PK in the population (obese, …) Second level sub-title
Ethnicity (ICH E5) – PK/PD bridging Caucasian to Japanese
Proof of concept (PoC)Proof of Clinical Concept � It is a DRUGNot a pivotal studySelected and Limited number of subjects Few doses
Usually one dose, the highest possible according to the phase I data
Biomarker or « surrogate »
If possible according to the knowledge accumulated in pre-clinical and phase I – Jump to Phase IIb “Pivotal” study could be a competitive advantage
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Problématique dans le plan de développement : passage en phase 2
Phase 2 : administration au patient
Choix des doses : déterminées sur les résultats des 1ères études (critères : tolérance, activité, pharmacocinétique) Choix du nombre de doses : plus réduit / phase 1 (études plus lourdes)Choix de la durée de traitement : fonction de la pathologie, suffisante pour montrer une activité, éventuellement limitée par la durée des études de toxicité
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Problématique dans le plan de développement : passage en phase 2
Phase 2 : administration au patient
Choix des paramètres d’activité et de tolérance (critères de substitution…)Problème potentiel : différence de tolérance entre volontaires sains et patients (psychotropes…) Concept de « bridging study » : évaluation préliminaire de la tolérance dans la population cible avant la recherche d’activité
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Taille de l’échantillon : Phase II-Proof of concept
Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, paral lel groupsPopulation: patients with ST elevation acute myocardial infarct ion (AMI) undergoing PCIDuration: primary endpoint at 5 days, at least 30 days follow -upPrimary endpoint: Infarct size as assessed by MRI at Day 5Secondary endpoints:
CK-MB and troponin I release (AUC over 72h)Composite endpoint: MI, CHF, death at Day 5 and Day 30
Sample size assumptionsExpected mean infarct size: 48g in the placebo grou p and 34 g in the SARXXXX groups: a 30% reduction in infarct sizeExpected standard deviation: 24g in the placebo gro up and 14 g in the SARXXX groupsAlpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 80%
Number of doses of
SARXXXX Total sample size N Patients per
group
1 66 33 2 120 40 3 176 44 4 230 46
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Problématique dans le plan de développement : passage en phase 3
Phase 3 : démonstration / confirmation d’efficacité
Choix des doses : déterminées sur les résultats des phases 2 (critères : tolérance, activité) Choix du nombres de doses : 1 - 2 (le + souvent)Choix de la durée de traitement : fonction de la pathologie, des guidelines...Choix des paramètres d’efficacité (cliniques ou biologiques, critères de substitution, mortalité…) : fonction de la pathologie, et des guidelines...
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Taille de l’échantillon: Phase III
Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, paral lel groups (1 or 2 doses of SARXXXXXX and placebo)Population: patients with ST elevation acute myocardial infarct ion (AMI) undergoing PCIDuration: 90 daysPrimary endpoint: Composite endpoint death, MI or congestive heart fa ilure
Sample size assumptions:Expected rate of event in the placebo group: 10% (f rom APEX-AMI, 2007)Expected relative reduction in SARXXXXXX groups: 20 % to 50%Alpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 90%
Total sample size for the phase III study
Number of doses Expected relative
reduction 1 dose 2 doses
20% 8802 15540 30% 3762 6627 40% 2028 3570 50% 1242 2181
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Proof of concept study in sleep apnea syndrom
Phase IIa- Example of study
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Background – Pathophysiology of Obstructive Sleep Apnea (OSA)
Healthy Subject Patient with Obstructive Sleep Apnea
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What is the OSA Patient?
Patient CharacteristicsPredominantly maleOverweight or obeseMostly middle aged (>50 years old)Have an increased in neck circumference
Risk FactorsOverweight / obesityAlcohol consumptionSmoking / COPDCraniofacial anatomyCo morbidities increase with OSA severity
Mild: obese + allergies and hypertensionModerate: obese + hypertension, T2D, Metabolic syndrome, COPDSevere: obese + hypertension, T2D, CHF, COPD, CAD
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Current therapy
CPAP: Continuous positive airway pressure (golden standard)
CPAP is highly effective in reducing sings and symptoms of OSA
Snoring, excessive daytime sleepiness, unrefreshing or fragmented sleep, cognitive impairmentImprovement of daytime sleepiness is achieved even with less than 4 hrs use per night
CPAP decreases risk of accidents, increases productivityCPAP is safeEven one night without CPAP associated with immediate return of excessive sleepiness and decreased vigilance
However, approximately 20% of all patients with OSA do not tolerate CPAPNoise of the machine, claustrophobia, CPAP is not “sexy”, unable to breath properly
Currently, no pharmacological treatment approach in this indication
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AHI (n/h)
Meurice et al, Sleep Med 2007
0
10
20
30
40
50
60
P Const GK 418P Autoset PV10I Somno
initialtitration6 month
CPAP treatment: Apnoe/Hypopnea reduction as primary endpoint
• CPAP is highly effective in reducing the apnoe/hypopnea-index (AHI)
• Hurdle for a pharmacological treatment is high, positioning will be critical
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PDYxxxxx – Study Design
D-21 to -21 Informed
Consent2 PSG
D-11 In-/Exclusion
criteria2 PSG
D11 MWT/SSS2 Randomization3 InvProduct
Adm. at21:50
4 PSG
D21 MWT/SSS
D-11 PSG
D11 MWT/SSS2 InvProduct
Adm. at21:50
3 PSG
D21 MWT/SSS
D12 - 35(afterscreening)
ScreeningPeriod 1:
XYZXYZ or placebo
R* of 22patients
7 ± 2 dPeriod 2:
XYZXYZ or placebo
PostTreatment
Follow-up
Washoutperiod
2d-3 weeks
• Single-center, single dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-way cross-over study
• 22 patients will be needed in order to show a 40% reduction in baseline AHI.
• Study design requires intensive assessment (i.e. 5 polysomnography nights, maintenance of wakefulness test)
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Phase IIb – example
Dose ranging study- antithrombotic-AVE5026
Patients with elective total knee replacement surgeryPatients randomized to AVE5026 5 - 10 - 20 – 40 & 60 mg or enoxaparin 40 mgEndpoints : venous thromboembolic event (DVT-PE or VTE related death) & bleeding
Doses of 5 &10 mg were stopped after Data Monitoring Comittee review for « insufficient antithrombotic activity »
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Phase IIb – example
TREK study conclusion
Statistically significant dose response for AVE5026 over the 2-fold rangeIncidence of VTE decreased & incidence of any bleedingincreased with increasing dose of AVE5026
A dose range between 20 & 40 mg presents adequate benefitto risk ratio.
20 mg was selected for further phase III trials in VTE prevention
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TREK RESULTS
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Définition et typologie des critères de jugement
Les critères de jugement sont les critères sur lesquels est jugée l’efficacitédes traitements. Ce sont des variables dont la valeur numérique est susceptible de se modifier sous l’effet du traitement.
Les critères cliniques sont les critères de jugement qui correspondent aux objectifs thérapeutiques d’un traitement.Les critères intermédiaires ne correspondent pas directement à un objectif thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d’actions du traitement. Il s’agit le plus souvent de paramètres biologiques ou physiologiques.
Biomarqueur: Caractéristique qui mesure et évalue objectivement, comme un indicateur d’un processus biologique normal, les évolutions pathogéniques ou les réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique.
Un critère de substitution est un examen de laboratoire ou un signe physique utilisé à la place d’un critère clinique. Un changement induit par le traitement sur le critère de substitution est supposé refléter un changement dans le critère clinique.
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Echelles et scores
Mesurent l’intensité d’un phénomène clinique: Intensité d’un ou plusieurs symptômes, gêne fonctionnelle, extension d’une maladie, stade évolutif…
Permettent de quantifier numériquement des phénomènes qui ne se caractérisent pas par une dimension physique.
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Choix des échelles
Measurement tools (cognitive, functional or global) should be externally validated, pertinent in terms of realistically reflecting symptomatic severity, sufficiently sensitive to detect modest changes related to treatment, reliable(inter-rater; test/retest reliability) and as far as possible easy to use and of short duration, allowing the possibility of easy combination with other tests. They should be calibrated in relation to various populations with distinct dementia syndromes and subpopulations of different social, educational and cultural backgrounds in order to have validated norms available for the interpretation of the results.They should be standardised for use in different languages and cultures. Some tools (e.g. memory tests) should be available in several equivalent forms to allow for the effect of training with repeated administration.
CHMP 2008 Guideline on medicinal products for the treatment of Alzheimer’s disease and other dementias
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Evénements cliniques
Variable binaire: présence/absence de l’événementEvènement simple ou compositeAnalyse en
Fréquence de survenueIndices utilisables: risque relatif, odds ratio, différence des risques, «Numbers needed to treat » (NNT)
Survie (prise en compte du temps)
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Evaluations primaires et secondaires
The primary variable (‘target’ variable, primary endpoint) should be the variable capable of providing the most clinically relevant and convincing evidence directly related to the primary objective of the trial. There should generally be only one primary variable…The primary variable should be specified in the protocol, along with the rationale for its selection.
Secondary variables are either supportive measurements related to the primary objective or measurements of effects related to the secondary objectives. Their predefinition in the protocol is also important, as well as an explanation of their relative importance and roles in interpretation of trial results. The number of secondary variables should be limited and should be related to the limited number of questions to be answered in the trial.
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Patients with AF, eligible for VKA
treatment
Ran
dom
izat
ion*
Biotinylated idraparinux o.w.
warfarin INR 2.0 - 3.0
Baseline assessments
Final assessmentsScreening
Saf
ety
obse
rvat
iona
l pe
riod
3-6 months
Final contact
• 5000 patients per group• treatment 6 months - 3 years (TBD)
First 7 weeks: 3 mg o.w. then:
•Age < 75 and Cr Cl ≥50: 2 mg o.w.
•Age ≥ 75 and/or Cr Cl < 50: 1.5 mg o.w.
•double-blind, double dummy•central randomization (IVRS), stratified by center and previous VKA treatment
Idrabiotaparinux BOREALIS studydesign
Multicenter, randomized, double blind efficacy study versus VKA
EndpointsEfficacy: all fatal or non fatal strokes or non CNS SESafety : all clinically relevant bleedings, major or non-major, as classified by the CIAC
43Dotted lines represent placebos of:ENOX SSR126517EWARFARIN
EFC6034: DoubleEFC6034: DoubleEFC6034: DoubleEFC6034: Double----blindblindblindblind, double , double , double , double dummydummydummydummy studystudystudystudy of [enoxaparin + SSR126517E] versus of [enoxaparin + SSR126517E] versus of [enoxaparin + SSR126517E] versus of [enoxaparin + SSR126517E] versus [enoxaparin + warfarin] for the 6[enoxaparin + warfarin] for the 6[enoxaparin + warfarin] for the 6[enoxaparin + warfarin] for the 6---- monthmonthmonthmonth treatmenttreatmenttreatmenttreatment of of of of symptomaticsymptomaticsymptomaticsymptomatic PE PE PE PE withwithwithwith and and and and withoutwithoutwithoutwithoutsymptomaticsymptomaticsymptomaticsymptomatic DVTDVTDVTDVT
Any LMW(H) for 36 hours
D1D-2 D281≥≥≥≥ D5 D190D99
2 INR ≥≥≥≥ 2
2 “INR” ≥≥≥≥ 2
n = 1600 (Enox + warfarin + SSR126517E placebo)
n = 1600 (Enox + warfarin placebo + SSR126517E)
Symptomatic PE(± symptom. DVT)
• Non-inferiority study for efficacy• N = 3200• Enpoint: symptomatic VTE fatal or not
t
t
R
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Interprétation des résultats
La validité interne :Est-ce que le résultat est fiable, c’est-à-dire est-il réel et non biaisé ?
La cohérence externe :Est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ?
La pertinence clinique et la représentativité :Quelle est la taille de l’effet ? Quelle est la précision de l’estimation de la taille de l’effet? L’effet observé correspond-il à un effet cliniquement pertinent ?
Selon la phase de développement du traitement à l’essai: L’effet justifie t’il le passage à la phase ultérieure de développement (phase 2 phase 3)?
Ou les patients de l’essai sont-ils représentatifs des patients rencontrés couramment en pratique médicale
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Analyse des Résultats
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Analyse des Résultats
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Recommandations thérapeutiques et méthodologie
- Séries de cas
- Etudes rétrospectives
Faible niveau de preuve- Etudes comparatives comportant des biais importants
Niveau 4
- Etudes cas-témoins
CNiveau 3
Présomption scientifique- Etudes de cohortes
- Etudes comparatives non randomisées bien menées
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance
BNiveau 2
Preuve scientifique établie- Analyse de décision basée sur des études bien menées
- Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
A- Essais comparatifs randomisés de forte puissance
Niveau 1
Grade des recommandationsNiveau de preuve scientifique fourni par la littérature(études thérapeutiques)
Grade des recommandations
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PHASE III
Phase III efficacité & tolerance
OUTCOME STUDY IN HIGH RISK PATIENTS Worldwide
SSRdose1 vs placebo
Minimum 1 yr Rx
Interactionsimvastatin
PHASE IIb
Phase IIbICD STUDY Worldwide
SSR50,100, 300 mg vs
placebo + calibrator
F-UP:6m n=460
étudeHepatic
Insufficiency
InteractionRifampicin
InteractionPantoprazole
étudeSevere RenalImpairment
Étude cinétique
Rel. Bioavail.
PHASE II
DRI5165 (MAIA)AF/AFL PREVENTION
WorldwideSSR50,100, 200,300mg vsplacebo + amio calibrator
F-UP:3m n = 660
DRI5349 ICD study (ICARIOS)
US, EUSSR100, 300mg vs placebo
F-UP:6m; n = 150
DRI5760 (CORYFEE)AF/AFL CONVERSION
WorldwideSSR300,600mg vs
placeboF-UP:10 days (Rx 2
days);n = 141
PHASE II
Phase II recherche de doseAF/AFL PREVENTION
WorldwideSSR50,100, 200,300mg vsplacebo + calibrator
F-UP:3m n = 660
Phase II aICD study
US, EUSSR100, 300mg vs placebo
n = 150
AF/AFL CONVERSIONWorldwide
SSR300,600mg vsplacebo
F-UP:10 days (Rx 2 days);n = 141
Exemple d’un plan de développement
PHASE I
TDR5587 (JP)100, 200, 400mg
n = 48
TDU481950 to 3200 mg
n = 89
TDR4820100, 200, 400, 600mg
n = 40
TDR4821300, 600mgelderlyn = 16
TDU5471 (JP)n = 48
PHASE I
Dose répétée Japonais100, 200, 400mg
n = 48
Dose unique50 to 3200 mg
n = 89
Dose répétée100, 200, 400, 600mg
n = 40
Dose répétée
sujets âgés
300, 600mgn = 16
Dose unique Japonaisn = 48
Phase II
