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Médicaments Cardio-Vasculaires
DESC de Pharmacologie Clinique et Évaluation des ThérapeutiquesNantes, 24 Novembre 2016
Joachim [email protected]
D’après le support du Pr Christian [email protected]
Causes de Décès en Europe (2012)
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https://www.escardio.org/static_file/.../EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf
Cibles ThérapeutiquesPrincipaux Médicaments
• Syndromes coronaires
• Insuffisance cardiaque
• Hypertension artérielle
• Troubles du rythme
• Pathologies vasculaires
• Prévention des risques cardiovasculaires et de la cardiotoxicité des médicaments non-CV
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Fort potentiel d’Interactions Médicamenteuses avec des Médicaments ayant souvent un Index Thérapeutique étroit
Médicaments Omis
• Dérivés Nitrés
• Alpha-bloquants
• Activateurs des canaux potassiques
• Digoxine
• Inotropes positifs – traitements du choc
• « Cardioprotecteurs » divers, « Veinotoniques » et autres exotismes
• …
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Anticoagulants
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Généralités
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• Mécanisme : inhibition des facteurs de la coagulation
• Inhibition de la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants : anti-vitamines K (AVK)
• Inhibition orale directe des facteurs IIa et Xa: anticoagulants oraux directs (AOD) :– Anti-Xa : rivaroxaban, apixaban
– Anti-Iia : dabigatran
• Inhibition parentérale des facteurs IIa et Xa:
– Héparines « classiques » : héparine non fractionnée (HNF) et calciparine
– Héparines de bas poids moléculaires (HBPM)
– Fondaparinux
Cibles des Anticoagulants Oraux
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Makaryus JN et al. Nat Rev Cardiol 2013;10:397–409
Antivitamine K
• Mécanisme indirect
• Interactions alimentaires et médicamenteuses ++++
• Action retardée, persistance à l’arrêt (demi-vie des facteurs vit-K dépendants : II, VII, IX et X)
• Index thérapeutique étroit
• Sujets à des polymorphismes génétiques (VKORC1 et CYP2C9)
• 1ère cause d’hospitalisation iatrogène– 12 % des hospitalisation pour EIG ~ 20.000 accidents
hémorragiques / an dont 5.000 mortels
– 7 % de saignements majeurs / an dont 1 % d’évolution fatale
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Le problème des AVK
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• 25 à 40 % du temps en dehors de la fenêtre thérapeutique +++
• Risque de complications thrombotiques et hémorragiques +++
NOAC
10Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Inhibiteurs / inducteurs P-gp et CYP interactions potentielles
Pharmacocinétique des NOAC
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Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Pharmacocinétique des NOAC
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Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
NOAC vs. AVK dans la FA non valvulaire
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Stroke or systemic embolic events
Secondary efficacy and safety outcomes
Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-62
Antiagrégants Plaquettaires (AAP)
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Cibles des AAP
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Aspirine
ClopidogrelPrasugrel
Ticagrelor
Agrégation plaquettaire
Complications thrombotiques
Activation plaquettaire
• On oublie : Dipyridamole, Ticlopidine
Aspirine
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Cyclo-Oxygénase type I (COX-I)
Thromboxane A2 Prostacyclines (PGI2)
Phospholipides des membranes
Acide arachidonique
Voie des prostaglandines
Inhibition irréversible de la COX- 1 par acétylationLes plaquettes (pas de noyau) sont incapables de
resynthétiser la COX-1 => effet irréversible persistant durant toute la durée de vie des plaquettes (= 7 jours)
Pharmacologie des Récents AAP
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Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371
Pharmacologie des Récents AAP
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Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371
β-bloquants
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Généralités
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• Cardiosélectivité
• Liposolubilité
• Action stimulante intrinsèque (agoniste partiel)
• Activité α-bloquante, Anti-arythmique de classe III, Stabilisateurs de membrane
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Beaulieu T & Lambert C. 2010 - Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal
Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)
et
Antagonistes des Récepteurs à l’Angiotensine 2 (ARA2)
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Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone
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IEC et insuffisance cardiaque
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Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators.N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.
• IEC en 1ère intention +++ (pas les mêmes niveaux de preuve pour ARAII)
Effets indésirables des IEC
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• Insuffisance rénale
• Hypotension artérielle
• Hyperkaliémie
• Toux +++ :
– par inhibition de la dégradation de la bradykinine (accumulation pulmonaire)
– Délai pouvant être retardé
– Retard au diagnostic
• Angioedème : rare (< 1 %) mais grave
Humbert X et al. Eur J Intern Med. 2016
Inhibiteurs Calciques
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Généralités
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• Antagonistes des canaux calciques voltage-dépendants de type L
• Canaux présents au niveau du cœur et des fibres musculaires lisses
• Tous les IC bloquent les canaux calciques des CML des vaisseaux
• Notion de « sélectivité tissulaire »: selon que l’effet vasculaire ou que l’effet cardiaque est prédominant
• Dihydropyridines et les non dihydropyridines
• Conséquence : baisse du Ca2+ intra-cellulaire => – vasodilatation des fibres musculaires lisses => ↘ résistances artérielles => ↘
TA et vasodilatation coronaire
– Cœur : inotropes et chronotropes négatifs
Intra-cellulaire
Extra-cellulaire
Ca2+
Généralités
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ATTENTION : Vérapamil et P-gp +++
Intra-cellulaire
Extra-cellulaire
Ca2+
Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil
Effets vasculaires +++++ + +
Effet inotrope négatif 0 ++ +++
Effets anti-arythmiques
0 ++ +++
X 30
Effets Indésirables des IC
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Diltiazem Verapamil Dihydropyridines
Overall 0-3% 10-14% 9-39%
Hypotension ++ ++ +++
Headaches 0 + +++
Peripheral Edema ++ ++ +++
Constipation 0 ++ 0
CHF (Worsen) 0 + 0
AV block + ++ 0
Caution w/beta blockers
+ ++ 0
Diurétiques
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Généralités
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• Sont en fait natriurétiques
• Différents profils et différentes indications
• Classification des diurétiques selon :
– Leur site d’action
– Leur effet diurétique
– Leur effet sur la kaliémie
• Indications variées : IC, HTA
• Effets indésirables fréquents+++
• 3 classes principales : diurétiques de l’anse, thiazidiques, anti-aldostérones
Classes de Diurétiques
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Beaulieu T & Lambert C. 2010 - Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal
Effets Indésirables des Diurétiques
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Beaulieu T & Lambert C. 2010 - Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal
Antiarythmiques
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Généralités
• Mécanisme pharmacologique : inhibition decanaux ioniques (sauf BB)
• Index thérapeutique étroit
• Hétérogénéité des différents produits et de leurseffets cellulaires et cliniques
• Grande variabilité des effets thérapeutiques etindésirables
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Index Thérapeutique ÉtroitFlécaïnide et Traitement des Arythmies Ventriculaires
36Salerno et al. CPT 1986;40:101-7
Propriétés Électrophysiologiques
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Classe I Classe II Classe III Classe IV
Principal Mécanisme de l'Effet Cellulaire
Bloc de INa(canal sodique rapide)
Bloquants
β1 et β2
adrénergiques
bloc de IK, et/ou IK1
(canaux potassiques)
bloc de ICa(canal calcique lent)
Conséquencessur l'ECG
QRS (Ic surtout)(± PR)
PR, FC QTc
(± FC) PR, FC
Profil des EffetsIndésirablesCardiaques
Arythmogénicité(différente des torsades de pointes)
Inotropisme négatif
Bloc de conductionHissien ou Intraventri-culaire (QRS large)
Dysfonction sinusale
les seuils de stimulation par les pacemakers
Bradycardie
Blocsauriculo-ventriculaire
Inotropismenégatif
Torsadesde Pointes
Bradycardie
Bloc auriculo-ventriculaire
Inotropismenégatif
Médicaments Antiarythmiques(Propriétés Électrophysiologiques)
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MédicamentDénomination Commune Internationale
(DCI)
Propriété Électrophysiologiqueprincipale
Quinidine, Disopyramide Classe Ia (et Classe III – TdP)
(+ anticholinergiques cardiaques)
Mexilétine, Lidocaïne : peu utilisés Classe Ib
Propafénone, Flécaïnide, (Cibenzoline) Classe Ic
Béta-bloquants comme antiarythmiques Classe II
Sotalol, Dofétilide, Ibutilide Classe III(± b-bloquant pour sotalol)
Amiodarone, Dronédarone Classe III
mais multi-classe (Ib, II et IV)
Inhibiteurs Calciques comme antiarythmiques Classe IV
(vérapamil et diltiazem)
Effets indésirables
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Waldo et al. Lancet 1996;348:7-12CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321:406-12
Effets indésirables
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QT QT
• Classe III : Sotalol +++, amiodarone à un degré moindre
• Risque de mort subite par Torsade de Pointe (TdP)
• Mécanisme = inhibition HERG (canal K+/repol V)
• Dose-dépendant +++
• Facteurs associés : hypoK, bradycardie, médicaments…
Statines
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Caractéristiques des Statines
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• Classe « hétérogène »
• PK ≠ (risque d'interaction médicamenteuse CYP 3A4-dépendante)
• PD ≠ (capacité à baisser le LDLc, effets « pléiotropes »)
• Niveaux de preuve ≠
• Patients à haut risque CV ≠ faible risque CV
• Prévention primaire ≠ secondaire
Caractéristiques des Statines
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Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81
Caractéristiques des Statines
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Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81
Statines et Interactions Médicamenteuses
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Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet 2010;25:48–61https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/25/1/25_1_48/_pdf
ESC Guideline Dyslipidaemia, 2011
Puissance des Statines
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ESC Guideline Dyslipidaemia, 2016http://eurheartj.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehw272
Statines : niveaux de preuve
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• Chez patients à haut risque CV +++
• Réduction de 10% du risque de décès toutes causes, toutes statines confondues
• MAIS les statines présentant le plus haut niveau de preuve ne sont pas les plus prescrites (prava et simvastatine)…
• Intérêt chez patients à faible risque CV ??? En prévention primaire ???
Haute Autorité de Santé. Efficacité et l'efficience des hypolipidémiants : une analyse centrée sur les statines. Juillet 2010
Effets indésirables des statines
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• Effets indésirables musculaires +++ :
– survenue de myalgies :
• très fréquentes, doivent faire pratiquer un dosage de CPK;
• Le + souvent CPK < 3N => régression dans 15-50%
• si CPK élevées (> 5N = myosite) => arrêt immédiat +++
• FDR : dose dépendant, sport intensif, dysthyroïdie, insuf rénale C
– accidents graves à type de nécrose musculaire = rhabdomyolyse : • rare
• risque ↗ si fortes posologies, association avec fibrates et inhibiteurs du CYP 3A4
– rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë : très rare
• Hépatites cytolytiques : le + souvent ↗ modérée et spontanément réversible mais si ↗ > 3 N => arrêt +++
