développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie

Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Développement clinique et modalités d’utilisation des

médicaments en néonatologie

Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS


Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90%

- hôpital 67%

- ambulatoire 35% hors AMM ?

- sans AMM pédiatrique - en dehors de l’AMM vis à vis de l’indication, la

dose, l’âge, la voie d’administration

Médicaments en pédiatrie


Problèmes de l’évaluation pharmacologique en néonatologie

• Pathologies existant aussi chez l ’adulte• Sous-groupe faiblement représenté

– peu intéressant pour l’industrie pharmaceutique• Études pharmacologiques difficiles

– Études pharmacocinétiques (prélèvements sanguins)– Études d’efficacité/tolérance (effectifs faibles)

• Pathologies spécifiques au nouveau-né / prématuré• Recherche académique > recherche industrielle• Nouveau règlement européen


Particularités pédiatriques pour l’obtention de l ’AMM

• Données de sécurité• Problème d’effectif pour les effets indésirables rares• Toxicité particulière organes cibles

• Données d’efficacité• Problème d’évaluation (ex. douleur)• Problème d’effectif pour les essais comparatifs

• Données pharmacocinétiques : posologie ?• Difficultés techniques, éthiques et pratiques


Caractéristique physiologique essentielle = immaturité

• Processus physiologiques immatures:• Conséquences sur la pharmacocinétique• Conséquences sur la réponse thérapeutique• Conséquences sur les effets indésirables

• Maturation des organes et des fonctions• Toxicité sélective : contre-indications • Adaptation progressive des traitements

(indications, posologie)


Caractéristique physiologique essentielle = immaturité

• Pathologies spécifiques liées à l’immaturité:• Apnée néonatale• Maladies des membranes hyalines• Persistance du canal artériel• Entérocolite ulcéro-nécrosante• etc,

• Recherche clinique active mais encore insuffisante


AMM en néonatologie

• Indication pédiatrique• Rapport bénéfice/risque favorable• Ex : antalgiques, antibiotiques, surfactant pulmonaire

• Contre-indication pédiatrique• Toxicité sélective : cyclines, fluoroquinolones• Pharmacocinétique limitante : cisapride, chloramphénicol• Sensibilité particulière : anti-histaminiques, vasoconstricteurs,

cisapride

• Détermination de la posologie• Choix de la posologie initiale pour les essais cliniques• Études pharmacocinétiques complémentaires indispensables


Établissement du schéma posologique

• Niveau 1 : Détermination de la posologie « standard »• Utilisation des données de l’adulte comme point de départ• Prise en compte des différences pharmacocinétiques

attendues ou études pharmacocinétiques ad hoc • Méthodes bayésiennes séquentielles (sans PK)

• Niveau 2 : Adaptation individuelle de posologie• Médicaments à marge thérapeutique étroite• Dosage sanguin du médicament sauf si moyen direct de

suivi de l’effet


Pharmacocinétique et choix de la posologie

0

100

Dose

CL=150

CL=50

AUC

Pharmacocinétique Pharmacodynamie


Variabilité pharmacocinétique

0

1

2

3

4

0 24 48 72 96 120

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n


Choix de la posologie initiale

• Objectif : • Atteindre le même niveau de concentrations que

chez l ’adulte• Choisir : forme galénique, dose et intervalle

d’administration

• Normalisation de la dose totale• poids (mg/kg)• surface corporelle (mg/m2)• allométrie (mg/kg3/4)


Doses d’entretien selon le modèle allométrique

Age Poids (kg) % dose adulte Fract. dose adulte

Naissance 3.2 5 1/20

2 mois 4.5 13 1/8

4 mois 6.5 17

12 mois 10 23 1/4

5 ans 18 36

10 ans 30 53 1/2

14 ans 45 72 3/4adulte


Limites d ’application

• Principe de calcul acceptable si marge thérapeutique large• En pratique, posologie en mg/kg (donc différences ) • Si marge thérapeutique étroite, nécessité de concentration ciblée

précisément• Exemple Nétromycine :

– Adulte : 4 à 6 mg/kg/j en 3 inj (soit 1.5 à 2 mg/kg/inj)– N-né (terme et prématuré) : 6 à 7.5 mg/kg/j en 2 inj (soit 3 à 3.75

mg/kg/administration)• Dose totale = 1/16 dose adulte (21 vs 350 mg) mais répartition différente

• Considérer surtout les modifications attendues de la pharmacocinétique vis-à-vis d’un paramètre donné• Volume de distribution• constante d’élimination


Rappel des principales modifications PK


Variations physiologiques de la composition corporelle


Conséquence pharmacocinétique : modification de Vd


Maturation du métabolisme hépatique

• Maturité initiale et vitesse de maturation très différentes • selon âge gestationnel• selon système enzymatique• selon isoformes d’une même enzyme

• Profils possibles• Augmentation brutale 15è j de vie• Augmentation progressive sur plusieurs mois• Augmentation progressive jusqu’à puberté


Conséquences pharmacocinétiques

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Clairance midazolam (L/ h/ kg)


Particularités de l’élimination rénale

en pédiatrie

• Naissance : • FG = 20-30% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2)

• 1 semaine : • Augmentation très rapide (+ 50%) FG et débit sanguin

• 3 semaines : • FG = 50-60% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2)

• 3 à 6 mois : • Valeurs adulte


Problème = quantifier les différences

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60

Temps

Conc

entr

atio

n

t1/2 = 36h

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60

Temps

Conc

entr

atio

n

t1/2 = 12h


Méthodologie des études pharmacocinétiques

• Pharmacocinétique conventionnelle• Peu de sujets• Prélèvements sanguins nombreux• Groupe homogène

• Pharmacocinétique de population• Nombreux sujets• Peu de prélèvements sanguins• Étude des covariables = facteurs individuels tels

que âge


Temps

Con

cent

rati

on

x

x

xx

x

x

x

x

x

x

Pharmacocinétique conventionnelle


Temps

x

x

x

x

Con

cent

rati

on

x

plusieurs individus

Pharmacocinétique de population

x

x

x

x


Analyse des covariables

Clairance de la créatinine

Cla

irance

du m

édic

am

ent

Θ1

Θ2

âge


Pharmacocinétique de population du cisapride

• Étude chez 49 nouveau-nés• Age: 24 à 42 SA • Confirme la posologie en

mg/kg• Pas d’influence d’autres

caractéristiques individuelles


Pharmacocinétique conventionnelle

Paramètre PCA (28-36 S) PCA (36-42) PCA (42-54)

T ½ (h) 11.6 11.5 4.8

VDss (L/kg) 7.4 12.7 4.1

Cltot(mL/h/kg)

452 754 846

CLr (mL/h/kg) 2.9 2.8 1.5

Pharmacocinétique âge-dépendante, après prise en compte du poids


Application à la détermination de la posologie

• Posologie a priori:• Basée sur les caractéristiques pharmacocinétiques• Dose et intervalle d’administration pour

concentrations identiques à l’adulte• Peut varier avec l’âge et donc nécessité de ré-adapter• Ex. cisapride: dose réduite 0.2 mg/kg x 4 en période

néonatale puis possibilité d ’augmenter

• Possible seulement si effets similaires adulte vs nouveau-né


Clairance zidovudine (AZT) nouveau-nés et prématurés

Prématurés > 30 SAvs

CL nouveau-né à terme

Prématurés < 30 SAvs

CL nouveau-né à terme

CL de ref N-né à termeVoies IV et PO


Proposition de posologie de l ’AZT en néonatologie

• Nouveau-nés à terme:• 2 mg/kg / 6h

• Prématurés : • 1.5 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO) / 12h • jusqu’à 14 jours de vie (> 30 SA) ou jusqu ’à 30

jours de vie (< 30 SA)• puis 2 mg/kg / 8h jusqu’à 6 semaines de vie


Posologie de caféine selon âge gestationnel et âge post-natal

• Maturation linéaire in utero, exponentielle après la naissance

• Conséquences pharmacologiques (apnée du Nouveau-né):• Dose initiale selon AG (prématuré / non)• Intervalles d ’administration selon APN

< 1 mois 24h1-2 mois 12h> 2 mois 8h


Synthèse de quelques études


Justification du suivi thérapeutique

• Posologie a priori pas toujours très précise• Important pour les médicaments à marge

thérapeutique étroite• Variabilité résiduelle :

• différence entre concentration prédites et concentrations réelles

• Suivi thérapeutique pharmacologique:• Prescription initiale a priori• mesure des concentrations réellement obtenues• réajustement de la posologie


Exemple de la caféine

* Apnées idiopathiques du prématuré.* Utilisation du citrate de caféine (stimulant central et

respiratoire).* Dose de charge de 20 mg/kg.* Doses d’entretien de 5 mg/kg/jour.* Contrôle régulier de la caféinémie (variabilité

interindividuelle).* Intervalle thérapeutique de 10 à 20 mg/L.


Adaptation de posologie

* Recommandations posologiques (Pons et al.) :* jusqu’à 1 mois d’âge post-natal (APN) 1 administration quotidienne.*à partir d’1 mois d’APN 2 administrations quotidiennes espacées de

12 heures.* Adaptation sur la base des concentrations mesurées

chaque semaine


Résultats

Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age post-natal en jours

Caf

éiné

mie

en

mg/

L


Schéma posologique à 1 administration/jour

• Moyenne : 15,22 ± 3,73 mg/L (251caféinémies).• 215 dans l’IT et 36 hors de l’IT.

Courbe A: Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50


Café

iné

mie

en

mg

/L


Schéma posologique à 2 administrations/jour

• Moyenne: 15,84 ± 4,56 mg/L (94 caféinémies).• 77 dans l’IT et 17 hors de l’IT.

Courbe B: Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90


Café

iné

mie

en

mg

/L


Conclusion

• Bon maintien des caféinémies dans l’IT.• Pas de différence significative entre les deux

schémas d’administration.• Passage de 1 à 2 administrations quotidiennes

à 1 mois d’APN et adaptation de posologie permettent un traitement bien adapté.


Principe de l’estimation bayésienne pour les adaptations

très précises

Modèle PK-POPModèle PK-POP

•Paramètres moyens•Variabilité •Covariables

Paramètres Paramètres individuels individuels

a prioria priori

Paramètres Paramètres individuels individuels a posterioria posteriori

Simulation des concentrations

Covariable(s)individuelle(s)

Concentration(s)mesurée(s)


• Ex: Gentamicine (aminosides)• Élimination rénale exclusive (FG)• Infection systémique adulte : 3 mg/kg/j en 2 à 3

administrations• Pic = efficacité• Concentration résiduelle = néphrotoxicité,

ototoxicité

Adaptation bayésienne des aminosides


Adulte 3 mg/kg/j en 2 injections

Femme 40 ans, 55 kg, CLcr 107 mL/mn; 80 mg x 2

Time (Date)

Cp (µg/mL)

0.0

2.4

4.8

7.2

9.6

12.0

01/09 02 03 04

1

10

5

2

0.2


Posologie adaptée

Time (Date)

Cp (µg/mL)

0.0

2.4

4.8

7.2

9.6

12.0

01/09 02 03 04 05 06 07 08 09

1 2

10

5

2

0.2

Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg

3.5 mg x 2 7 mg x 1 (3 mg/kg/j) (6 mg/kg/j)


Conclusion : posologie en pédiatrie

• Établie sur la base des modifications liées à l ’âge ou à la maturation (indication pédiatrique):• Études pharmacocinétiques ad hoc par tranches d ’âge• Extrapolation à partir des données de l’adulte et des caractéristiques

pharmacocinétiques du médicament puis validée en clinique

• Fixée a priori puis adaptée individuellement sur la base de la réponse ou des concentrations mesurées• Suivi thérapeutique

• Indéterminée (pas d’indication pédiatrique)• Si indication, extrapoler en tenant compte des propriétés

pharmacologiques


Hypothèse a priori: relation « concentration-effets » similaire

• Dépression respiratoire avec opiacés• Plus fréquente chez nouveau-nés < 3 mois

• Courbe « PCO2 - concentration » non différente entre 2 et 570 j de vie

• = Clairance plus faible chez nouveau-né

• Tolérance du fentanyl• Meilleure chez le nouveau-né• = Augmentation du volume de distribution

• Troubles du rythme avec cisapride• Plus fréquents en néonatologie• Concentrations élevées par diminution de clairance• ET sensibilité canaux K+ supérieure chez animaux nouveau-nés• Médicament retiré du marché


Suivi des effets des médicaments utilisés en néonatologie

• Posologie définie • Indications thérapeutiques• Suivi au long cours d’enfants exposés

indispensable• Corticoïdes et maturation pulmonaire• AINS et fermeture du canal artériel

• Poursuivre l’évaluation !!

Effectifs limités

développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie

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