La dyslipidémie et La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: les maladies liées au vieillissement:

protection par les acides gras oméga-3protection par les acides gras oméga-3

Marine HANSE

Séminaire RP2E28 janvier 2010

EA4422 LIPIDES ET NEURODEGENERESCENCE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER

La maladie d’Alzheimer - pathologieLa maladie d’Alzheimer - pathologie

Normal Alzheimer

Le peptide amyloïde-beta (Aβ)

La maladie d’Alzheimer – facteurs de risqueLa maladie d’Alzheimer – facteurs de risque

– Age– Sexe– Activité physique– Consommation d’alcool et de tabac– Facteurs génétiques (1%)– Problème d’homéostasie lipidique => Obésité

Chen et al, J Formos Med Assoc. , 2009

L’homéostasie lipidique – la phase postprandialeL’homéostasie lipidique – la phase postprandiale

AGL

Chylomicrons(CM)

FOIE

AGL

Lipides alimentaires AGL

Cœur

Résidus de CM

Muscle squelettique

• aux tissus périphériques par le système lipasique – hydrolyse des triglycérides en acides gras libres (AGL)

• au foie par les récepteurs lipoprotéiques

Tissu adipeux

Distribution des lipides alimentaires sous formes des chylomicronsDistribution des lipides alimentaires sous formes des chylomicrons

Dysrégulation de l’homéostasie lipidique – la dyslipidémieDysrégulation de l’homéostasie lipidique – la dyslipidémie

AGL

Chylomicrons(CM)

FOIE

AGL

Lipides alimentaires AGL

Cœur

Résidus de CM

Muscle squelettique

Tissu adipeux

• Excès des lipides stocké dans le tissu adipeux augmentation de masse grasse

• Dépôt lipidique au niveau aorte formation de plaques athérosclérotique

Dysfonctionnement de la captation hépatique des lipides d’origine alimentaireDysfonctionnement de la captation hépatique des lipides d’origine alimentaire

L’homéostasie lipidique – le rôle d’un nouveau récepteur hépatique le L’homéostasie lipidique – le rôle d’un nouveau récepteur hépatique le lipolysis stimulated lipoprotein receptor lipolysis stimulated lipoprotein receptor LSRLSR

AGL

Chylomicrons(CM)

FOIE

AGL

Lipides alimentaires AGL

Cœur

Résidus de CM

Muscle squelettique

Caractérisation d’un nouveau modèle de souris qui exprime qu’un allèle du gène lsr : LSR+/-

Tissu adipeux

LSR

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25T

G (

µg

/fra

ctio

n)

N° de fraction

ChylomicronsVLDL

LDL ContrôleLSR+/-

La souris LSRLa souris LSR+/-+/- un nouveau modèle animal de la dyslipidémie un nouveau modèle animal de la dyslipidémie

Temps (h)

TG

pla

smat

ique

(m

g/dl

)

Repas

LSR+/-

Contrôle100

200

300

0 1 2 3

***

***

clairance des lipides de la circulation

lipides (triglycérides et cholestérol) dans le plasma

masse corporelle et masse grasse avec l’âge ou sous régime hyperlipidique

Perte de l’homéostasie lipidique nouveau modèle de la dyslipidémie

Yen et al, J. Biol. Chem., 2008

La lipémie post-prandiale

LSR +/- :

Objectif IObjectif I

Comment influer sur la dyslipidémie

Étude des facteurs nutritionnels ou endogènes régulant l’expression de LSR hépatique

A. La leptine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux

A. Les acides gras oméga 3

A. La leptine module l’expression de LSR au niveau hépatique

Stenger et al. en révision

Immunoblot

10 5 10Leptine (ng/mL)

LSR

Erk1/2

pErk1/2

α-amanitine

L

P P

JAK2PP

p-AKT p-ERK

lsr5’ 3’

+1transcription

activation

PD98059

nucl

eus

LSR

ObRbLSR

Immunohistologie

Contrôle10 ng/mL

leptine

α-amanitine α -amanitine +10 ng/ml leptin

Produite par le tissus adipeuxHormone de satiété

Taux plasmatiques élevés chez les sujets obèses

effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro et in vivo

B. Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque)

Oméga-3 C22:6Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)

Effet hypolipémiant

effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro

Contrôle DHA (80µM)

0 10 25 50 80 100

DHA µM

LSR

Immunoblot Immunohistologie

Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque)

Neu

ron

es e

n

apo

pto

se (

%)

DHA - +

Aβ

0

10

20

30

40

50Aβ

DHA+ Aβ

Voir poster A. Allouche (LIPIDOMIX)

Oméga-3 C22:6Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)

constituant essentiel pour le maintient des fonctions cérébrales

effets neuroprotecteurs

Modèle cellulaire Modèle animal

Souris

Aβ

Troubles cognitives

DHA Protection de la capacité de mémoireMarqueur beta

tubuline

Objectif IIObjectif IICaractériser les dysfonctions cognitives en relation avec l’altération du statut et du métabolisme lipidique

Questions à répondre: Souris LSR+/- dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ? Les souris LSR+/- sont-elles plus ou moins sensible à l’effet toxique du peptide β-amyloïde? Quels facteurs nutritionnels influençant l’homéostasie lipidique pourraient impacter directement sur la

capacité cognitive?

Cholestérol, Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif)

Impact sur la fonction

cognitive?

cerveau

LSRLSR

tissu adipeux

FOIE

cœur - aorte

CMLipides alimentaires(DHA, cholestérol,…)

PerspectivesPerspectivesLes résultats de ces travaux nous permettront :

• Déterminer le lien dyslipidémie troubles cognitifs / fonctions cérébrales lors du vieillissement

– L’influence des facteurs nutritionnels : oméga 3 (DHA, EPA)

• Élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives pour la maladie d’Alzheimer, basées sur le maintien, via l’alimentation, d’un statut lipidique adéquat, et ce plus particulièrement au cours du vieillissement

stockage utilisation

Homéostasie lipidique

Alimentation: DHA

Métabolisme lipides: LSR

Fonctions cérébrales

Chercheurs et enseignants chercheurs:Directeur du laboratoire: PILLOT ThierryDirecteur de thèse: YEN POTIN Frances

OSTER ThierryOLIVIER Jean-Luc

MALAPLATE-ARMAND CatherineKRIEM Badreddine

Post-doctorants:STENGER Christophe

YOUSSEF Ihsen

Thésards:GARCIA Pierre

DESBENE CédricALLOUCHE Ahmad

AKBAR SaminaHANSE Marine

Ingénieurs et assistants:ESCANYE Marie-Christine

KOZIEL Violette

Techniciens:FISCHER Nicolas

ROYER Laurent

Toxicité du peptide β-amyloïde (Aβ) – modèle de la maladie d’Alzheimer au stade précoce

Neurones témoins Neurones exposés à Aβ

In vitro, le peptide Aβ induit une mort cellulaire sur les cultures de neurones primaires de rats, se traduisant par une perte des fonctions synaptiques neuronales

In vivo, l’injection ICV du peptide Aβ chez la souris provoque une diminution des capacités mémorielles spatiales à court et long terme (Y-maze et piscine Morris)

Live/dead

Objectif IIObjectif II

• L’obésité, un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer est souvent associé avec une lipémie postprandiale élevée et la dyslipidémie

• Le maintien homéostasie lipidique est important pour la fonction neuronale• Un régime riche en acides gras oméga 3 est associé avec une diminution de la risque

de la maladie d’Alzheimer• Le DHA alimentaire diminue la dyslipidémie, et module l’expression protéique du LSR

Questions à répondre:

Les souris LSR+/- qui sont dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ?

Quels facteurs nutritionnels qui influenent l’homéostasie lipidique pourraient impact directement sur la capacité cognitive?

Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif)

Les souris LSR+/- - sont-elles plus ou moins susceptible à l’effet toxique du peptide amyloïde beta?

Étudier la relation entre la dyslipidémie et les fonctions cognitives