Jeudi 23 mai 2013

Dr LEFEVRE

SAR 2

physiopathologie

diagnostic étiologique et différentiel

mesures thérapeutiques

L’environnement périopératoire et la réanimation altère +/- sévèrement les différentes étapes du métabolisme de la bilirubine.

L’ictère de réanimation est fréquent (d’autant + intense qu’ilpréexiste une pathologie hépatique et rénale). Il traduit uneaugmentation de la bilirubine (> 35μM) lié à:

- un excès de production- un défaut de métabolisme- une gêne à l ’élimination biliaire

Au plan pronostique, il importe de considérer 2 éléments :- Le diagnostic étiologique (doit être rapide)- Le caractère isolé de l’ictère ou intégré dans un processusglobal de ralentissement du flux biliaire

incidence exacte méconnue :

variable selon les études: de 7% à 80%

en réa chir et médicales

A) Réservoir de sang :reçoit environ 1500 ml/min (VP = 1100 ml/min et AH = 400 ml/min)contient en permanence 450 ml (10% du volume sanguin). Peut s'expandre (1,5 l) en cas d'insuffisance cardiaque.

B) Rôle immunitaire :vaisseaux lymphatiquesmacrophages hépatiques (cellules de Kupffer)

C) Fonction métabolique :Métabolisme glucidique : rôle important dans le maintien de la glycémiestockage de glucose sous forme de glycogènelibération de glucose à partir du glycogène (glycogénolyse)synthèse de glucose à partir d'acides aminés et d'acides gras (néoglucogénèse)Métabolisme lipidique :oxydation des acides gras (production d'énergie)synthèse des lipoprotéines (transport des lipides)synthèse du cholestérol (hormones surrénaliennes, ovariennes et testiculaires)transformation du glucose et des protéines en graisse (stockage)métabolisme de certains médicaments et hormones

Métabolisme protidique :désamination et transaminationsynthèse de l'urée (élimination de l'ammoniaque)synthèse de près de 90% des protéines plasmatiques (albumine,...)Autres fonctions :stockage de certaines vitamines : vitamine A +++, D, B12synthèse de certains facteurs de la coagulation :dépendant de la vitamine K : II, VII, IX, XIndépendant de la vitamine K : Vstockage du fer non contenu dans l'hémoglobine (lié à la ferritine)

D) Excrétion biliaire :600 à 1200 ml par jour

2 rôles essentiels :1. Emulsification et digestion des lipides

2. Elimination de certains produits du métabolisme :

production de bilirubine conjuguée à partir de bilirubine non conjuguée (métabolisme de l'hémoglobine)

cholestérol synthétisé en excès par le foie

1) Tests explorant les capacités de conjugaison et d'excrétion :

bilirubine totale :

normale : entre 3 et 17 mol/lproduit de dégradation de l'hémoglobine, présente sous forme conjuguée et

non conjuguée

1. Augmentation de la bilirubine non conjuguée :

excès de production = hémolysedéfaut de conjugaison par le foie (exemple : ictère du nouveau né)

2. Augmentation de la bilirubine conjuguée anomalie hépatocytes :

hépatite, cirrhose, cancer, médicaments

cholestase intra-hépatiqueictère post-opératoire bénin

obstruction des voies biliaires :

lithiase, cancer, sténose, atrésiecholangite sclérosant, cirrhose biliaire primitive

2) Tests reflétant la cytolyse hépatique:

Transaminases : normale entre 20 et 40 UI/lASAT = SGOT = Aspartate amino transféraseALAT = SGPT = Alamine amino transféraseASAT : non spécifique du foie (coeur, muscle, rein, pancréas,

hématies)ALAT : plus spécifique

Si élévation des ALAT : suggère la présence d'une nécrose hépatocytaireSi ALAT augmentent fortement (> 1000 UI/l) : très évocateur d'une hépatite

virale ou toxique

LDH : Lactate DesHydrogénase

peut s'élever au début d'une hépatite viralenon spécifique

Ferritine et B12

3) Tests indiquant un obstacle à l'écoulement biliaire :

Phosphatases alcalines : PA présentent dans presque tous les organes les PA plasmatiques proviennent du foie et de l'os donc leur élévation

n'est pas spécifique d'une maladie hépatique élévation modérée avec l'âge élévation en cours de grossesse (X 2) Causes d'élévations d'origine hépatique assez peu nombreuses :

métastases hépatiques, cirrhose biliaire primitive, lithiase biliaire (et compression biliaire)

GT : Glutamyl Transférase

s'élève dans 90 % des maladies du foienon spécifique d'une maladie donnée

élevées au cours de l'alcoolisme mais se normalisent après quelques semaines d'abstinence

5'-nucléotidase :fait partie des phosphatases alcalines

permet de confirmer l'origine hépatique d'une augmentation des PA

4) Tests renseignant sur les capacités de synthèse :

Sérum albumine : normale entre 35 et 50 g/lsynthétisée par le foie donc diminuée au cours des maladies hépatiquesmais peut aussi être modifiée par d'autres facteursutile au cours d'une maladie du foie afin de quantifier le degré d'insuffisance hépatocellulaire

Facteur V

TP

Hyperbilirubinémie isolée ou obstacle des voies biliaires ?

La bilirubine dérive du catabolisme de l’hème, essentiellement de l’hémoglobine. Dans le plasma, elle est transportée, non conjuguée et insoluble, liée à l’albumine. Elle est captée par l’hépatocyte, conjuguée et excrétée dans la bile. La bilirubine conjuguée est soluble dans l’eau. En cas de lésion hépatocytaire ou d’obstacle à l’écoulement biliaire, la bilirubine conjuguée reflue dans le plasma.

Fer + transferrine

Bilirubine non conjuguée + albumine

MACROPHAGE

SANG

FOIE

COLONStercobilinogène fécal

4%

HÉMOLYSE INTRA-TISSULAIRE

Acides aminés

Hémoprotéine

Globine Hème

Réserve

Fer CO

Bilirubine non conjuguée

Biliverdine

Hème oxydase

Bilirubine réductase

Glycuronyl transferase

bilirubine conjuguée

300mg/j

MédicamentsCIVD

InfectionTransfusion+

Glycuro-conjugaison hépatique

Pas d’altération acquiseS ’adapte au débit de production

Excrétion canaliculaire

Acides et sels biliaires

Cycle entéro -hépatique

95%

EndotoxineCytokine proinflammatoire

Hypoxieischémie

Maladie de Gilbert :3-5% de la pop générale, 10% des déficit modéré (25%) de la glucuronyl

transférase. Provoqué par le jeûne et le post opératoire. Ictère précoce, modéré (BT X2-3), 100% de BNC. Investigations et traitement par phénobarbital inutiles

Hémolyse : Le processus de conjugaison est rarement dépassé (erreur transfusionelle ou infection à Cl Perfringens historique)

augmentation de la bili prédominance libre, anémie,réticulocytose, LDH, haptoglobine

1) Les anémies hémolytiques corpusculaires sont essentiellement congénitales:

anomalie de la membrane : maladie de Minkowski-Chauffard ou sphérocytose héréditaire (anomalie de la spectrine). anomalie de l'hémoglobine :

- soit hémoglobinopathie : mutation d'un acide aminé sur une chaîne de la globine (Drépanocytose).

- soit déficit de synthèse d'une chaîne de la globine (Thalassémie). déficit enzymatique :

- déficit en PK : Pyruvate Kinase de la voie anaérobie.- déficit en G6PD : Glucose 6 Phosphate Deshydrogénase de

la voie aérobie.

2) Les anémies hémolytiques extracorpusculaires sont dues à diverses agressions dirigées contre les hématies :

Agression toxique :. toxiques industriels : hydrogène arsénié, chlorates, benzène, plomb, sulfate de cuivre,. toxiques médicamenteux (phénacétine). toxiques animaux : venins de serpents. toxiques végétaux : champignons (amanite phalloïde). toxiques physiques : noyade, brûlures, gelures étendues, radiations ionisantes

Agression immunologique :- accident de la transfusion sanguine (alloanticorps)- anémie hémolytique du nouveau né (alloanticorps)- anémie hémolytique auto-immune (autoanticorps)

Agressions mécaniques :- prothèses intracardiaques, syndrome de Moschowitz, circulations

extra-corporelles, syndrome hémolytique et urémique.

Agressions infectieuses

Transfusion massive, résorption d’hématome

Ictère par dysfonction hépatique d’origine médicamenteuseNombreux médicaments potentiellement hépatotoxiquesEtiologie peu fréquente en réanimationL’ictère est un signe de gravité

Circonstances favorisantes liées à la réanimation:- Utilisation d’inducteurs du CYT P 450 : métabolites actifs- Diminution du glutathion intra-hépatocytaire

3 profils biologiques d’hépatites médicamenteuses :- Hépatite cytolytique (ALT / Palc > 5)- Hépatites cholestatique (ALT / Palc < 2)- Hépatite mixte si ALT/Palc = [ 2-5 ]

Mécanisme cumulatif

Classe Cytolytique cholestatique Mixte

Halothaneisoflurane

Phénytoine chlorpromazine Halopéridolvalproate Diazépam

carbamazépineAspirine AINS

ParacétamolallopurinolIsoniazide Erythromycine Cotrimoxazole

Kétoconazole Amoxicillineflucytosine Ac. Clavulanique

Ac. FusiqueVérapamil

α méthyl dopaFurosémideAmiodarone

ranitidine

Anti HTA

Divers

Anesthésique

Psychotropes anticonvulsivants

AINS/antalgique

Antibiotiques

Veine sus hépatique

Veine Mésentérique

Veine porte

Artère mésentérique

Artère hépatique

Veine splénique

Conséquence d’un bas débit ± sévère et prolongéquelque soit la cause de l’insuffisance circulatoire.

Les perturbations biologiques apparaissent < 48 HLa Bilirubine est peu et retardée ( transport et excrétion)Les AST/ALT sont (10 à 100N)Les γ GT/Ph alc sont habituellement normalesLes facteurs de coagulation sont (IHC)

Histopathologie : nécrose centrolobulaire hypoxique, leshépatocytes périphériques sont plus préservés.Pronostic dépend de la restauration rapide de l’hémodynamique

Un ictère accompagne fréquemment les états septiques gravesNe dépend ni du site de l’infection ni de l’agent pathogèneDétermine un ictère retardé (4-12 J après le début du sepsis)dont l’intensité est corrélée au pronosticLes AST et γ GT/Ph alc sont habituellement normales ou peu

Rôle central joué par l’endotoxinémie portale sur le ralentissementde l’excrétion biliaire : La production d ’IL6-10 et de TNF-αdiminue l ’expression du transporteur responsable du flux desASB et de son excrétion canaliculaire: transport de bilirubine

Moseley et al Clin Liver Dis 1999

La restriction glucidique a fait disparaître les stéatoses hépatiques

En cas d’anomalie intestinale associée, la NPT le cycle entérohépatique des ASB → endotoxinémie: prolifération des BGN

La de sécrétion de bile favorise le sludge et la stase biliaire. Ces anomalies peuvent être limitées par l’apport de Flagyl PO ou d’acide ursodésoxycholique

• Augmentation modérée et précoce de la BC et des AST/ALT.• Origine multifactorielle : Intervention longue, hémorragique

(transfusion+++) avec épisodes de collapsus per op. Rôle possible de l ’hypothermie (?)

Biologiquement, l’hyperbilirubinémie + des γ GT et Ph Alc

L’échographie est l’examen de première intention: Dilatation de la VBP (> 8 mm) et/ ou des VBIH En cas de négativité, la TDM voire la Bili-IRM sont utiles

La CPRE peut aider au diagnostic et au traitement

Etiologies fréquentes en réanimation: Cholécystite lithiasique et non lithiasique Pancréatite aigüe Les compressions / hématomes / ligatures accidentelles post op

Cholangites ressemblant à la Cholangite Sclérosante Primitive mais avec une étiopathogénie reconnueEvolution plus favorable si la cause est traitéeCauses variables

Association de 4 types de signes : Biologiques : cholestase ictérique ou non Radiologiques : anomalies morphologiques des

voies biliaires intra et extra-hépatiques (IRM +++)Histologiques: cholangite fibreuse ou oblitérante Association à une autre maladie,

Diagnostic retenu en présence de 2 de ces 4 critères (incluant au moins le critère histologique ou radiologique),

Tumorale ou lithiasique

Gestion de drainage (endoscopique ou radiologique souvent multiple)

Plusieurs épisode de sepsis avant la chirurgie « une bile manipulée est toujours infectée »

Antibiothérapie démarrée avant la chirurgie (faire avec antibiogramme antérieur) Soins continus en post-opératoire.

Sténoses des voies biliaires secondaires à une diminution de l’apport sanguin artériel Les lésions prédominent souvent au 1/3 moyen de la VBP, à la

convergence et aux canaux droit et gauche Les causes principales sont:

la transplantation hépatique, la chimio-embolisation, la maladie de Rendu Osler, l’injection d’alcool ou d’acide acétique par voie percutanée

dans le traitement des CHC, la radiofréquence la radiothérapie

Patient de 54 ans opéré en juillet 2007 d’une DPC pour ADK pancréatique. Suites compliquées d’une nécrose du foie droit secondaire à une dissection de l’artère hépatique

Patients immunodéprimés Germes opportunistes : cytomégalovirus,

cryptosporidium Cholangite due au VIH Diminution de la fréquence des cholangites depuis la

trithérapie Atteinte des voies biliaires intra-hépatiques diffuse,

sténose de la papille fréquente

Les principaux médicaments en cause sont les neuroleptiques, les antidépresseurs tricycliques, les dérivés arsenicaux et les antibiotiques de la famille des macrolides et des

bétalactamines L’interruption du traitement est suivie dans la majorité

des cas, d’une disparition des symptômes en 2-3 semaines et d’une normalisation des tests hépatiques en 1 à 3 mois

•L’injection de substances scolicides (Formol ou sérum salé hypertonique) lors du traitement chirurgical du kyste hydatique peut, lorsqu’il existe une fistule avec les voies biliaires, entraîner une cholangite caustique

Ictère clinique - biologique

Transa – P.A. – TP Hémolyse

Echo, TDM, IRM

Cholestasecytolyse

Cholestasecytolyse

Cholestaseisolée

Cholestaseisolée

CholestaseExtra hépatique

CholestaseExtra hépatique

La bilirubine n’est pas toxique, mais les ASB le sont !

La de l’excrétion des ASB lève l’inhibition de la croissance des BGN dans le tube digestif L’élévation des ASB aggrave l’hémodynamique

rénale Effet natriurétique des ASB La diminution du cycle entéro-hépatique des ASB

diminue l’absorption des vitamines liposolubles (Vit K)

Traitement préventifAu cours des cholestases extra hépatiquesExpérimentalement, le drainage biliaire interne réduit lamortalité périopératoire des cholestases extrahépatiquesChez l’homme : Effet uniquement favorable sur la bilirubinémie

Diminution de l’endotoxinémie :Administration préopératoire de sels biliaires, lactulose,Antibiotiques: Pas de preuve formelle de leur efficacité chez l ’ homme

Pain et al Br J Surg, 1991

URSOLVAN : L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulation entérohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leur sécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin, diminution de leur concentration sanguine.L'acide ursodésoxycholique est un traitement dissolvant de la lithiase biliaire cholestérolique qui diminue la saturation de la bile en cholestérol. Cet effet relève de plusieurs mécanismes : - diminution de l'absorption intestinale du cholestérol, - augmentation du catabolisme hépatique du cholestérol en acides biliaires via une augmentation de l'activité hépatique de la cholestérol 7 alpha-hydroxylase.

Traitement curatif +/-:

Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS)Hémodiafiltration contre albumine, épure la bilirubine et

tous les toxiques liés à l’albumine

Dispositif en cours d’évaluation dans le traitement- insuffisance hépatique aigue- syndrome hépatorénal

Quelques publications dans le traitement des cholestases familiales ou compliquant une IHC chronique

Décompensation en listeCirrhose terminale Bilan pré-greffe achevé Aggravation clinique aigue Attente transplantation

Dysfonction primaire Transplantation récenteRetard de reprise de fonction Prolongation anhépatie Attente reprise greffon ou retransplantation

Hépatites (sub) fulminantesUrgence destruction brutale du foieDécision et mise en œuvre d’une transplantation

IHC aigue sur chronique

IH post-résection

Prurit chronique

Défaillance hépatique aigue secondaire.

Le métabolisme de la bilirubine peut être altéré dans la période postopératoire et générer un ictère indépendamment de toute pathologie intercurrente.

Alors que les sites actifs de la glycuro-conjugaison bénéficient d'un haut degré de protection, la migration de la bilirubine conjuguée vers le canalicule biliaire est l'étape cible de toutes les agressions.

Les perturbations du cycle entérohépatiquedes acides et sels biliaires, l'endotoxinémieportale et les cytokines pro-inflammatoires favorisent les ictères à bilirubine conjuguée.

L'ictère à bilirubine conjuguée doit faire rechercher une hépatotoxicitémédicamenteuse qui évoluera, si le traitement est poursuivi, vers l'hépatite fulminante. (Hepatox ®)

Les obstacles sur la voie biliaire extra-hépatique induisent un taux élevé d'enzymes canaliculaires dont la 5'nucléotidase.

La cessation du flux biliaire accroît les phénomènes de translocation bactérienne et crée les conditions d'une endotoxinémie supra-physiologique.

L'ictère par rétention prédispose au SIRS qui se révélera à l'occasion d'une simple intervention chirurgicale, d'un état de choc ou d'une agression infectieuse.

Le contrôle de la volémie, la prise en compte des pertes sodées, la prudence à l'égard des agents néphrotoxiques et des AINS sont essentiels dans une démarche de prévention des complications des ictères par rétention.

Tanguy M, Seguin P, Mallédant Y. Ictères en réanimation. MAPAR 2003. p 515-523 http://www.mapar.org/article/pdf/509/Ictères en réanimation.pdf Tanguy M, Seguin P, Mallédant Y. Ictères postopératoires. In

Principes de Réanimation Chirurgicale. Pourriat JL et C Martin C. Flammarion 2005 : pp 999-1006 Faust TW. Postoperative jaundice. Clin Liver Dis 2004, 8 :151-66. Chung C. Postoperative jaundice and total parenteral nutrition-

associated hepatic dysfunction. Clin Liver Dis 2002, 6:1067-84. Fogel EL. Therapeutic biliary endoscopy. Endoscopy 2003,35:156-63.