Infections opportunistes au cours du SIDAcours du SIDA

Laurence WeissService d’Immunologie Clinique,

HEGP

Cas clinique 1

• Un homme de 45 ans, séropositif pour le VIH connu depuis 15 ans et en multi échec des traitements anti-rétroviraux avec des CD4 à 20 par mm3 et une charge virale élevée (ARN VIH > 5.7 log copies/mL), consulte pour une fièvre à 39°C évoluant depuis deux semaines associée à un amaigrissement modéré, une diarrhée liquide (6 selles/jour) et des sueurs nocturnes. liquide (6 selles/jour) et des sueurs nocturnes.

• L’interrogatoire nous apprend qu’il a séjourné les 6 derniers mois dans le Sud de la France.

• L’examen retrouve une poly adénopathie et une hépato-splénomégalie.

• L’hémoglobine est à 9 gr/dl., les PNN sont à 850/mm3, il existe une cholestase à (phosphatases alcalines : trois fois la normale, transaminases : 1.5 x N).

Cas clinique 1

1.Quels sont les diagnostics que vous devez évoquer en priorité ?

CD4/mm3

500

Histoire naturelle de l’infection à VIH

Infections bactériennesTuberculoseHSV, VZVCandidose orale

LNH“Burkitt -like”

Kaposi

ÉVOLUTION HÉPATITES B & C

200

100

Temps

LNH“Gdes cellules”

Candidose oraleMolluscumDS, HPV…

PneumocystoseToxoplasmose

CMVMycobactéries non TBCryptocoque

K col utérus

“Burkitt -like”

MicrosporidiesCryptosporidiesLEMP

Leucoplasie chevelueCandidose œsophagienne

PTI, NéphropathiePTI, NéphropathieCachexieCachexieLeucoencéphalopathie VIHLeucoencéphalopathie VIH

Diagnostic différentiel des MACInfection à CMVAEG, fièvreDouleurs abdominalesDiarrhées, atteinte rétinienneRétention biliaire

LymphomeAEG, fièvre, adénopathies Signes digestifs ±OrganomégaliePancytopénie Rétention biliaire Pancytopénie

TuberculoseOrigine géographiqueIDR AEG, fièvreType d’atteinte pulmonaireNiveau de CD4

LeishmanioseOrigine géographiqueFièvre, adénopathies profondesSplénomégalie Anémie, pancytopénie

Cas clinique 1

2- Quels sont les examens complémentaires que vous devez proposer en fonction des étiologies évoquées - Discuter la hiérarchie des examens ?- Discuter la hiérarchie des examens ?

Cas clinique 1

2- Quels sont les examens complémentaires que vous devez proposer en fonction des étiologies évoquées - Discuter la hiérarchie des examens ?

• Hémocultures /BK, recherche de BK urines, selles, crachats/tubages • Copro, parasito x 3• Copro, parasito x 3• RX Thorax• TDM Thoraco abdo• CRP, LDH, ferritine• PCR-CMV ou Ag pp65 ; FO• BOM avec recherche de leishmanies sur le frottis de moelle• Selon résultats des hemoc et recherche de mycobac et du scan:

discuter si atteinte pulm fibro-LBA, biopsie ganglionnaire d’un ganglion accessible

MAC

MAC

BK

LNH

LNH

LNH

LNH

Cas clinique 1

3. Discuter les traitements et la surveillance que vous proposez en fonction du diagnostic confirmé ou probable

Traitement des MAC

Clarithromycine 500 mg x 2 / jour + Rifabutine 450mg ou 150 mg/ jour (selon IP ou

non) + Ethambutol 15-20 mg/kg/ jour Traitement jusqu’à restauration immunitaire (relais Traitement jusqu’à restauration immunitaire (relais

bithérapie (clarithro, EMB) Négativation des hémocultures: 60-65% à deux

moisAmikacine et fluoroquinolones (moxifloxacine) en

seconde ligne

Traitement de la Tuberculose

2 mois de Rifampicine: 10 mg par kgIsoniazide: 5 mg par kgPyrazimamide: 30 mg par kgEthambutol: 15 mg par kgEthambutol: 15 mg par kg

puis bithérapie Rifampicine + Isoniazide Durée selon la localisation 9 à 12/15 mois ou 6 mois après

négativation bactériologique

Pas de prophylaxie secondaire

Interactions antituberculeux -antirétroviraux

• Inhibiteurs de protéase (inhibiteurs enzymatique)

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT– Rifampicine réduit la biodisponibilité de toutes – Rifampicine réduit la biodisponibilité de toutes

les IP et les NNRTI– Rifabutine : moins inductrice du cytochrome

P450• Efficacité comparable à la rifampicine dans la TB• Utilisation possible avec adaptation des doses

Traitement mixte anti-mycobactéries

• Avant identification• Si CD4 < 100Clarithromycine 500 mg x 2 / jour + Rifabutine 450mg ou 150 mg/ jour (selon IP Rifabutine 450mg ou 150 mg/ jour (selon IP

ou non) + Ethambutol 15-20 mg/kg/ jourIsoniazide: 5 mg/kg

Infection à CMV - Traitement

Valganciclovir PO : 900 mg /12 h pdt 3 sem. (selon FO et cicatrisation)Ganciclovir IV, : 5 mg/kg/12 h pdt 3 sem

E2 : neutropénie, thrombopénie, anémie, troubles digestifs, rash, prurit, troubles neuropsychiatriquesSurveillance : NFS-Plq 2/sem.

Alternatives :Alternatives :Foscarnet sodique IV : 90 mg/kg/12 h (+ hydratation) pdt 3 sem.

E2 : néphrotoxique, hypoK+, hypoCa++, hypo-hyperP anémie, thrombopénie, ulcérations génitales, troubles digestifs

Surveillance : iono, créatinine, Ca++, P, Mg++ 2/sem

Cidofovir IV : 5 mg/kg/sem (+ hydratation) pdt 2 sem.E2 : néphrotoxique, oculotoxique ± iritis, neutropénie, asthénieSurveillance : iono, créatinine, NFS, tonus oculaire

Prophylaxie secondaire : même molécule à demi-dose

19

Cas clinique 1

4. Comment envisagez-vous la prise en charge à moyen terme ?

• Optimiser ARV: objectif CV indétectable• Reconstituer l’histoire thérapeutique des ARV.

Génotype et récupérer et ré-analyser les géno Génotype et récupérer et ré-analyser les géno antérieurs avec les algorithmes actualisés

• Surtout éducation thérapeutique• Prise en charge globale, notamment aussi

psycho-sociale• Tenter de reprendre un traitement ARV

efficace, discussion risque d’IRIS si mycobactériose

Définition de l’IRIS (1)Définition de l’IRIS (1)

• Le syndrome de restauration immunitaire ou Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) :– Survenue de signes et/ou symptômes de type

inflammatoire survenant après l’introduction d’une trithérapie antirétrovirale efficace,trithérapie antirétrovirale efficace,

– due à la reconstitution de la réponse immune dirigée contre des agents infectieux ou non infectieux ;

– ces symptômes ne pouvant être expliqués par une nouvelle infection, l’évolution clinique « standard » d’une infection opportuniste diagnostiquée et traitée efficacement ou les effets indésirables du traitement antirétroviral ;

Définition de l’IRIS (2)Définition de l’IRIS (2)

• 2 présentations différentes décrites aujourd’hui :

Définition de Définition de l’IRISl’IRIS• Le diagnostic requiert 2 critères majeurs (A+B) ou 1

critère majeur (A) et 2 critères mineurs ;– Critères majeurs :

(A) Présentation atypique d’une IO ou tumeur chez un patient qui répond aux ARV :� Pathologie localisée,� Réaction inflammatoire exagérée,� Réponse inflammatoire touche des localisations atypiques ;� Atteinte progressive ou aggravation de lésions � Atteinte progressive ou aggravation de lésions

préexistantes mais initialement améliorées sous traitement avant l’introduction des ARV ;

(B) Diminution de la Charge Virale de > 1 Log– Critères mineurs :

� Augmentation des CD4 après début des ARV ;� Augmentation de la réponse immune spécifique à 1

pathogène important (ex : IDR tuberculine) ;� Résolution de l’évènement sans anti-infectieux ou

chimiothérapie ;

French, 2004French, 2004

Traitement IRIS

• IRIS-TB paradoxal semble peu dangereux, contrairement à l’«IRIS-TB démasquage», en dehors des localisations neurologiques (méningite, tuberculome) ;

• Recommandations thérapeutiques (MMWR, 2003 ; Lawn Lancet Inf Dis 2005)– Ne pas arrêter ARV�Discutable dans démasquage ?– Ne pas arrêter ARV�Discutable dans démasquage ?– Poursuite ou initiation des traitements anti-infectieux ;– Aspiration/Drainage des collections ou épanchements ;– Selon la gravité des symptômes

• Patienter et surveiller !• AINS !• Corticothérapie

Cas clinique 2• Une femme de 28 ans consulte aux Urgences un samedi soir pour

une fièvre évoluant depuis un mois, associée à une toux sèche, une dyspnée au moindre effort d’évolution progressive.

• Cette patiente est originaire de Côte d’Ivoire et vit en France depuis quelques semaines. Cliniquement, on note un amaigrissement de 4 Kgs.

• La saturation en AA est à 91 %, la fréquence respiratoire à 30/pm. • La saturation en AA est à 91 %, la fréquence respiratoire à 30/pm. L’auscultation pulmonaire est normale. À l’examen des aires ganglionnaires, on palpe des adénopathies infra centimétriques. Il n’existe pas d’hépato-splénomégalie.

• L’hémoglobine est à 10,2 gr/dl., les PNN sont à 850/mm3, les lymphocytes à 700/ mm3. Les lactico-deshydrogénases sériques (LDH) sont à 890 UI/l (normale< 430 UI/l). La CRP (C-reactive protein) est à 11 mg/l (normale < à 5 mg/l).

• La radiographie de thorax montre un syndrome interstitiel des bases.

Cas clinique 2

1. Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous en premier lieu ?

Cas clinique 2

1. Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous en premier lieu ?Infection par le VIH - SIDA Pneumocystose pulmonairePneumocystose pulmonaire

Prise en charge tardive

• 29 % de patients pris en charge au stade Sida ou avec CD4 < 200 /mm3 et 50 % avec CD4< 350/mm3(InVS, FHDH ANRS CO4)

• En 2008, nombre médian de CD4 lors de la prise en charge = 359/mm3 (IQR 197-535) (FHDH ANRS CO4)– Peu different de celui observé en 2006 : 340; IQR 182-515.

• L’absence de diminution de l’écart entre le nombre de découvertes d’infections et le nombre de nouvelles contaminations suggère qu’il n’y a toujours pas de diminution du retard au diagnostic.

Pneumopathie interstitielle

Pneumopathie interstitielle

PCP

PCP : J15 DU TRAITEMENT

PCP : radiographie normale

PCP TDM

Cas clinique 2

2- Quels examens demandez-vous en urgence pour étayer votre diagnostic ?

Cas clinique 2

2- Quels examens demandez-vous en urgence pour étayer votre diagnostic ?

• Fibro + LBA avec recherche de P. jiroveci• CD4• CD4• Test VIH rapide après accord de la

patiente ; sérologie VIH / WB

Cas clinique 2

3 - En sachant qu’il existe une hypoxie à 65 mmHg, quel(s) traitement(s) proposez-vous en urgence ? Détaillez la prescription.prescription.

Traitement de la Pneumocystose

• Cotrimoxazole : 12 ampoules / jour pendant 3 semaines(Risque de rash cutané et fièvre : 30% régressif da ns

40% des cas)+ Acide folinique: 50 mg/jour• Alternatives:• Alternatives:

– pentacarinat IV, atovaquone (Wellvone)

• Corticoïdes 1mg/kg/j (paO2 < 70 mm hg)• Prophylaxie secondaire avant restauration immunitaire:

– Cotrimoxazole 1 cp/j

• Alternatives en cas d ’allergie :– Aérosol de Pentamidine 300mg/mois,– Disulone, Atovaquone

Cas clinique 2

4- Quelle sera la surveillance du traitement ? Envisagez-vous d’autres explorations ?

Cas clinique 2

4- Quelle sera la surveillance du traitement ? Envisagez-vous d’autres explorations ?

• Surveillance du traitement: clinique, saturation, EI, imagerie

• Recherche d’autres complications de l’infection VIH • Recherche d’autres complications de l’infection VIH selon les CD4 <200, <100, <50

• Recherche systématique d’une tuberculose (amaigrissement, zone d’endémie)

Cas clinique 2

5- La patiente est revue à distance de l’épisode aigu en consultation, quelles sont les mesures à prendre avant de débuter un traitement de fond ?débuter un traitement de fond ?

Cas clinique 2

5- La patiente est revue à distance de l’épisode aigu en consultation, quelles sont les mesures à prendre avant de débuter un traitement de fond ?débuter un traitement de fond ?

• Faire le bilan complet de l’infection VIH et co-infections

• éducation thérapeutique

Examens recommandés

- Sérologie VIH. La séropositivité doit toujours être confirmée sur undeuxième prélèvement et par un Western-Blot sur l’un des prélèvements- Typage lymphocytaire T CD4 / CD8- ARN VIH plasmatique (charge virale)- Génotypage VIH (mutations de résistance, sous-type viral)- Hémogramme avec plaquettes- Transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines- Créatininémie, clairance de la créatinine- Glycémie à jeun

Bilan biologique initial d’un adulte infecté par le VIH

- Glycémie à jeun- Bilan lipidique à jeun: cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun- Marqueurs de l’hépatite virale B : Ag HBs, Ac anti-HBs et anti-HBc- Sérologie de l’hépatite virale C- Sérologie de l’hépatite virale A- Sérologie de la syphilis (TPHA, VDRL)- Sérologie de la toxoplasmose- Sérologie CMV- Dosage 25 (OH)D3- Recherche d’une protéinurie (Bandelette urinaire)

Yéni P et al. Rapport 2010

Adhésion et Observance

� Adhésion– Capacité du patient à participer activement à son programme

thérapeutique et à en comprendre les buts

� Observance– Capacité à se conformer à la prescription– Facteurs limitant l’observance

• Liés au patient :• Liés au patient :– Précarité sociale, affective, professionnelle– Syndrome dépressif– Jeune âge

• Liés au traitement– Complexité du schéma thérapeutique ; nombre de prises

journalières– Effets indésirables subjectifs ou objectifs

• Liés au soignant– Qualité de la relation soignant-soigné

2

Observance

� Observance et efficacité– L’efficacité virologique est corrélée à l’observance– L’évolution clinique est corrélée à l’observance

� Améliorer l’observance– Favoriser les schémas thérapeutiques simples et individualisés– Favoriser les schémas thérapeutiques simples et individualisés– Suivi psychosocial– Anticipation et gestion des effets indésirables– Consultations spécialisées multidisciplinaires

3

Cas clinique 3• Un homme de 35 ans se présente aux urgences, amené par son ami,

pour un syndrome confusionnel aigu. Dans ces antécédents, aucun élément particulier si ce n’est des mycoses buccales répétées chez ce patient gros fumeur (40 paquets-année) ayant présenté des sinusites et bronchites à répétition traitées par antibiothérapie.

• L’interrogatoire de son ami retrouve la notion d’une perte de connaissance, survenue 24 heures plus tôt, compatible avec une crise comitiale généralisée. A l’examen clinique, la température est de 37.9°C, il n’a pas de signes de localisation neurologique, pas de syndrome comitiale généralisée. A l’examen clinique, la température est de 37.9°C, il n’a pas de signes de localisation neurologique, pas de syndrome méningé. Le reste de l’examen est sans particularité excepté des lésions de leucoplasie orale chevelue.

• Les examens biologiques réalisés en urgence retrouvent :• GB : 5600, Polynucléaires neutrophiles : 4500, lymphocytes : 400,

hémoglobine : 11.2 g/dl, plaquettes : 60 000. Le ionogramme sanguin et la fonction rénale sont normaux, de même que la calcémie. La CRP est mesurée à 25 (normale < 5). Le scanner cérébral pratiqué aux urgences retrouve 2 petites lésions annulaires prenant le contraste en périphérie, associées à un discret oédème périlésionnel, fronto-pariétale gauche et lenticulo-caudée droite.

Cas clinique 3

1- Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous en priorité devant ce tableau clinique ? Quels sont les éléments d’orientation ?

Cas clinique 3

1- Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous en priorité devant ce tableau clinique ? Quels sont les éléments d’orientation ?

• Abcès cérébraux - Toxoplasmose cérébrale-SIDASIDA

• Orientant d’emblée vers l’infection par le VIH : lymphopénie, leucoplasie orale chevelue

Leucoplasie orale chevelue

Toxoplasmose cérébrale

Encéphalite à Toxoplasma gondiiFréquente en France car séroprévalence

toxoplasmose élevéeClinique: Céphalée, ± Fièvre, Somnolence, Clinique: Céphalée, ± Fièvre, Somnolence,

Épilepsie, Déficit moteurScanner : abcès souvent multiplesAutres localisations: pulmonaire, rétinienne,

cardiaque, disséminée

Cas clinique 3

2- Quel(s) examen(s) complémentaire(s) pratiquez-vous chez ce patient pour étayer votre diagnostic ?

Cas clinique 3

2- Quel(s) examen(s) complémentaire(s) pratiquez-vous chez ce patient pour étayer votre diagnostic ?

• Sérologie toxoplasmose• CD4• CD4• Test VIH rapide après accord du patient- sérologie VIH

/ WB• PL : recherche autres pathogènes + PCR toxo

Cas clinique 3

3- Quel traitement prescrivez-vous en première intention en fonction du diagnostic le plus probable ?

Cas clinique 3: Traitement anti-toxo

3- Quel traitement prescrivez-vous en première intention en fonction du diagnostic le plus probable ?

Sulfadiazine 4 g/j + pyriméthamine 50 mg/j (+ ac folinique) pdt 6 sem.(risque de rash cutané et T°)Amélioration en ≈2-3 semaines sinon revoir le ∆g � Lymphome

Alternatives: clindamycine (2,4 g à 3,6 g/j) + pyriméthamine 50 mg/j (+ ac folinique)

Bactrim Forte 6cp/j

Doses d’attaque � lésions inactives à l’imagerie

Cas clinique 3

4- Comment envisagez-vous la prise en charge à moyen terme ?

Cas clinique 3

4- Comment envisagez-vous la prise en charge à moyen terme ?

• Surveillance scan et/ou IRM. Poursuite du traitement d’attaque tant que lésions actives

• Faire le bilan complet de l’infection VIH et co-infections• Faire le bilan complet de l’infection VIH et co-infections• Education thérapeutique• Débuter les ARV : délai 2-4 semaines ..

(IRIS)

Cas Clinique 4• M. R, 49 ans consulte en octobre 2009 pour une dysarthrie & une instabilité

à la marche.Il n’a pas d’antécédent particulier en dehors d’une HTA. L’IRM cérébrale retrouve une lésion d’allure ischémique cérébelleuse droite avec hyper-signal latéro-bulbaire droit. Un traitement par anti-aggrégant plaquettaire & statines est initié dans l’hypothèse d’un AVC.Il n’y a pas d’amélioration des symptômes.Mi-août 2010, M R. présente une aggravation de la dysarthrie avec apparition d’une aphasie d’un syndrome confusionnel qui justifie son apparition d’une aphasie d’un syndrome confusionnel qui justifie son hospitalisation.

• A son arrivée aux urgences, il présente une désorientation temporo-spatiale, une dysarthrie avec manque de mot et une dénomination difficile. Il n’y a pas d’autre déficit neurologique. On note de nombreux molluscum sur le visage.

• Le bilan biologique retrouve: - ionogramme sanguin & bilan hépatiques normaux- CRP 6mg/l- 5 000 leucocytes/mm3 dont 2 80 0PNN, 1 550 lymphocytes- 248 000 plaquettes/mm3

Molluscum contagiosum

IRM cérébrale du 20/10/2009

IRM cérébrale du 24/09/2010

(T2 flair)

1. Comment décrivez vous l’IRM? Quel(s) diagnostic(s) évoquez vous?

Cas Clinique 4

1. Comment décrivez vous l’IRM? Quel(s) diagnostic(s) évoquez vous?Anomalies de signal de la substance blanche à type d’hypersignal en T2 multifocales.

Cas Clinique 4

� leuco-encephalopathie multifocale progressive: LEMP

� autre pathologie démyélinisante

� immunodépression associée? VIH?

2. Quels examens demandez vous?

Cas Clinique 4

2. Quels examens demandez vous?

- Ponction lombaire à la recherche du virus JC

Cas Clinique 4

JC- Sérologie VIH- CD4/charge virale

• Ponction lombaire: 16 éléments dont 90% lymphocytesglycorachie 3mM (glycémie:4.6mM)protéinorachie 0.87g/lpas de germe au direct & culture négative

Cas Clinique 4

pas de germe au direct & culture négativePCR HSV -, PCR CMV -, PCR VZV -, encre de chine -PCR JC +

• Sérologie VIH positive / Western Blot VIH1 positif• CD4 85/mm3 • ARN-VIH: 270 000 copies/ml

3. Comment complétez vous le bilan?

Cas Clinique 4

3. Comment complétez vous le bilan?

Recherche autre infection opportuniste +++� CMV: PCR-CMV, Fond d’œil� cryptocoque: Ag cryptocoque� mycobactéries

Cas Clinique 4

� mycobactéries

Recherche co-infection:� Sérologie VHB: Ag HbS, Ac antiHbs, Ac Hbc� Sérologie VHC

Recherche autre MST:� TPHA –VDRL� Sérologie VHA � +/- vaccination

…

4. Quel traitement proposez vous?

Cas Clinique 4

4. Quel traitement proposez vous?

- Restaurer l’immunité: initiation d’un traitement antirétroviral

Cas Clinique 4

antirétroviral- Prophylaxie primaire pneumocystose/toxo:

cotrimoxazole- Education thérapeutique

- Traitement des éventuelles autres infections opportunistes

Rapport VIH 2010 – InfectionsLe groupe d’experts recommande

• De débuter un traitement antirétroviral dans le con texte d’une IO récente- le plus tôt possible en l’absence de traitement spécifique de l’IO (LEMP, cryptosporidiose),

en privilégiant pour la LEMP les molécules ayant la meilleure pénétration dans le SNC - de façon retardée, 2 mois après la mise en route du traitement spécifique en cas de localisation

neuro-méningée tuberculeuse ou cryptococcique - quelques semaines après le début du traitement de l’infection dans les autres situations

• Chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 100/mm 3), de rechercher et traiter une IO latente ou pauci-symptomatique avant l’intro duction des antirétroviraux afin de prévenir l’IRIS

• De prescrire une prophylaxie de la pneumocystose (e t si besoin de la toxoplasmose) chez les patients ayant moins de 200 CD4/mm3 (ou < 15 %)

• De réaliser un fond d’œil et une PCR CMV tous les 1 à 3 mois chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 100/mm 3)

• De dépister les IST au décours de toute prise de ri sque sexuel et au minimum annuellement la syphilis chez les sujets ayant des partenaires sexuels multiples

• Lors d’un épisode grippal, de rechercher au plus tôt des facteurs de risque de gravité et/ou la présence d’une pneumonie qui justifieraient une prise en charge spécifique hospitalière urgente

Yeni 2010