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Infection à cytomégalovirus en transplantation

DES Moissac, 3 Avril 2009

Les différentes facettes de l’infection à CMV

1. Virologie2. Clinique3. Immunologie 4. Traitement

Famille des Herpès Virus

HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1)HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2)HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV)HHV5 = Cytomegalovirus (CMV)HHV6HHV7HHV8 = sarcome de Kaposi

Structure du CMV humain

Nucléocapside ADN bicaténaire linéaire

Tégument (pp65)

Enveloppe (gB, gH)

Herpesvirus

Glycoprotéines membranaires

Cycle réplicatif du CMV humain

D’après V. Prod’homme

IE1, IE2

ADN polymérase, pp52, pp65

protéines structurales (gB, gH)


1. Virologie2. Clinique3. Immunologie4. Traitement

Epidémiologie dans la population générale

• Un seul hôte à vie : l’homme– Populations rurales : 50 %– Populations urbaines : 90 %

• Sources de contamination– salive, urine, sécrétions vaginales,– sperme, lait maternel, larmes, selles, sang

• Modes de transmission– Naturelle

• Transplacentaire• Périnatale• Sexuelle

– Iatrogène• Transfusion• Transplantation

Glossaire du CMV• Infection à CMV asymptomatique

– Présence du CMV (virémie, antigénémie, ADNémie)• Maladie à CMV

– Syndrome CMV :• Fièvre et• leucopénie et/ou thrombopénie et/ou lymphocytose atypique et/ou élévation des

transaminases– CMV invasif :

• Dysfonction d’organe et• Localisation viscérale

• Récidive de l’infection– 2 PCR consécutives positives survenant après une 1° infection traitée et

guérie,• Infection tardive à CMV

– 2 PCR consécutives positives survenant après au moins 3 mois de greffe (dépend notamment de la durée du tt préventif)

• Résistance– Suspicion clinique: absence de diminution de la virémie sous tt curatif à dose

correcte– Confirmation génétique (UL97, UL54)

Paya et al, AJT 2004

Chez le transplanté, le risque dépend du statut donneur/receveur

• D+R- : primoinfection • Risque d’infection : # 100%• Risque de maladie : 85 % (sans traitement)

• D-R+ : réactivation• Risque d’infection : 60-100 %• Risque de maladie : 20 %

• D+R+ : surinfection• Risque d’infection : 60-100 %• Risque de maladie : 20-40 %

…de l’organe transplanté

Organe transplanté Risque de maladie (sans traitement)

Rein, cœur, foie 8-35 %Pancréas, rein-pancréas

50 %

Poumon, cœur-poumon

70-80 %

Effets directs de l’infection à CMV

POUMON INTESTIN

RETINE GREFFON

Le CMV exerce surtout son rôle pathogène par ses effets indirects

CMV latent Infection active

Inflammation? I/R?

Effets directs•Fièvre•Hépatite•Pneumopathie•Colite•Rétine…

Effets indirects

Lésions du greffon

Rejet aigu

Rejet chronique

Surimmunosuppression

Infections opportunistesCancers?d’après V. Emery

Transplantation 2007, 84, 6S

CMV et coronaropathie d’allogreffe

• Etudes initiales:– Le CMV est associé à un taux plus élevé de rejet

aigu, de décès1 et de coronaropathie2,– Un traitement préventif (GCV) réduit l’incidence

de la coronaropathie d’allogreffe (post-hoc analyse)3

• Une stratégie préemptive est associée à une réduction de la coronaropathie d’allogreffe4

1Grattan et al, Jama 1989; 261: 3561-35662Loebe et al, J Heart Lung Transplant 1990; 9:707-7113Valantine et al, Circulation 1999; 100; 61-664Potena et al, Transplantation 2006; 82:398-405

Association entre CMV et coronaropathie d’allogreffe

Grattan MT et al. JAMA 1989;261:3561-3566.

Patients sans coronaropathie(%)

temps après greffe (années)5

60Absence de CMV, n = 210

CMV, n = 91

p ≤ 0.05

100

90

80

70

0 1 2 3 4

Séropositivité pour le CMV et risque de coronaropathie

• Evaluation à 1 an de 103 greffés cardiaques consécutifs par coronarographie et écho endocoronaire

• CMV IgG/IgM est un facteur de risque indépendant de la progression de la coronaropathie (P = 0.038)

• Une PCR CMV positive augmente le risque d’une coronaropathie accélérée (P = 0.017)

Adapté de Fateh-Moghadam S et al. Transplantation 2003; 76:1470-1476.

CMV + CMV - p Lésions calcifiées 64,70% 27,50% 0,002Epaisseur max de la plaque 1.36mm 1.05mm 0,02

En greffe rénale : Impact de l’infection à CMV sur le rejet aigu

• Objectif : lien entre CMV, infection et/ou maladie, et rejet aigu• Patients: n=477, consécutifs de 1994 à 1997

– Analyse prospective du CMV au cours des 3 premiers mois– En l’absence de traitement préventif– Incidence de l’infection 64 %– Incidence de la maladie : 24 %– Incidence du RA : 61 % (mais seulement 63 % prouvés

histologiquement)– Dans 90 % des cas, l’infection à CMV précède le RA

• Une infection à CMV est un facteur de risque indépendant de survenue de RA– CMV infection (odds ratio = 1.6; p=0.02)– CMV maladie (odds ratio = 2.5; p=0.01)

Sagedal S et al. Am J Transplant 2002; 2: 850-856.

Apport des biopsies de dépistageImpact du CMV sur les lésions vasculaires

• Objectif :examiner l’impact du CMV sur des biopsies systématiques à M6

• Patients : n=52– 41 avec infection CMV– 11 sans infection CMV (=contrôles)

• Résultats– Chez 18/41 patients (44 %), le CMV a été détecté sur la

biopsie (immuno-histologie et/ou HIS)– Augmentation significative de l’épaisseur de la paroi

vasculaire dans le sous-groupe de patients avec présence de CMV sur la biopsie et ayant fait un épisode de rejet aigu (p<0.05),

Helanterä et al, Transplantation 2003; 11:1858-1864

Impact du CMV sur les lésions vasculaires apport des biopsies de dépistage

• A gauche : Expression du CMV sur les biopsies de dépistage• A droite : Augmentation de l’épaisseur de la paroi des vaisseaux

Helanterä et al, Transplantation 2003; 11:1858-1864

pp65 ADN CMV

artériole

tube

CMV- CMV+RA+

Impact du CMV sur la survie du greffon(données non censurées par le décès du patient)

INFECTION MALADIEN=471

Sagedal et al, Kidney Int 2004; 66: 329–337

Association entre DCG et CMV

• Etude rétrospective : 245 transplantés à Bordeaux entre 1998 et 2002

• Critère de jugement– Dysfonction chronique du greffon = pente négative de DFG– Pente = DFG 5 ans – DFG 1 an / 5

• L’analyse multivariée isole 2 variables indépendantes qui sont associés à une DCG:– Infection à CMV : OR=2, p=0.04– Age du donneur > 45 ans : OR=1.9, p=0.03

• Variables sans effet sur le DCG– Rejet aigu– Retard de reprise de fonction– Compatibilité HLA

Rigothier et al (cohorte bordelaise)

La réponse immune contre le CMV

• Réponse adaptative– Lymphocytes T CD4+– Lymphocytes T CD8+

• Lymphocytes T

• Réponse innée– Cellules NK– Cellules dendritiques– Polymorphismes

MHC II MHC I

NK

T

killing

killing

Organes lymphoïdes

Site infecté

Organisation de la réponse immunitaire anti-virale

Cinétique simplifiée du déroulement des réponses immunes anti-virales

Illustration de l’influence majeure et permanente du CMV sur la réponse T chez l’individu normal

• Synthèse de 13,687 peptides chevauchants couvrant l’ensemble des 213 ORF du CMV

• Sélection de 43 individus normaux, de 19-55 ans, sur la base de la plus large diversité ethnique et HLA– 33 CMV séropositifs– 10 CMV séronégatifs

• Séparation des PBMC et culture en présence des différents peptides du CMV (232 pools)

• Mise en évidence des cellules T (CD4 ou CD8) spécifiques du CMV co-exprimant IFN et CD69 (CFC)

Sylwester et al, J. Exp. Med., 2005; 5: 673-685

Sylwester et al, J. Exp. Med , 2005; 5: 673-685


144 ORF peuvent générer une réponse des lymphocytes T

Sylwester et al, J. Exp. Med , 2005; 5: 673-685


CD4 : développement de la réponse CD4 et lien avec la production d’anticorps

• Les CD4 apparaissent précocement après l’infection ≈ 7 j,• Le pool CD4 périphérique ne s’amplifie pas (contrairement au pool CD8) et se

relocalise probablement au niveau des organes lymphoïdes,• L’apparition des CD4 est retardée chez les patients symptomatiques (Gamadia et al,

Blood 2003; 7:2686-2692)

Rentenaar et al, J. Clin. Invest., 2000; 105: 541-548

CD4 : profil fonctionnel des lymphocytes CD4 spécifiques du CMV

• Au cours de l’infection à CMV, certains lymphocytes CD4 acquièrent un phénotype cytotoxique et sont capables de dégranuler en présence d’un peptide spécifique,

• Ces CD4 ont un phénotype de cellules mémoire effectrices totalement différenciées: CD45RO+CD27-CD57+

Casazza et al, J. Exp. Med., 2006; 13: 2865-2877

CD8 : une fréquence élevée de CD8 spécifiques de IE-1 protègerait contre une maladie à CMV

• 23 TxC et 4 TXP : 19 développent une infection à CMV et 8 restent sans infection

• Pourquoi IE-1? première protéine à être exprimée lors d’une réactivation: blocage précoce du cycle de réplication?

Bunde et al, JEM, 2005; 7: 1031-1036

Conclusion sur la réponse T CD4 et CD8

• Prépondérante chez l’individu sain, probablement affectée par le traitement immunosuppresseur

• Cellules de phénotype proche, terminalement différenciées,

• Cinétique différente selon CD4 et CD8

• Fonction cytotoxique au premier plan

MHC II MHC I

NK

T

killing

killing

Organes lymphoïdes

Site infecté

Organisation de la réponse immunitaire anti-virale: cellules NK

Caractéristiques des cellules NK

• Larges lymphocytes granuleux,• Constituent jusqu’à 10 à 15 % des cellules

mononucléées et de la rate,• Les cellules NK sont des cellules cytotoxiques,• Elles peuvent produire des cytokines très

précocement au cours des réponses immunitaires à des agents infectieux,

• Les fonctions des cellules NK sont contrôlées par un équilibre entre des récepteurs activateurs, des récepteurs inhibiteurs et des cytokines innées.

Principes de base de l’activation des cellules NK

Infection viraleTumeurs

Tiré de Kumar et al, Nat Rev Immunol, 2005

Echappement aux cellules NK

NKG2D +MIC

Cellule NK

Fibroblaste

UL16-UL142 X X

CD94NKG2A

HLA-E

UL40

-

cytotoxicitéX

UL83NKp30 +XDNAM-1 +CD155

UL141 X X

Limitation de l’inhibition

d’expression du CMH de classe I grâce à la production d’IFN

(d’après Hengel et al,Trends Microbiol., 1998)

X

Réponse du système immunitaire au phénomène d’échappement

MHC II MHC I

NK

T

killing

killing

Organes lymphoïdes

Site infecté

Organisation de la réponse immunitaire anti-virale : Lymphocytes T

A mi-chemin entre immunité innée et adaptative

TCR

CMH

peptide CMHpeptide

TCR

Reconnaissance dépendante du CMH

V

CTCR

ligands polymorphes

TCR

Reconnaissance directe

V

C

Déchanet et al, J. Clin. Invest, 1999 ; 103: 1437-49

Implication de la population V2neg dans la réponse contre le CMV en transplantation

IN VITRO, V2 negative T cell clones

Production of IFN / TNF when cultured with CMV-infected cells

Halary F, J Exp Med, 2005, 201:1567-1578

Killing of CMV-infected cells (perforin / granzyme) Inhibition of CMV multiplication in vitro(through IFN production)

Lafarge X, J Infect Dis, 2001, 184:533-541

Early expenders (<45 d) n=32Late expenders (>45 d) n=32

0

4

8

12

16

20

Wee

k of

infe

ctio

n p<0.0001

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

121110987654321

CMV + Patients(n=22)

Infectiononset

T

cell

(% a

mon

g T

cells

)

CMV - Patients (n=43)

Months post -transplantation

Principaux anti-viraux disponibles

• Ganciclovir (Cymévan®)– Analogue de la Guanosine– inhibe la synthèse de l’ADN viral par compétition avec la

G-tri-P pour l’accès à l’ADN polymérase

• Foscarnet (Foscavir®)– Analogue du pyrophosphate – Inhibition non compétitive de l ’ADN polymérase

• Cidofovir (Vistide®)– Analogue phosphorylé de la cytidine– Inhibition non compétitive de l’ADN polymérase

Principaux anti-viraux utilisés dans le traitement de la maladie à CMV

Molécule Posologie Effets secondaires

Sites de résistance

Commentaires

Ganciclovir 5 mg/kg/12 h pdt 2-4 sem(selon fonction rénale)

Toxicité médullaire Mutations UL97, UL54

Forme IV : tt curatif de référenceForme orale : VGCV

Foscavir 60 mg/kg/8 h pdt 2-4 sem(selon fonction rénale)

Désordres électrolytiques, toxicité rénale, hématologique, neurologique

Mutations UL54 En cas de résistance au ganciclovir

Cidofovir 5 mg/kg/semaine Toxicité rénale, ophtalmologique, hématologique

Mutations UL 54 Utilisation limitée par la néphrotoxicitéEfficace contre le BK virus

D’après Paya et Razonable, Transplant Infections, 2nd Ed 2003

Faut-il prévenir l’infection à CMV?

• Méta-analyse d’essais publiés entre 1988 et 2004,

• 1120 articles → 19 retenus → 1981 pts• Divers organes : foie, rein, cœur.• Comparant :

– un traitement préventif (acyclovir, ganciclovir, valaciclovir) à aucun traitement ou un placebo,

– différents anti-viraux entre eux• Variabilité dans le diagnostic de l’infection :

culture, élévation du taux d’Ac, antigénémie, PCR

Hodson et al, Lancet 2005; 365:2105-2115

Effets du traitement préventif sur la morbi-mortalité de l’infection à CMV

• Réduction du risque infectieux :– 60 % de la maladie à CMV,– 70 % les autres infections herpétiques,– 35 % les infections bactériennes– 70 % infections à protozoaires

• Réduction de 40 % du risque de mortalité, toutes causes confondues, essentiellement par la baisse de la mortalité liée à la maladie à CMV,

• Quel que soit l’organe greffé,• Quelle que soit la configuration CMV du donneur et

du receveur (D-R- exclus)• Absence d’effet sur le rejet aigu

Hodson et al, Lancet 2005; 365:2105-2115

Stratégie préventive ou préemptive?

Bénéfices/Risques d’une stratégie préemptive vs une stratégie préventive

Stratégie préemptive– ↓ les pts exposés à un TT

antiviral– ↓ coût lié aux anti-viraux – ↓ durée du TT– ↓ toxicité liée au TT– ↓ le risque de résistance– Possibilité de ↓ maladie

tardive– Nécessite un test prédictif – Nécessite une surveillance

rigoureuse– ↑ coût lié au diagnostic– Risque de voir ↑ les maladies

(surtout précoces)– Ne prévient pas les autres

infections à HHV

Stratégie préventive– Peut prévenir les autres

infections à HHV– Ne nécessite pas de test

prédictif– Ne nécessite pas de

monitoring rigoureux– ↑ risque de résistance– ↑ toxicité liée au TT– ↑ risque de maladie tardive

Kalil et al, Ann Int Med 2005; 143:870-880


• 1130 articles → 17 retenus → 1980 pts,• Différents organes: foie, rein, cœur• Comparant:

– Un tt préventif vs pas de tt ou placebo : n=11 essais

– Un tt préemptif vs pas de tt ou placebo: n=6 essais

Effets du tt préventif et du tt préemptif


Risques Préventif PréemptifMaladie à CMV ↓ 80 % (95 % CI : 69-87) ↓ 72 % (95 % CI: 39-89)

Rejet aigu ↓ 26 % (95% CI: 6-41) ↓ 53 % (95% CI: 9-76)

Perte de greffons NS NS

Infections non virales

↓ 51 % (95 % CI: 33-64) NS

Infections virales non CMV

↓ 84 % (95 % CI: 77-88) Non évaluable

Décès ↓ 38 % (95 % CI: 4-60) NS

Limites de cette méta-analyse• Taille des effectifs des essais• Réalisées en ouvert• Données insuffisantes pour évaluer des

événements importants comme:– Récidives de maladie à CMV– Résistances au tt– Infections tardives

• Conclusions des auteurs– Le tt préventif présenterait des avantages

supérieurs,– Mais un essai prospectif randomisé comparant les

2 attitudes serait nécessaire


• 670 articles → 26 retenus:– 19 essais préventifs, n=1560 pts– 9 essais préemptifs, n=457 pts

• Différents organes : foie, rein, cœur,• Diagnostic: pp65 ou PCR• Tous les essais utilisaient du ganciclovir ou du

valganciclovir

Lorne et al, CID 2006; 43:869-880

Comparaison entre tt préventif et tt préemptif


RR vs Contrôles Préventif PréemptifMaladie à CMV 0,34 (95 % CI : 0,24-0,48) 0,30 (95 % CI : 0,15-0,60)

p=NS

D+R- exclus 0,41 (95 % CI : 0,31-0,54) 0,30 (95 % CI : 0,15-0,60)

P=NS

CMV tardif 1,02 (95 % CI : 0,43-2,44 0,69 (95 % CI : 0,15-3,11)

P=NS

Mortalité 0,99 (95 % CI : 0,68-1,43) 0,94 (95 % CI : 0,43-2,07)

P=NS

Khoury et al, Am J Transplant 2006, 6:2134-2143

• Tous patients sauf D-R-,• Randomisés 1/1 pour recevoir:

– Tt préventif, n=49• par VGCV oral 900mg/j/100J

– Tt préemptif, n=49• Quand charge virale ≥ 2000 copies/ml sur sang total, dans ≥1

échantillon,• Par VGCV oral 900 mg/12h/21 j (double dose)

• Prélèvements :– 1 fois/semaine/16 semaines– M5, M6, M9, M12

• Traitement comparable dans les 2 groupes avec induction par GAL

• Analyse pharmaco-économique avec pour hypothèse que le tt préventif est moins cher que le tt préemptif

Survenue de l’infection(PCR +)

TT préventif TT préemptif

p

Tous patients

< 100 j> 100 j

3/49 (6%)11/49 (22%)

29/49 (59%)0

<0,001<0,001

Total 14/49 (29 %) 29/49 (59 %) 0,004

Incidence de l’infection dans les deux groupes

Caractéristiques de l’infection dans les deux groupes

PréventifN=49

PréemptifN=49

Maladie à CMV 4 pts 1 pt

Survenue 160 j 39 j

CMV tardif 11 pts 0 pt

CMV récurrent 0 pt 5 pts

Charge virale< 100 j> 100 j

5801 copies/ml151 734 copies/ml

23 037 copies/ml6351 copies/ml

NS

Neutropénie 2 pts 1 pt

Coût par patient 7678 $(6 tests/pt)

7130 $(20 tests/pt)

NS

Khoury et al, Am J Transplant 2006, 6:2134-2143

• Prospectif, ouvert, monocentrique, tous patients sauf D-R-

• Randomisés pour recevoir :– Tt préventif par VCV oral : 2 g/j pdt 90 jours, N=34– Tt préemptif par VGCV oral: 900 mg/j pdt au moins 14 j,

N=36• Dès que la PCR > 2000 copies/ml (kit RealArt®)• Monitoring hebdomadaire pdt 16 semaines puis à M5, M6, M9,

M12– Objectif principal composite : incidence de la maladie à CMV

+ rejet aigu prouvé par biopsie à 1 an,– Analyse pharmaco-économique

Reischig et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9

Reischig et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9

CMV MALADIE REJET AIGU

CMV INFECTION Comparaison entre préventif vs préemptif :

•Un taux identique de maladie (9% vs 6 %)•Un taux global plus élevé d’infections dans legroupe préemptif (92 % vs 59 %)•Un taux d’infection plus élevé après 3 mois dansle groupe préventif (47 % vs 3 %)•Un taux de rejet aigu plus élevé dans le groupepréemptif (36 % vs 15 %)•Un coût global identique

• Essai randomisé comparant efficacité et tolérance à court et long terme chez 148 TX rénaux,

• Tt préventif par GCV oral, N=74– 3 g/j pendant 90jours– Quel que soit le statut sérologique du receveur

• Tt préemptif, par GCV IV, N=74– Dès atteint le seuil de positivité en PCR (> 400 copies/ml,

Cobas Amplicor®), quel que soit le moment de la greffe– 5 mg/kg/j pdt au moins 10 j (PCR < 100 copies/ml, à 2

reprises)– Suivi d’une prévention secondaire par GCV oral pdt 14 jours

• Objectifs:– Principal : échantillon calculé pour avoir une différence de

25 % de la clairance de la créatinine calculée à 1 an– Secondaires : incidence de l’infection à CMV à 1 an, décès,

perte de greffons à 4 ans

Kliem et al, Am J Transplant 2008, 8: 1-9


POPULATION TOTALE D+R-

A 1 an :• L’objectif principal est non atteint: différence de clairance de créatinine• Le tt préventif réduit l’incidence de l’infection et allonge sa durée de survenue post-greffe,• ne modifie pas l’incidence de rejet aigu, la perte de greffon, •Pas de suspicion d’infection résistante au GCV dans cette étude


Pertes de greffon selon infection

A 4 ans :• La survie du greffon est significativement améliorée par (i) l’absence d’infection à CMV et (ii) le tt préventif (92 % vs 78 %, p=0.04), données non censurées avec les décès•Les mêmes résultats ne sont pas significatifs (tendance) si les données sont censurées avec le décès du patient (plus de décès avec greffon fonctionnel dans le groupe CMV)•Pas de données sur le niveau de fonction rénale à 4 ans

Pertes de greffon selon traitement

Le débat reste ouvert sur :– L’absence d’effet sur la survie du greffon

censurée par les décès– L’utilisation de ces données pour les autres

organes (foie)– La durée et le type de tt préventif à

utiliser– La durée et la fréquence du monitoring

Miller et Kaplan

“…given these results it is clear that CMV infection remains a serious issue in kidney transplantation. The data clearly leads us to the next phase of the debate on CMV management—not whether to prevent CMV disease and infection, but how.”

• Ouvert, multicentrique, multi-organes (rein : 80 %), en non infériorité

• Basé sur les données pharmacocinétiques que 900 mg/j de VGCV oral permet une exposition comparable à du GCV IV à 5 mg/kg/j,

• Patients présentant une maladie à CMV• Randomisé en 2 groupes:

– VGCV oral, 900 mg/12 h, N=164– GCV IV, 5 mg/kg/12 h, N=157

• Durée :– Induction de 21 jours– Associé dans les 2 groupes à 28 jours supplémentaires avec

VGCV per os: 900 mg/j• Objectif principal: virémie non détectable à J21

Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9

• A J21, l’éradication de la virémie est obtenue chez 45 % des pts VGCV et 48 % des pts GCV

• Le taux d’ES est comparable (12 % de leucopénie)

Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9

Etude VICTOR

Pang et al, Am J Transplant 2009, 9: 258-268

33 labos aux USA : de la nécessité d’un test international de référence…

• Maribavir est un inhibiteur de UL97 et inhibe l’encapsidation et la libération des particules virales des cellules infectées

• Effet antiviral in vitro plus puissant que le GCV y compris sur des souches résistantes au GCV

• Etude de phase II, en double aveugle, contre placebo, avec des doses variables

• 81 pts traités par maribavir et 27 traités par placebo• Tt préventif de 12 semaines

Winston et al, Blood 2008: 2008, 111: 5403-5410

Effets secondaires– 54 % des pts avec

400 mg/12h– 35 % d’arrêt du tt en

raison des ES– Modifications du

goût, nausées, vomissements.

Winston et al, Blood 2008: 2008, 111: 5403-5410

CONCLUSIONS

• Une prévention du CMV est nécessaire, notamment chez les sujets à risque D+R-

• Le tt préventif est plus simple (réduction du monitoring), avec un risque d’infections tardives. Sa durée reste à définir.

• Le tt préemptif nécessite une surveillance précise et « réactive », il peut favoriser des récidives, mais pourrait permettre le développement d’une réponse immune.

• Le traitement préventif pourrait avoir un impact plus important sur les effets indirects: rejet aigu, survie du greffon, dysfonction chronique.

• L’incidence des résistances au GCV semble en augmentation avec la large utilisation du tt préventif

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