Nouvelles molécules et virémie résiduelle

Dr Anne-Geneviève MarcelinVirologie - GH Pitié-Salpêtrière

INSERM U943

Virémie VIH: Indétectabilité…

DéfinitionVirémie en dessous de la limite de détection…

dépendant de la sensibilité (seuil) des tests utilisés

500 c/ml 50 c/ml 5 c/ml 1 c/ml

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Virémie VIH: Indétectabilité…

Objectif du traitement ARV: CV < 50 copies/ml

• Virémie persistante de faible niveau: 50 – 400 cp/ml- risque d’échec virologique, de résistance

• Virémie résiduelle: 1 – 50 cp/ml- fréquence, conséquences?

41 pts traités ZDV ou d4T/3TC/IDV ou RTV

Yerly S et al. AIDS 2000

Réplication Résiduelle – HAART

HIV RNA < 3 c/ml

75% 32% 8%

PHI CI CD4 > 500 CI CD4 < 500

Dynamique de la virémie résiduelle:Modèle à 4 phases avec dernière phase stable

(PCR < 1 copie, 2008)

PCR ultrasensible <1 copie

Kaletra d4T, 3TC1

2

4

3

Modèle #1: Persistance malgré le blocage complet de la réplication par les ART

Modèle #2:Persistance de réplication par puissance antivirale insuffisante des ART

Réplication persistante =

Evolution Séquences Virales

Nottet H et al. JAIDS 2009

Evolution Virale

8 patients HAART > 8 ans

Evolution de séquence (DNA): 3/7 pts

Pas de mutations de résistance

Mavigner M et al. PloS One 2010

Evolution Virale

HIV RNA > 2.5 c/ml 13/23 pts

Evolution séquences (env) sous HAART: 3/9 pts

23 pts HAART, HIV RNA < 50 c/ml 84 m

Séparation des séquences entre CD4+ et monocytes suggère 2 origines à la virémie résiduelle

Mavigner M et al. PloS One 2010

Sources Virémie Résiduelle

Env clones 6 pts

Réplication Persistante

=

Réduction de la virémie résiduelle

avec une intensification de

traitement?

Intensification des traitements:pas d’effet sur la virémie résiduelle

Dinoso JB et al. PNAS 2009;106:9403HIV-1 RNA assay single copy sensitivity Therapeutic drug concentration assessed

p = 0,69 p = 0,38

2

1

0

-1

Pré-intensification intensification Post-intensification

0,04 log10

c/ml

0,14 log10

c/ml

0,04 log10

c/ml

Var

iatio

n C

V (

log 1

0 c/

m)

Intensification par RAL : absence de diminution de la virémie résiduelle (2)

Intensification par RAL : absence de diminution de la virémie résiduelle (2)

• Les virémies résiduelles ne proviennent donc probablement pas de cycles réplicatifs complets ?

• Le traitement ARV seul, même avec intensification par RAL, ne peut pas aboutir à l’élimination des réservoirs

Jones J, CROI 2009, Abs. 423b

Évolution des CV médianes

Moyenne Cmin RAL : 1001 nM (extrêmes : 79-3847)

RAL (nM)

101

102

103

104

CI95 RAL = 33 nM

0 10 20 30

Jours

Intensification par RAL : cinétique de l’ADN épisomal VIH-1

Intensification par RAL : cinétique de l’ADN épisomal VIH-1

• Intensification par RAL de 44 patients avec CV < 50 c/ml depuis plus d’un an sous HAART

• Augmentation transitoire de l’ADN circulaire non intégré (2LTR)

2LTR/106 PBMC

Buzon M, CROI 2009, Abs. 423a

• Origine de cette augmentation : détournement du cycle de production viral par l’inhibiteur d’intégrase

• À partir des cellules infectées de façon latente ou de cycles de réplication résiduelle ?

0 2 4 12 semaines

p = 0,039

0

2,5

5,0

7,5

16

lemeilleur

…de CROI 2010

Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif

Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif

• Intensification par RAL + EFV ou DRV/r chez 7 patients avec charge virale < 40 c/ml. Endoscopies à J0 et S12

0

2 000

-2 000

-4 000

-6 000

PB

MC

Duo

denu

m

Iléon

Term

inal

Col

on d

roit

Rec

tum

Evolution de l’ARN VIH-1 non épissé dans différents sites (copies/106 cellules CD4)

Yukl S, CROI 2010, Abs. 279

• L’iléon pourrait être le siège d’une réplication VIH persistante sous ARV

• Diminution de l’ARN VIH-1 au niveau de l’iléon (5/7 patients)

• Stabilité dans le plasma et dans les autres sites du tube digestif

• Diminution de l’activation cellulaire TCD8 et augmentation des cellules CD4 au niveau iléal

lemeilleur

…de CROI 2010Intensification par MVC : 3 études pilotesIntensification par MVC : 3 études pilotes

• Étude chez 6 patients(1) avec tropisme CCR5, sous traitement ARV : intensification par MVC pendant 24 semaines (n = 4) ou INTI pendant 12 semaines puis MVC pendant 12 semaines (n = 2)

– Biopsies rectales à J0, S12 et S24– Pas de modification des paramètres virologiques (CV plasma et rectum < 50 c/ml à

tous les points de mesure) et immunologiques du tissu lymphoïde digestif (GALT) après intensification

• Étude chez 9 patients(2) sous ARV avec CV < 50 c/ml : intensification par MVC. Résultats à S12 du réservoir latent (CD4) ; mais de la CV plasmatique chez 6 patients

(0,5 à 9,2 c/ml) et de l’ADN épisomal (cercles à 2-LTR) avec 5 positivations, significative du % de cellules CD3+CD4+CD38+HLA-DR+, non significative des cellules CD3+CD8+CD38+HLA-DR+, pas de modification du taux de CD4 et de CD4 naïfs

• Étude ACTG 5256(3), 34 patients (âge médian : 50 ans) sous ARV avec CV indétectable depuis plus de 4 ans, et CD4 < 250/mm3 et stables (médiane : 153/mm3). Addition de MVC pendant 24 semaines

– Augmentation non significative des CD4 à S24 (+ 12/mm3)– Diminution des marqueurs d’activation immune et d’apoptose

• Conclusion : pas d’arguments pour mettre en œuvre une intensification par MVC

(1) Evering T, CROI 2010, Abs. 283 ; (2) Gutiérrez C, CROI 2010, Abs. 284 ; (3) Wilkin T, CROI 2010, Abs. 285

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