Indications des HBPM dans la prévention et le

traitement de la MTEV en 2014

Michèle CAZAUBON

micazang@noos.fr

Les héparines : le privilège de l’âge

1925 : nature polysaccharidique d’une molécule anticoagulante baptisée héparine

1950 : premières utilisations

1975 : calciparine (Choay) / prophylaxie MTEV post-opératoire ( Kakkar)

1986-1998 : Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM)

Daltéparine sodique : FRAGMINE®

Nadroparine sodique : FRAXIPARINE®, FRAXODI®

Enoxaparine sodique : LOVENOX®, CLEXANE®

Tinzaparine : INNOHEP®

2003 : Pentasaccharide de synthèse = fondaparinux (Arixtra®)

Ventes HBPM : 181 Millions de Dose Définie Journalière …

Avec augmentation régulière entre 2001 et 2013

( ANSM 2014)

Site de liaison Antithrombine/pentasaccharide

Evolution des Héparines depuis 1976

Pentasaccharide

(fondaparinux)

HBPMHNF

Mode d’action = Anticoagulants Indirects

IX

VIIIa / IXa

PL - Ca++

Va / Xa

PL - Ca++

Thrombine (IIa)

II

Fibrinogène Fibrine

VIIa-FT

X

ANTITHROMBINE

HEPARINES

HNF

HBPM

Pentasaccharide

Poids

moléculaire

(chaînes longues)

Activité

anti Xa

HBPM /HNF

HBPM HNF OR (IC à 95%)

Récidive thrombo-embolique

3,6% 5,4% 0,68 (0,55-0,84)

Diminution du thrombus 53% 45% 0,69 (0,59 – 0,81)

Hémorragie grave 1,2% 2,0% 0,57 (0,39-0,83)

Mortalité 4,5% 6,0% 0,76 (0,62-0,92)

Dolovich et al. Arch Intern Med 2000Van Dogen et al. The Cochrane Database of Systematic Review 2006

HBPM: indications

Prévention des accidents thromboemboliques veineux

En milieu chirurgical

En milieu médical

Hémodialyse

Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques

Veineux (relais AVK)

Artériels (syndromes coronaires aigus, ischémie aiguë)

Prévention des accidents thromboemboliques veineux

En milieu chirurgical

Le Risque thrombo embolique en fonction de

l’acte chirurgical et Reco Thrombo-prophylaxie

RPC / SFAR : 2011

PTHPTGFHPolytraumatisme graveFracture plateau tibial,fémur

RISQUE ELEVE HBPM ou Fonda 1+30/45 jours post op.

Fracture tibia, cheville, AchilleLigamentoplastie

RISQUE MODERE HBPM ou Fonda 2+Fonction risque du patient

Trauma M Inf sans fractureArthroscopie sans ligamento.Chirurgie du pied et avant piedAblation de matériel

RISQUE FAIBLE HBPM ou Fonda Durée de l’immobilisation 2+

Chirurgie carcinologique Chirurgie bariatrique

RISQUE ELEVE HBPM 1+

Thromboprophylaxie chez le Polytraumatisé

Pathologie à risque MTEV élevé : nécessité TP: HBPM ( 1+)

Si CI / HBPM : Tt. mécanique (2+)

Si CI HBPM et mécanique : discuter filtre cave temporaire ( 2+)

ASFAR 2011

HBPM:indications

Prévention des accidents thromboemboliques veineux

En milieu médical

Place des HBPM dans la Prévention de la maladie thrombo embolique veineuse en milieu médical

RECO CHEST 2012 Chez patient ayant une affection médicale aigüe et à risque élevé de MTEV : HBPM à

dose prophylaxique ou fondaparinux (1 B)

Combien de temps ?: ne pas continuer la thromboprohylaxie au-delà de la période d’immobilisation ou d’hospitalisation (2 B)

Si risque faible : reco contre la thromboprophylaxie systématique (1 B)

Si risque hémorragique élevé ou notion de saignement : reco contre la thromboprophylaxie (1 B)

2 NOTIONS: RISQUE MTEV

ET RISQUE HEMORRAGIQUE

Posologie des HBPM et Fonda en

prévention MTEV AFSSAPS 2009

HBPM Posologie

Lovenox 40 mg / j 6-14 jours

Fragmine 5000 UI/j 12-14 jours

Arixtra

Si Cl C entre 20 et 50

cc/min.

2,5 mg/j 6-14 jours

1,5 mg/j

Prolongé si facteurs de

risque MTEV persistent

Le Risque de MTEV : score de Padoue

Cancer actif 3 points

Antécédent de MTEV ( hors TVS) 3 points

Mobilité réduite ( > 3 jours) 3 points

Thrombophilie connue 3 points

Traumatisme ou chirurgie récente ( <2 mois) 2 points

Age > 70 ans 1 point

Insuffisance cardiaque ou respiratoire 1 point

Infarctus du myocarde ou AVC 1 point

Infection aigüe ou path.rhumatismale 1 point

Obésité avec IMC > 30 1 point

Traitement hormonal en cours 1 point

JHT 2010

SCORE >4 / RISQUE

ELEVE MTEV

Score HAS BLED et risque hémorragique

HBPM: indications

Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques veineux :Principes et reco actualisés.

Cas particuliers :

Thrombose chez le patient traité pour cancer

Thrombose chez la femme enceinte

Thrombose veineuse superficielle

Synthèse et recommandations Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) proximales Un traitement par HNF, HBPM ou fondaparinux est recommandé pour réduire le risque de récidive des événements thrombo-emboliques veineux (Grade A). Après confirmation du diagnostic, un relais du traitement anticoagulant initial par les AVK est recommandé (Grade A). Le relais peut être débuté précocement dès le 1er jour de traitement parentéral (Grade A). L’HNF, l’HBPM ou le fondaparinux pourront être arrêtés au bout de 5 jours à condition que deux INR consécutifs à 24 h d’intervalle soient supérieurs à 2 (Grade B). Une dose de charge n’est pas recommandée (Grade B). La dose visera à obtenir un INR cible de 2.5 (intervalle 2 à 3) (Grade A). Dans certains cas particuliers (patients non observants, résistants aux AVK ou pour lesquels les contrôles INR sont peu accessibles…), un traitement par HBPM peut être prescrit pendant 3 à 6 mois sans relais AVK (Grade B). Une éducation doit être donnée aux patients et un carnet de suivi remis (Accord professionnel

RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2009

Place des HBPM dans le traitement

de la TVP aigüe

HBPM ( ou Fondaparinux) car action rapide, demi-vie longue (4h),biodisponibilité (100%)

Pas de nécessité de vérifier l’activité anticoagulante

Exceptions :

Poids < 50 kg ou > 100 kg

traitement prolongé (> 10 jours) et insuffisance rénale modérée (clearance entre 30 et 60 ml/min., surtout < 30 ml/min.)

grossesse

Durée des HBPM <10 jours = Relais précoce par les anticoagulants oraux dès le premier jour ( ou AOD)

Modalités pratiques du traitement par HBPMet Fondaparinux

Enoxaparine (Lovenox ®) : 1 mg (100 UI)/kg/12 h ou 1,5 mg (150 UI)/kg/24h

Nadroparine (Fraxiparine ® ) : 95 UI/kg/12 h (0.1 cc/10 kg/12 h)

Nadroparine (Fraxodi ®) : 190 UI/kg/24h (0.1 cc/10 kg/24 h)

Daltéparine (Fragmine ®) : 100 UI/kg/12 h ou 200 UI/kg/24 h

Tinzaparine (Innohep ®) : 175 UI/kg/24h

Fondaparinux ( Arixtra®): 7,5 mg / 24 h

Diminuer( 5 mg) si poids <50 Kg.

Augmenter ( 10 mg) si poids > 100 Kg.

Traitement avant la confirmation du diagnostic ?

Chez les patients avec une forte suspicion de TVP, recommandation pour le traitement anticoagulant par voie parentérale versus pas de traitement, et initiéavant d’avoir les résultats des tests diagnostiques (Grade 2C) .

Chez les patients avec une faible suspicion de TVP aiguë , recommandationcontre (Grade 2C) .

Kearon C. et al. Chest 2012; 141(2)(Suppl):e419S–e494S

Le Score de Wells

Signes cliniques score

Cancer en évolution 1

Douleur à la pression du réseau veineux profond 1

Paralysie, parésie, immobilisation du membre inférieur (plâtre) 1

Alitement récent (> 3 jours) ou

Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines 1

Augmentation du volume de l’ensemble du membre 1

Augmentation du diamètre du mollet > 3 cm/ autre 1

Œdème plus important du côté suspect de TVP 1

Réseau veineux superficiel collatéral 1

Autre diagnostic de probabilité identique ou supérieure à

celui de TVP -2

Score =0 probabilité clinique faible Score 1 ou 2 / faible probabilité Si score > 2 /forte probabilité

Recommandations pour les patients avec EP sans

choc ou hypotension (ESC 2014)

Recommandations Classe Niveau

Anticoagulant: association HBPM et AVK

La mise en route du traitement anticoagulant par voie parentérale est

recommandée sans délai chez les patients avec une probabilité clinique d’ EP

élevée ou intermédiaire, dans l’attente de la confirmation diagnostique. I C

HBPM ou fondaparinux sont anticoagulants à privilégier pour la plupart des

patients. I A

Le traitement par AVK concomitant est recommandé, avec un INR ciblé entre 2

et 3. I B

PLACE DES HBPM DANS LE TRAITEMENT DE LA MTEV CHEZ LE

PATIENT TRAITÉ POUR CANCER

Devant une maladie veineuse thromboembolique confirmée objectivement survenant au cours d’un cancer, nous recommandons l’emploi d’une héparine de bas poids moléculaire en relais du traitement initial / 1A.

Dans cette indication, les HBPM ont été évaluées avec des schémas posologiques spécifiques qui doivent être respectés :- dalteparine à la posologie de 200 UI/Kg une fois par jour pendant un mois suivie d’une posologie de 150 UI/Kg une fois par jour ;niveau de preuve 1. - tinzaparine à la posologie de 175 UI/Kg une fois par jour :

niveau de preuve 2.- enoxaparine à la posologie de 150 UI/Kg une fois par jour

niveau de preuve 2.

Recommandations HAS 2007/2008

La durée du traitement par HBPM idéalement de 3 à 6 mois en fonction

de la tolérance et de l’évolution du cancer.

Au delà de 3 à 6 mois, le traitement anticoagulant doit être généralement

poursuivi mais il n’existe aucune donnée concernant la poursuite des

HBPM ou un relais par les AVK.

Aucune recommandation fondée ne peut être formulée.

Tenir compte des préférences du patient +++

Recommandations HAS 2007/2008

PLACE DES HBPM DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE LA MTEV CHEZ LA FEMME ENCEINTE

ET POST PARTUM

Place des HBPM dans la thromboprophylaxie au cours de la grossesse

Pas pour toutes les femmes enceintes !

Repose sur l’appréciation du RISQUE INDIVIDUEL DE MTEV

Repose sur des études prospectives ou des études de cas

pas de RECO de Haut Grade

Score Dargaud et al . Validé en 2009

PERSONAL HISTORY OF VTE

History of VTE related to pregnancy (occurred during the antepartum), or DVT or massive PE or VTE in childhood (<16 y.o.)

6

Spontaneous or oestrogen induced PE or proximal DVT 3

Transient risk factor induced PE or proximal DVT 2

Spontaneous or oestrogen induced distal calf DVT 2

Transient risk factor induced distal calf DVT 1

IF THERE’S A PERSONAL HISTORY OF

VTE

Recurrent DVT history 3

Residual venous thrombi 3 ****

Recent DVT history <2 years 2

THROMBOPHILIA

Homozygous mutations, combined thrombophilia risk factors

3

Protein C deficiency, Protein S deficiency, heterozygous F5 G1691A mutation, heterozygous F2G20210A mutation

1

If no hypercoagulability detected, family history of severe or recurrent VTE

1

OTHER RISK FACTORS

Bed rest, immobilisation 2

Twin pregnancy 1

Age > 35 years 1

Body Mass Index > 30 1

Score Total

<3: pas de prophylaxie avant

l’accouchement

score >6:HBPM dès premiers

mois

score > 3 et<6 :HBPM seulement

le 3 eme trimestre

HBPM à dose prophylactique en fonction du risque de MTEV chez la femme enceinte *

Risque/ contexte Pendant la grossesse Post-partum

Risque faible Pas de traitement anticoagulant Pas de traitement anticoagulant

Compression Médicale

Risque modéré Pas de traitement anticoagulant

Compression médicale

HBPM à dose prophylaxique forte

(enoxaparine 4000 UI/j ou dalteparine

5000 IU/jour)

6 à 8 semaines

Compression médicale

Risque élevé HBPM à dose prophylaxique « forte » ou

intermédiaire

Au 3 ème trimestre ou toute la grossesse

Compression Médicale

HBPM à dose prophylaxique forte

(enoxaparine 4000UI/j ou dalteparine

5000 IU/jour)

6 à 8 semaines

Compression médicale

Risque majeur Traitement curatif par HBPM

Compression médicale

AVK

Compression médicale

* Source : SFAR 2010

Recommandations pour le traitement de la TVPchez la femme enceinte par les HBPM

HBMP À DOSE CURATIVE ADAPTÉE AU POIDS VERSUS HNF (I B).

Recommandation CONTRE les anticoagulants oraux indirects ou direct (I C) .

Manque de données / fondaparinux.

SM Bates et al. Chest 2012;141(2)Suppl:e691S-e736S

Chan WS et al. J Obst Gyneacol Can 2014

29

Recommended Initial Dose of Low-Molecular-Weight Heparin for the Treatment of Venous Thromboembolism According to Body Weight in Early Pregnancy.

Treatment of DVT

during pregnancy

Grade I B

Place des HBPM dans la Procréation Médicalement Assistée Chest 2012

5.1.1. For women undergoing assisted reproduction, we recommend against the use of routine thrombosis prophylaxis (Grade 1B) .

5.1.2. For women undergoing assisted reproduction who develop severe ovarian hyperstimulation syndrome, we suggest thrombosis prophylaxis (prophylactic LMWH) for 3 months postresolution of clinical ovarian hyperstimulation syndrome rather than no prophylaxis (Grade 2C).

Recommandations HBPM dans la TVS chez la femme enceinte

Compression ultrasound should be performed to exclude DVT (II.A) and it should be repeated if proximal extension is suspected.

Prophylactic or intermediate dose LMWH for 1 -6 weeks isrecommended for :

Bilateral thrombosis

Very symptomatic

Located <5 cm from the deep venous system (SFJ or PSJ)

Clot >5 cm 1 A

Observation alone in others cases

Chan WS et al. 2014

Original Article

Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs

Hervé Decousus, M.D., Paolo Prandoni, M.D., Ph.D., Patrick Mismetti, M.D., Ph.D., Rupert M. Bauersachs, M.D., Zoltán Boda, M.D., Benjamin Brenner, M.D., Silvy Laporte, Ph.D., Lajos Matyas, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., Ph.D., German

Sokurenko, M.D., Alain Leizorovicz, M.D., for the CALISTO Study Group

N Engl J MedVolume 363(13):1222-1232

September 23, 2010

Decousus H et al. N Engl J Med 2010;363:1222-1232

Résultats / décès, Embolie pulmonaire, TVP, récidive/ extension TVS

Safety Outcomes up to Day 47

Decousus H et al. N Engl J Med 2010;363:1222-1232

Fondaparinux à la dose de 2.5 mg /1/jpendant 45 jours a montré son efficacité dans le traitement des patients avec TVS symptomatiqueet sans effet indésirable majeur.

TVS>5 cm de hauteur : reco pour fondaparinuxà dose prophylaxique versus pas d’anticoagulant( 2B) ( Chest 2012)

Accidents hémorragiques / HNF et HBPM et Fondaparinux ANSM 2014

3.1.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire

Des manifestations hémorragiques ont été très fréquemment observées.

L’incidence des accidents hémorragiques et des décès liés au traitement héparinique observée au cours des études cliniques varie entre 0 et 7 % (0 à 2 % de décès) avec les héparines non fractionnées, et entre 0 et 3 % (0 à 0,8 % de décès) avec les HBPM.

À noter qu’un traitement prolongé au-delà de la durée maximale préconisée de 10 jours représente un facteur de risque d’accidents hémorragiques graves. L’insuffisance rénale est par ailleurs l’un des facteurs de risque hémorragique les plus fréquemment mis en cause.

3.1.4. Fondaparinux

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont les effets hémorragiques, survenant dans diverses localisations et incluant de rares cas de saignements intracrâniens/ intracérébraux ou rétropéritonéaux

Accidents non hémorragiques / HNF HBPM ANSM 2014

1/ Thrombopénies

Deux types :

les plus fréquentes, de type I, habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5e jour) et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement ;

la moins fréquente, de type II, d’origine immunologique induite par l’héparine, dite TIH. Elle est grave car elle est associée à la survenue de thromboses artérielles ou veineuses. Cette TIH est moins fréquemment observée avec une HBPM qu’avec une HNF.

Une TIH doit être suspectée devant:

un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 Giga/L)

et/ou une chute relative des plaquettes de plus de 30 % par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement.

Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour).

Autres risques non hémorragiques

Réactions cutanées

Urticaire, prurit aux points d’injection

Nécroses cutanées : rares. Elles peuvent être précédées d’un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés ou douloureux. Leur survenue impose la suspension du traitement et un contrôle de la numération plaquettaire (TIH possible

Calcinoses cutanées: rares cas de calcinoses au point d’injection en particulier chez les insuffisants rénaux sévères.

Élévation de la numération plaquettaire : élévations asymptomatiques et réversibles des plaquettes.

Ostéoporose : Un risque d’ostéoporose ne peut être exclu en cas de traitement prolongé ( >6 mois) par HBPM comme par HNF.

ANSM 2014 et I.Elamy EMC 2012

Risques non hémorragiques/ Fondaparinux ANSM 2014

Réactions allergiques : rares cas d’angioedème, réactions anaphylactiques.

Troubles gastro-intestinaux :nausées et vomissements (peu fréquents).

Troubles hépato-biliaires : augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique (peu fréquents).

Risque de thrombose de cathéter au cours d’une ICP lorsque le fondaparinux est utilisé comme seul agent anticoagulant.

HBPM/ FONCTION RENALE ET FONCTION HEPATIQUE / ANSM 2014

Les HBPM à dose curative sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère et déconseillées en cas d’insuffisance rénale légère à modérée.

Les HBPM à dose préventive sont déconseillées en cas d’insuffisance rénale sévère.

En effet, l’insuffisance rénale entraîne à la fois un risque de surdosage en HBPM et augmente le risque hémorragique.

Par ailleurs, l’insuffisance hépatique doit conduire à une surveillance renforcée du traitement.

DONC DOCUMENTER LES FONCTIONS HEPATIQUES ET RENALES DU PATIENT AVANT TRAITEMENT ET EN COURS DE

TRAITEMENT

Surveillance PLAQUETTES et HBPM ANSM 2014

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, mais a été allégée dans certaines situations (recommandations de bonnes pratiques sur la prévention et le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse en médecine /Afssaps 2009).

DANS UN CONTEXTE CHIRURGICAL OU TRAUMATIQUE RÉCENT (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie.

Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire : avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement, puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal), puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

Surveillance PLAQUETTES et HBPM

ANSM 2014

EN DEHORS D’UN CONTEXTE CHIRURGICAL OU TRAUMATIQUE RÉCENT (DANS LES 3 MOIS) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie chez les patients :

ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,

atteints de comorbidités importantes (cancer notamment), compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

DANS LES AUTRES CAS, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement ;

une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thrombo-embolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection

Contre-indications « absolues »aux héparines

Hémorragie active

Accident vasculaire cérébral hémorragique (< 2 sem)

Neurochirurgie ou trauma crânien

(< 3 sem)

Déficit de la coagulation,

thrombopénie (< 50.000/mm3)

Antécédents de TIH

HBPM chez l’insuffisant rénal (IR)

Elimination majoritairement par voie rénale.

Il existe donc un risque d’accumulation des HBPM chez le patient insuffisant rénal = augmentation du risque hémorragique.

Toutes les HBPM sont contre-indiquées si clearance < 30 mL/min.

Toutefois, les profils pharmacocinétiques des différentes HBPM ne sont pas similaires et des études ont montré la sécurité clinique de certaines HBPM chez le patient IR.

Ainsi, la tinzaparine ne s’accumule pas chez l’IRC et peut être prescrite à posologie usuelle dans la prévention et le traitement de la MTEV chez l’IR, même dialysé.

Mahé I. Thromb Haemost. 2007 Pautas E. Drug Saf 2002

Hainer JW. Am J Kidney Dis 2002 Hoy SM. Drugs 2010

Conclusion

L’héparine – et les héparines de bas poids moléculaire- gardent une part de mystère en ce qui concerne leur pharmacologie et leurs effets cliniques pléiotropes ( J.Fareed. Mystery of heparine 2014).

Malgré l’avènement d’anticoagulants plus récents (AOD en particulier), ils restent

irremplaçables en médecine et chirurgie vasculaire, pour la prévention et le traitement

des MTEV en particulier.

MERCI DE VOTRE ATTENTION !

POUR EN SAVOIR PLUS

RV ECOLE DE LA THROMBOSE

JIFA 2015 30 janvier

SITE wwww.angeiologie.fr