IMMUNOSUPPRESSEURS ET

TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Georges-Philippe PageauxPôle digestif, CHU Saint Eloi, Montpelliergp-pageaux@chu-montpellier.fr

Alger, 10 décembre 2009

Transplantation hépatique

RejetComplications vasculairesComplications biliaires

Récidive maladie initiale

Dysfonction rénaleComplications métaboliquesCancers

Amélioration

VHC, CHC

Complications long terme

Dysfonction rénale

Complications métaboliques

Cancers

HypertensionDiabèteDyslipidémieObésité

Risque cardio-vasculaire

Effets secondaires IS Désordres pré-transplant Mode de vie

Transplantation hépatique

APC

ARNm de IL2

CMH IIAllopeptide

CD4

Signal 1

Calcineurine

NFATc

PI3KCCa2+

Déphosphorylation

B7

CD28

Signal 2

IB/NFB

NFB

JAK

TOR

G1 S

G2M

Il2

Signal 3

Lymphocyte T

Médicaments immunosuppresseurs

Corticostéroides

Inhibiteurs de la calcineurineciclosporine, tacrolimus

Inhibiteurs de la synthèse des purinesazathioprine, mycophenolate mofetil

Inhibiteurs de la mTORsirolimus, everolimus

Ac polyclonaux et monoclonauxglobulines anti-lymphocytaires et anti-thymocyteOKT3anti-CD25 : basiliximab, daclizumab

CORTICOSTEROIDES

Agents anti-inflammatoires et immunosuppresseursnon spécifiques qui diminuent :

fonctions macrophages et leucocytesactivité T cytotoxiquerelargage cytokines : IL2, IL3, IL4, IFN-γexpression molécules adhésionexpression HLA

*Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (bolus)

*Effets secondaires ++HTA, diabète, dyslipidémie

INHIBITEURS CALCINEURINE

Forment complexes avec récepteurs cytoplasmiques

Inactivation calcineurine

Bloquent transcription gènes cibles

Inhibent production IL2 par lymphocyte Th

*Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (tacrolimus) et rejet chronique débutant (tacrolimus)*Effets secondaires : néphrotoxicité ++*Monitoring thérapeutique : C0 et C2 (ciclosporine)*Métabolisme hépatique : cytochrome p450

INHIBITEURS PROLIFERATIONMycophenolate mofetil

Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA)

Bloque synthèse guanine de novo et production nucléotides

Cellules cibles : lymphocytes T et B

*Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu et chronique

*Effets secondaires digestifs et hématologiques

*Suivi pharmacothérapeutique ?

INHIBITEURS mTOR

Agents anti-prolifératifs et immunosuppresseurs

Bloquent le troisième signal

Inhibent progression cycle cellulaire induite par IL2

*AMM en rein, pas en foie*Prophylaxie rejet aigu et chronique*Effet anti-tumoral : carcinome hépatocellulaire?*Effets secondaires++ : hémato, hyperlipidémies*Monitoring thérapeutique : C0

ANTICORPS POLYCLONAUX

Sérums hétérologues (lapin)

Chute nombre lymphocytes périphériques

Mécanisme action ? Probable opsonisation

*Prophylaxie du rejet aigu en induction

*Réactions allergiques

*Effets secondaires : CMV, syndromes lymphoprolifératifs

ANTICORPS MONOCLONAUX OKT3

Bloque transduction premier signal

Chute nombre lymphocytes T CD3+ périphériques

Mécanisme action ? Probable opsonisation T

*Traitement du rejet aigu cortico-résistant

*Réactions allergiques, xénosensibilisation

*Effets secondaires : OAP lésionnel

CMV, syndromes lymphoprolifératifs

ANTICORPS MONOCLONAUX Anti-CD25

Ac chimérique (basiliximab) et humanisé (daclizumab)

Liaison compétitive sur récepteur IL2

Inhibition activation lymphocytaire et expansion clonale

*Prophylaxie du rejet aigu en induction

*Epargne corticostéroides

APC

ARNm de IL2

CMH IIAllopeptide

CD4

Signal 1

Calcineurine

NFATc

PI3KCCa2+

Déphosphorylation

B7

CD28

Signal 2

IB/NFB

NFB

JAK

TOR

G1 S

G2M

Il2

Signal 3

Lymphocyte T

Corticoïdes

Corticoïdes

ATG

Anti-CD3

CyA Tacrolimus

Anti-Il2-R

Rapamycine

AZA / MMF

Protocoles IS en Transplantation hépatique

PROPHYLAXIE : « end-point » = rejet

Tacro/Ciclo + Corticostéroides + MMF (arrêt M2/3)

Anti-CD25 (ATG) +Tacro/Ciclo retardé + MMF + Cs

MAINTENANCE: « end-point » = effets secondaires

TacrolimusTacrolimus faibles doses + MMF (ou Everolimus?)MMF monothérapie (ou Everolimus?)

Rejet aigu15 à 30%

Protocoles IS en Transplantation hépatique

HEPATITE CTacrolimus ou Ciclosporine?Si corticostéroides, maintien faibles doses?Eviter bolus de corticostéroïdes ++

Traitement du rejet : preuve histologique ++TacrolimusBolus stéroïdesOKT3 (exceptionnel)

FONCTION RENALE APRES TH

Dysfonction rénale chronique

Etude TRY : 1508 patients

DFG préTH 1mois 1an 5ans

Cockroft 101 67 70 67< 60 9.4% 43.2% 36.7% 42.3%< 30 0.9% 3% 1.4% 4.1%

MDRDs 95 66 62 58<60 10.8% 47.7% 51.2% 57.7%<30 1.3% 3.8% 2.5% 5%

FONCTION RENALE APRES TH

Dysfonction rénale chronique

C’est d’abord la toxicité des inhibiteurs calcineurine

100 pts TH et vivants à 5 ans

delta GFR : -23% à 1an, -26% à 5ansGFR < 50 : 25% à 5ansfacteurs de risque indépendants : [ IC ] à 1 et 5ans

Morard et al, Clin Transplant 2005

Résultats à 1 an de l’étude RESPECT• Étude prospective randomisée multicentrique internationale : 525 patients

Groupe A : tacrolimus (tac) (T0 >10 ng/ml, le 1er mois) + corticoïdes [Cs] [n =183]Groupe B : mycophénolate mofétil [MMF, 2 g/j] + tac (T0 < 8 ng/ml) + Cs [n =170]Groupe C : MMF (2 g/j) + tac introduction retardée à J5 + daclizumab J1 et J7 + Cs

[n = 153]

Changement de clairance créatinine de J0 à M12

Changement de clairance créatinine de J0 à M12

Taux de rejet aigu histologiquement prouvé ou présumé

Taux de rejet aigu histologiquement prouvé ou présumé

• Effets indésirables :– Moins d’HTA dans les groupes B et C (A : 40, 7 %, B : 28,4 % et C : 27,8 % ; p < 0,03)

• Effets indésirables :– Moins d’HTA dans les groupes B et C (A : 40, 7 %, B : 28,4 % et C : 27,8 % ; p < 0,03)

p = 0,003

Ch

ang

emen

t d

e cr

éati

nin

e (m

oye

nn

e, m

l/mn

) d

e la

bas

e à

M12

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0Tac standard Tac réduit Tac retardé

Pa

tie

nts

(%

)

p = 0,066

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Tac standard Tac réduit Tac retardé

AASLD 2007– Neuberger J

96Prévenir détérioration fonction rénale

Résultats de l’étude TRY

96

Prévenir détérioration fonction rénale

1509 patients

117 CNI + MMF 624 CNI seul

DFG moyen 88 ml/mn 95 ml/mn 0.003

baseline

Delta DFG 1 mois - 16% - 27% ns

1 an - 15.5% - 29.9% 0.04

5 ans - 14.6% - 33.3% 0.01

CONCLUSIONIn this 2-year prospective, randomized study, the reduction of at least 50 % of CNI dose combined to MMF, allowed to significantly improve the renal function of

liver transplant recipients, without any biological rejection episode and without significant secondary effects. However, improvement was achieved since month

12, and there was no supplementary improvement between month12 and month24.

56 patients were included and we present the definitive results of 51 patients

0

50

100

150

200

M0 M12 M24

MMF Group Control Group

Evolution of renal function (ITT) Creatinine (µmol/l)

0,001 NS

0,001

RESULTSEvolution of renal function (intention to treat)

MMF patients n=25

Controls n=26

Creatinine (µmol/l)

D0 171,7 24,2 175,4 23,4

M12 143,4 19,0 181,6 63,0

M24 139,6 18,5 166 33,0

- 18,6 % - 5 %

Clearance

D0 42,6 10,9 42,8 12,8

M12 51,7 13,8 39,7 11,4

M24 48,3 15,0 37,2 11,2

- 13 % - 13 %

RandomisationMMF Group :

Introduction of MMF from 1 g/d up to 2 to 3 g/d Tapering of CNI 50 % of initial dose

Control Group Option to reduce CNI, not below 75 % of initial dose If creatinine increase 30 % baseline, patient withdrawn

Mycophenolate Mofetil (MMF) in combination with low-doses of calcineurin inhibitors (CNI) for chronic renal dysfunction after liver transplantation (LT) :

2-year results of a prospective, multicenter, randomized study.

G.P. Pageaux et al – Montpellier (France)

Inclusion

Liver transplantation > 1 year

CNI-related chronic renal dysfunction

Graft biospy during the 6 months before inclusion

Syndrome métaboliqueAuteur Année N patients Prévalence SM

Laryea 2007 118 58%Liver Transpl

Hanouneh 2008 82 50%Liver Transpl

Francioso 2008 75 43%J Hepatol

Bianchi 2008 296 45%Liver Transpl

Ford 2002 population US 24%JAMA

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

3 mois 12mois

24mois

36mois

60mois

INCIDENCE CUMULEE DU SYNDROME METABOLIQUE

FACTEURS DE RISQUEanalyse multivariée

TH pour cirrhose VHC OR 10.4 [IC 95% 2.41-44.89]

TH pour cirrhose OH OR 9 [IC 95% 2.25-36.15]

Diabète OR 6.7 [IC 95% 1.87-23.9]

Syndrome métabolique et TH

Rento A, JPHOD 2009

Cotler SJ, Transplantation 2007Foxton MR, Am J Transplant 2006

%age patients F3/F4 à 5 ans Index Fibrose

DM : 68%

no DM : 42%

Age donneur > 55 co-facteur Fibrose sévère plus rapide

Syndrome métaboliqueRécidive VHC et diabète

Moon JI, Transplantation 2006

no DM

preTxand NODM

no DM

preTxand NODM

Consequences of NODM patient and graft survival

Infection Chronic rejectionHepatic artery thrombosis

Metabolic syndrome in liver transplant recipients : prevalence and associationwith major vascular eventsLaryea M et al, Liver Transpl 2007;13:1109-14

Risque cardiovasculaire après TH

Sanchez et al. J Hepatol 2006

The emergence of cancers

What is the impact of de novo malignancy on survival ?

Yao et al. Clin Transplant 2006

Cancers après TH

CONCLUSION

Choisir le traitement immunosuppresseurinitial en pensant à la prophylaxie du rejet,mais également aux complicationsdu long terme.