histoire de la lèpre - la revue de biologie médicale

Revue de Biologie Médicale/N° 351 – NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2019

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I. - INTRODUCTION

Peu de maladies en dehors de la lèpre aurontautant inspiré l’horreur, la haine et l’exécration. Lalèpre est une maladie infectieuse chronique grave,due à des mycobactéries, affectant la peau, les nerfspériphériques et les os. Au XXe siècle, les principauxfoyers étaient l’Inde, l’Asie du Sud-Est, la Chine,l’Afrique noire, l’île de Madagascar et l’Amériquelatine (Brésil, Mexique). Grâce aux antibiotiques et àl’hygiène, la maladie est en constante régression pas-sant de 5,2 millions de nouveaux cas en 1985, 805 000en 1995, 753 000 en 1999, pour tomber à 214 000nouveaux cas en 2016. Actuellement, près de 80 %des cas concernent le Brésil, l’Inde et l’Indonésie.Aujourd’hui cette maladie, autrefois incurable, peutguérir grâce à une antibiothérapie très efficace asso-

ciant trois agents anti-bactériens : la dapsone, larifampicine et la clofazimine.

On a longtemps cru que la lèpre était une maladiestrictement humaine due à Mycobacterium leprae. En2008, on a découvert une seconde espèce, Mycobacte-rium lepromatosis, à l’origine d’une forme grave delèpre. De plus, ces deux espèces bactériennes pour-raient être responsables de zoonoses, même si le prin-cipal réservoir demeure l’homme. Grâce aux sourcesécrites historiques et à l’analyse des génomes bacté-riens extraits des stigmates d’os anciens, on a pureconstituer l’histoire de la propagation de cettemaladie dans l’espèce humaine.

BIOLOGIE ET HISTOIRE Lèpre

Histoire de la lèpre

P. BERCHE1

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résuméConnue depuis l’Antiquité, la lèpre est une maladie chronique qui est devenue épidémique au Moyen Âge,avant de disparaître en Europe à partir du XIVe siècle. Malgré des traitements antibiotiques efficaces, cettemaladie reste d’actualité puisqu’on comptait encore 214 000 nouveaux cas en 2016, principalement au Brésil,en Inde et en Indonésie. La lèpre existe sous deux formes principales : une forme tuberculoïde, peu conta-gieuse, avec des lésions cutanées dépigmentées et insensibles, associées à une atteinte inflammatoire des grostroncs nerveux et des paralysies ; une forme lépromateuse, beaucoup plus contagieuse, avec des nodules cuta-nés extensifs et mutilants, défigurant le visage, et disséminés à l’ensemble du corps. Depuis la découverte deArmauer Hansen en 1873, on sait que la lèpre est due à Mycobacterium leprae, bactérie réputée strictementhumaine. En 2008, on a découvert une seconde espèce, Mycobacterium lepromatosis, à l’origine de la « lèprelépromateuse diffuse », une forme très grave rencontrée surtout au Mexique. De plus, on a mis en évidencerécemment que les mycobactéries de la lèpre étaient responsables de zoonoses chez le tatou à neuf bandes,chez l’écureuil roux et chez des primates en Afrique et en Asie. L’analyse moléculaire de ces mycobactéries amontré la grande stabilité de leurs génomes, ce qui met en exergue l’importance du terrain génétique surl’expression de la maladie. Les analyses phylogénétiques, à partir des génomes complets provenant de 142souches contemporaines et de 17 souches médiévales (par extraction de l’ADN à partir des lésions osseusesentre le IVe et le XIIIe siècle), a permis de montrer que M. leprae serait apparu il y a environ 3 600 ans et quele foyer initial de la lèpre humaine serait situé en Afrique de l’Est.

mots-clés : lèpre, lèpre tuberculoïde, lèpre lépromateuse, lèpre lépromateuse diffuse, Mycobacterium leprae,Mycobacterium lepromatosis, archéobiologie, génomes bactériens.

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1 Directeur honoraire de l’Institut Pasteur de Lille.

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II. - LA LÈPRE

La lèpre est une maladie défigurante et mutilantequi a toujours suscité une terreur sacrée. Au Ier siècle,Arétée de Cappadoce a décrit la peur que la vue deslépreux inspire aux gens du commun : « Qui ne vou-drait pas fuir ces malades et qui ne se détourne pasd’eux avec horreur, même s’il s’agit de son proprefils, père ou frère ? On craint la transmission du mal.Pour cette raison, d’aucuns abandonnent dans ledésert ou dans les montagnes leurs proches les plusaimés, leur apportent de temps en temps les vivres,ou délaissent même cela en les faisant périr ».

La maladie commence par des tâches cutanéesdépigmentées prédominant au visage, souventaccompagnées d’une perte de la sensibilité cutanéeet d’une hypertrophie inflammatoire des gros troncsnerveux aboutissant à des paralysies. Chez certainspatients, l’évolution est lente et peu sévère, avec desgrandes tâches cutanées dépigmentées et insensibles :c’est la « lèpre tuberculoïde », habituellement peu oupas contagieuse. Chez d’autres, l’évolution est beau-coup plus grave, avec des lépromes, nodules extensifsmutilants disséminés sur le visage, les membres et lereste du corps : c’est la forme la plus contagieusequ’on appelle « lèpre lépromateuse ». Elle débutesouvent par un écoulement nasal persistant qui peutdevenir hémorragique, avec des troubles oculaires.En quelques années, l’évolution se fait inexorable-ment vers un faciès léonin, avec un gonflement géné-ral érythémateux, des rides accentuées, des lèvreshypertrophiées... L’aspect physique du malade défi-guré et mutilé est insoutenable au regard (Figure 1).L’évolution, très lente et inexorable en l’absence detraitement, aboutit à des mutilations nasales et desextrémités. Il est fréquent d’observer au stade initialde la maladie des formes intermédiaires (dites border-line), qui vont évoluer vers l’une ou l’autre des formesde lèpre.

Il existe une forme particulièrement grave, la« lèpre lépromateuse diffuse », décrite au Mexiquepar Lucio au milieu du XIXe siècle (1), puis près d’unsiècle plus tard, par Latapi (2). Elle est caractériséepar une infiltration cutanée généralisée, sans noduleni formation de plaques, évoluant à un stade tardifvers des ulcérations cutanées nécrotiques, correspon-dant au phénomène de Lucio (erythema necroticans).

III. - LA LÈPRE DANS L’ANTIQUITÉ

On pense que la maladie sévissait probablement enInde et en Chine avant le premier millénaire avantJ.-C. (3). Le plus ancien texte écrit relatant la lèpreest celui de la Sushruta Salmhita, un ancien texteindien de médecine et chirurgie remontant vers 600avant notre ère. Les plus anciennes preuves ostéolo-

giques remontent à 300 av. J.-C. Si la lèpre est connuede longue date dans la littérature indienne, il n’estpas facile de la distinguer d’autres affections cutanéestrès répandues. Connue sous le nom de kustha, lalèpre est décrite déjà comme un mal contagieux quise transmet par contact avec un lépreux ou avec desobjets dont il s’est servi. Les Indiens ont mis en œuvredes mesures législatives pour isoler les lépreux dès leIVe siècle avant notre ère. En Chine, la lèpre est men-tionnée dans les plus anciens traités médicaux,comme le fameux Nei-king qui rapporte une « mala-die qui tuméfie les chairs et les ulcères […], produitdes paresthésies […], gâte le sang qui se trouble et ils’ensuit un effondrement de la charpente du nez,une altération du teint et des ulcérations de la peau ».Ce texte écrit au VIIIe siècle après J.-C., serait en faitune transcription d’un texte datant du IIIe millénaireavant notre ère. Il est généralement admis que lalèpre était connue en Mésopotamie dès le IIe millé-naire avant notre ère. On la retrouve dans un textebabylonien divinatoire : « Si la peau d’une hommeprésente des taches blanches ou est parsemée denodosités, un tel homme est rejeté par son Dieu etdoit l’être par la société. » Cette maladie « couvre lecorps entier » et les lépreux étaient chassés hors desmurailles des cités. Historiquement, le foyer indiensemble plus ancien que le foyer chinois. La maladiepourrait s’être déplacée de l’Inde vers la Mésopota-mie et la Perse où la lèpre serait apparue vers lemilieu du IIe millénaire avant notre ère.

Dans la Bible, le terme hébreu de tsara’ath sembledésigner un ensemble de dermatoses dans lesquellescertaines maladies relativement bénignes sontconfondues avec des affections graves et dangereusespour l’entourage du malade. La tsara’ath est unenotion rituelle et une marque du courroux divin.Mais la lèpre n’était probablement pas présente àcette époque, ainsi que l’atteste l’absence de stig-mates osseux. Il en est de même du terme lepra dansles écrits hippocratiques (IVe siècle avant J.-C.), quidésigne une éruption de la peau qui n’a rien à voiravec la lèpre. Il est clair qu’une maladie aussi grave etinvalidante n’aurait pas pu échapper aux médecinshébreux et hippocratiques.

L’Égypte, la Grèce, l’Italie et le pourtour méditer-ranéen, à l’exception de la côte phénicienne,auraient été indemnes de lèpre jusqu’au IVe siècleavant notre ère. Hippocrate au Ve siècle ne connais-sait pas cette maladie. À partir de l’Âge du bronze(3 000-1 200 avant J.-C.), apparaissent de nombreuxréseaux commerciaux reliant le pourtour méditerra-néen jusqu’à la Mésopotamie. Ces communicationsse sont intensifiées aux Ier et IIe siècles de notre ère,au sommet de la puissance de l’empire romain. Àpartir de l’Âge du fer (1 200 avant J.-C.), la popula-tion augmente, les villes deviennent très peuplées, denouvelles voies de commerce se développent et les


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guerres sont nombreuses, ce qui favorise la propaga-tion des maladies épidémiques.

Vers 300 av. J.-C., la lèpre devient visible au regardmédical des Grecs. À cette époque, la lèpre est spora-dique à Alexandrie. On attribue à Straton, élève d’Era-sistrate d’Alexandrie, la première description de lalèpre, cité plus tard par Rufus d’Éphèse. Il s’agit d’unemaladie nouvelle qu’il nomme cacochymé : « [Les symp-tômes] consistent en bosselures livides et noires, res-semblant surtout à des ecchymoses ; les unes siègentsur la face, d’autres aux bras, d’autres encore auxjambes ; il s’en développe beaucoup aussi au dos, à la

poitrine et au ventre ; d’abord ces bosselures ne sontpas ulcérées ; plus tard elles s’ulcèrent aussi de lamanière la plus hideuse, puis ces ulcérations sontaccompagnées d’une tuméfaction des lèvres et d’unepourriture tellement profonde que, chez quelques-uns, les extrémités des doigts tombent, et que lesulcères ne parviennent jamais à se cicatriser. Il sembledonc qu’il s’agisse d’une maladie superficielle, parcequ’elle se manifeste à la peau ; mais la difficulté de saguérison, difficulté qui touche de très près à l’impos-sibilité, nous suggère l’opinion qu’elle a une origineplus profonde, origine qu’il n’est pas facile d’attein-dre. » Pas de doute, il s’agit de la lèpre !


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Fig. 1 - A. Lèpre tuberculoïde avec des tâches décolorées insensibles (léprides). B. Lèpre lépromateuse avec le faciès léonin etles mutilations des extrémités.

A B

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Selon Galien (130-201), la lèpre sévissait à Alexan-drie en raison de la chaleur du climat et des habi-tudes alimentaires (consommation d’escargots, delentilles et d’âne !), ce qui engendre un flot d’atra-bile : « Le pouls est petit, lent, lourd, comme si unliquide boueux circulait lentement dans les vais-seaux ». Le terme d’éléphantiasis n’apparaît qu’au Iersiècle avant notre ère dans une traduction latine deLucrèce qui décrit une étrange maladie limitée auxrives du Nil. Vers le IVe siècle, éléphantiasis et lepradeviennent synonymes. Puis le terme de lèpre se subs-titue définitivement au VIe siècle.

Selon Pline l’Ancien, la lèpre aurait été amenéepar les armées de Pompée revenant d’Orient vers 61avant notre ère après avoir vaincu les armées deMithridate et soumis l’Arménie : « L’éléphantiasis nes’est pas montrée en Italie avant l’époque de Pompéele Grand […]. Ce mal, particulier à l’Égypte, étaitfuneste pour le peuple lorsqu’il atteignait les rois, caraux bains par lesquels on les traitait, on mélangeaitdu sang humain. À la vérité, cette maladie s’éteignitrapidement en Italie… ». Les légions romaines ontprobablement fait pénétrer la lèpre au cœur de l’Em-pire romain au début de l’ère chrétienne, plutôt queles armées d’Alexandre le Grand (327 avant J.-C.).Ainsi la lèpre est apparue en Italie et en Grèce où elledemeura rare et sporadique, se répandant subrepti-cement dans tout l’Empire romain. Les trois Évan-giles rapportent que Jésus a guéri, en le touchant, unlépreux, le pauvre Lazare : « Et voici, un lépreuxs’étant approché se prosterna devant lui, et dit : “Sei-gneur, si tu le veux, tu peux me rendre pur.” Jésusétendit la main, le toucha et dit : “Je le veux, sois pur.”Aussitôt il fut purifié de sa lèpre. » (Mathieu, 8,1-4).Au Moyen Âge, le Christ lui-même a été représenté

en lépreux sur la croix. (Figure 2). Après la chute del’Empire romain, la lèpre devient plus fréquentedurant le haut Moyen Âge alors que les conditions devie des populations se dégradent. Les régions d’endé-mie de lèpre sont associées aux invasions barbares etaux activités militaires et commerciales. Le rôle despèlerinages et des croisades reste discuté.

Les auteurs grecs, comme Galien et Oribase de Per-game (326-403), attribuent la lèpre à un excès de bilenoire ou atrabile, expliquant les symptômes cliniques.Galien pensait que la lèpre était fréquente à Alexandrieà cause de la chaleur du climat et de certaines habi-tudes alimentaires qui engendrent des flots d’atrabile.Les auteurs de culture arabe, comme Ali Abbas († 994),Avicenne (980-1037) et Abulcacis (936-1013), évoquentégalement la théorie des humeurs. Abulcasis distin-guera quatre sortes de lèpre dues à l’excès d’humeurdu fait de « l’adustion » (combustion) des autreshumeurs : la lèpre éléphantiasis (atrabile), la lèpre ser-pentine (flegme), la lèpre léonine (bile) et la lèpre vul-pine (sang). Ces idées seront largement acceptées pen-dant tout le Moyen Âge.

IV. - L’ÉPIDÉMIE DE LÈPRE AU MOYEN ÂGE

Selon les sources historiques, la prévalence de lalèpre, rare en Europe durant la période romaine, afortement augmenté au Moyen Âge. Cela est attestépar la découverte des stigmates osseux de lèpre sur lessquelettes retrouvés entre le IVe et XIIIe siècle enFrance, en Angleterre, en Italie, en Hongrie, enAutriche et en Anatolie. En effet, la lèpre laisse uneempreinte durable sur les ossements (os de la face, oslongs et phalanges des mains et des pieds). Pendant


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Fig. 2 - À gauche, le Christ purifie et guérit un lépreux en le touchant (mosaïque anonyme, cathédrale de Monreale, Sicile) ; àdroite, le « Christ lépreux » de la basilique Saint-Julien de Brioude (Haute-Loire) réalisé à la fin du XIVe siècle pour la chapellede l’ancienne léproserie de la Bageasse.

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le haut Moyen Âge, les pèlerinages vers les lieux saintsont commencé dès le IVe siècle. De nombreuxéchanges commerciaux avaient lieu par voie maritimeavec le Moyen-Orient. En même temps, on assiste à denombreuses invasions par les peuples d’Asie centralevers l’ouest de l’Europe. Des preuves archéologiquesattestent de l’existence de la lèpre en Asie centrale eten Ouzbékistan aux Ier-IVe siècles, suggérant que lamaladie pourrait s’être répandue par les Avars, tribusmongoliennes pastorales qui envahirent l’Anatolie,l’Europe centrale et de l’Est entre le VIIe et le IXe siè-cle. La lèpre s’est alors implantée dans l’Empirebyzantin, en Hongrie, en Autriche et en Italie.

Dans l’Antiquité et au Moyen Âge, on croyait en lacontagiosité de la lèpre, bien qu’elle fut perçue avanttout comme une punition divine affectant l’âme et lecorps, à la suite d’un péché. Il était recommandé deséparer les lépreux de la communauté. On croyaitqu’il ne fallait pas soigner les patients à un stadeavancé car la maladie était « très contagieuse ». Lacontamination se ferait par les esprits corrompus flot-tant dans l’air autour des malades, provenant en par-ticulier de l'haleine maligne des ladres, mais aussi deleur funeste regard. On pense aussi que les semencesdes lépreux sont corrompues, expliquant une conta-mination vénérienne. C’est pourquoi les lépreuxseront exclus de la communauté (5).

Les premières léproseries furent fondées aux Ve-VIe

siècles, habituellement situées en dehors des villesmais proches des voies de communication pour faci-liter la mendicité. Mentionnées en France par Gré-goire de Tours (circa 538-594), ce sont d’abord descabanes de bois que l’on brûlait à la mort du lépreux.En 643, l’édit du roi Lombard Rothari frappe leslépreux de « mort civile » en instituant le rituel duseparatio leprosum qui réglemente leurs mises enmarge de la société. Au VIIe siècle, on entasse leslépreux de Rome dans un hospice qui porte le nomde Saint-Lazare. On attribue à Saint Othmar, abbé dela communauté bénédictine de Saint-Gall, la fonda-tion vers 736 d’un « petit hospice situé non loin dumonastère, mais en dehors des maisons pour lesautres pauvres » et destiné à l’hébergement deslépreux qui sont séparés des autres gens. Le capitu-laire de Charlemagne renforce en 789 les dispositionscanoniques sur la séquestration des lépreux. Cepen-dant, ces mesures d’isolement n’ont pas réussi à endi-guer la progression de la maladie. En 1099, on créeune léproserie d’hommes attenante aux murs deJérusalem et une léproserie de femmes, la Madeleinedes Jacobins, près de la poterne de Saint-Ladre. L’Or-dre des Chevaliers hospitaliers de Saint-Lazare estcréé en 1120 en Palestine pour soigner les lépreux. Àl’origine, ses membres étaient des lépreux. En 1180,Louis VII confie l’administration des léproseries à cetordre qui deviendra l’un des plus riches de France etqui sera dissous à la fin du XVe siècle.

Pour séparer les lépreux de la communauté, lesmalades suspects étaient examinés par un jury ecclé-siastique, comportant parfois des ladres. Le diagnos-tic de lèpre était posé et l’exclusion des lépreux étaitofficialisée par une cérémonie religieuse en présencede la famille du patient. Le lépreux était solennelle-ment conduit de l’église au cimetière dans unecivière couverte d’un drap noir. Dans le rituel desmorts, le prêtre dit : sis mortuus mondo, vivens iterumDeo (« meurs au monde, renais à Dieu »). Les pros-crits devaient symboliquement mettre une jambedans la tombe creusée. Dépouillés de leur humainedignité, ils étaient contraints, sous peine de mort, dequitter les leurs pour aller vivre dans des léproseries,au milieu d’autres maudits, jusqu’à ce que mort s’en-suive. Dans la réalité, l’isolement n’était pas absolu.Les ladres n’étaient pas maintenus de force. Ilsétaient avertis de ce qui leur était interdit, ce qu’onappelait les « défenses », dont l’obligation de se signa-ler et l’interdiction de pénétrer dans les églises etdans les maisons. Ils pouvaient circuler dans le paysmais devaient éviter les centres urbains. Hors de laléproserie, ils devaient porter leurs attributs : lahousse à capuche avec un morceau d’étoffe rouge surla poitrine, les gants, la crécelle de bois pour s’annon-cer, la sébile pour l’aumône, le bâton pour ne rientoucher directement. Il existait aussi des lépreuxerrants, souvent expulsés de leur localité d’origine oud’une léproserie pour insubordination (Figure 3). Ilsvagabondaient à la recherche de sanctuaires de saintsguérisseurs pour obtenir la guérison et on les retrou-vait souvent aux portes des villes, quêtant pour survi-vre. Vers le XIVe siècle, les mesures d’isolement sesont relâchées. Les lépreux envahissaient alors lesvilles et s’installaient au milieu de la foule où la men-dicité était plus profitable.

Aux XIe-XIIe siècles, on remplace les cabanes debois par des bâtiments en pierre, avec souvent deschapelles, où étaient hébergés les lépreux. En 1226,il est mentionné dans le testament de Louis VIIIl’existence de près de 2 000 léproseries dans leroyaume de France (certaines estimations vontjusqu’à 4 000). Le nombre de lépreux dans ces lépro-series au XIIe siècle est estimé à environ 20 000 parles historiens. Le financement des léproseries prove-nait de multiples sources : les soutiens des familles,les biens confisqués aux patients, la charité publique,les riches seigneurs ou ecclésiastiques ou encore l’Or-dre de Saint-Lazare. Ces maladreries n’étaient pas deshôpitaux où l’on prodiguait des soins à des patientsincurables, mais plutôt des maisons de rassemble-ment qui fixaient un abcès social.

Le lépreux est considéré comme un paria, à l’ins-tar des hérétiques et des Juifs. La crainte de la conta-gion entraînait une animosité populaire croissante.Philippe le Bel et son fils Philippe V le Long les ontpersécutés et parfois conduits au bûcher. En 1321,


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ont couru des rumeurs de complots perpétrés par deslépreux accusés d’empoisonner les puits, les sourceset les fontaines. Dans tout le Sud-Ouest (Toulouse,Albi, Rodez, Cahors, Agen, Angoulême), on a brûlévif tous les lépreux internés dans les léproseries. En1371, sous Charles V, on a ordonné à tous les lépreuxvagabonds et mendiants de Paris de rejoindre sansdélai la maladrerie de la ville dont ils étaient origi-naires (6).

V. - LE DÉCLIN DE LA LÈPRE EN EUROPE

À partir du XIVe siècle, les léproseries furent peu àpeu abandonnées. Au XVIe siècle, la lèpre a pratique-ment disparu en Europe de l’Ouest, à l’exception dequelques foyers endémiques avec des cas spora-diques, notamment en Grèce, en Italie méridionale,au Portugal et, jusqu’au XXe siècle, en Scandinavie.Les causes de ce déclin sont mystérieuses. Il ne s’agitpas d’une perte de virulence car le génome de

M. leprae semble presque immuable depuis le MoyenÂge. Plusieurs facteurs ont certainement joué unrôle, notamment les mesures d’isolement dans lesléproseries. Les historiens évoquent aussi l’émer-gence de la tuberculose à partir du XVe siècle (3, 4).Cette maladie est beaucoup plus contagieuse que lalèpre car elle se transmet facilement par voie pulmo-naire. Son expansion a été favorisée par la croissancedémographique qui va de pair avec l’urbanisation, lapromiscuité et la dégradation des conditions de vie.On a pu montrer que les lépreux sont sensibles à latuberculose et il existe des indices moléculaires enfaveur de l’existence de co-infections chez deslépreux au Moyen Âge. Ainsi l’élimination par latuberculose des patients les plus sensibles à la lèprepourrait avoir favorisé l’augmentation du nombre delèpre tuberculoïde peu contagieuse aux dépens de lalèpre lépromateuse beaucoup plus contagieuse. LaPeste noire de 1348 qui a décimé un tiers de la Chré-tienté aurait-elle modifié aussi la résistance génétiqueà la lèpre ?


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Fig. 3 - Hors des léproseries, le lépreux doit porter ses attributs : une housse avec capuche, un grand chapeau, des gants, unecliquette de bois (flabel, tarterelle) pour s’annoncer, une sébile pour l’aumône, un bâton pour ne rien toucher directement.

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Si la lèpre disparaît en Europe occidentale, elleémerge dès le XVIe siècle, dans le Nouveau Mondeoù la maladie était alors inconnue. On pense qu’ellefut apportée par les navigateurs espagnols et portu-gais, puis à l’occasion de la traite des Noirs et enfinpar les immigrés norvégiens au XIXe siècle. Les pre-miers cas cliniques rapportés attestent que la maladies’est établie dans la plupart des pays autour du Golfedu Mexique vers 1750. Cependant, elle ne s’est jamaisimplantée dans la partie septentrionale du continentaméricain. La maladie est restée rare aux États-Unisoù l’on a rapporté 13 000 cas de 1890 à aujourd’hui,et actuellement environ 200 nouveaux cas sont décla-rés chaque année. La lèpre est aussi apparue enOcéanie au XIXe siècle et des cas ont été observésjusque dans les années 1970. La maladie ne s’estjamais propagée aux Eskimos ni à certaines popula-tions amérindiennes isolées.

VI. - LA DÉCOUVERTE DU BACILLEDE HANSEN

Au XIXe siècle, un foyer de lèpre persistait encoreen Norvège. La maladie, implantée aux IXe-Xe siècles,fut ramenée par les Vikings depuis les îles anglo-nor-mandes. En 1832, elle touchait surtout des pêcheurstrès pauvres de la région de Bergen. On comptaitalors environ 1 500 lépreux, soit 0,1 % d’une popula-tion de 1,5 millions du pays. Le recensement de 1856dénombra 2 558 lépreux, soit un doublement dunombre de malades. Dans certaines régions côtièresautour de la ville de Bergen, l’incidence pouvaitatteindre 2,5 %. À cette époque, la ville de Bergenpossédait 3 hôpitaux pour lépreux, où ils restaientlibres de se promener dans la ville, sans isolement.Deux médecins de Bergen, Daniel Danielssen et Carl

Boeck, publièrent un ouvrage de référence sur lalèpre en 1847, étayant l’hypothèse d’une maladiehéréditaire (7). Ils avançaient notamment l’argumentqu’on retrouvait 88 % de consanguinité sur près de200 lépreux décédés, avec une plus forte transmissionpar la filiation maternelle. Pour eux, la lèpre est unemaladie constitutionnelle due à une « dyscrasie san-guine ». À l’orée de l’ère pastorienne, le médecinArmauer Hansen (1841-1912), gendre de Danielssen,était convaincu au contraire qu’il s’agissait d’unemaladie infectieuse. Le 28 février 1873, en examinantau microscope des biopsies de lépromes, il découvritde nombreuses masses jaunâtres constituées decurieux bâtonnets, qui seront appelés bacilles deHansen, ou Mycobacterium leprae. Cependant, iléchoua à cultiver et à transmettre ces bactéries chezde nombreux animaux de laboratoire (8). On mon-trera par la suite queM. leprae est un parasite intracel-lulaire obligatoire, présent dans les cellules inflamma-toires infiltrant les téguments et les nerfs, notammentdans les cellules de Schwann qui tapissent les nerfspériphériques. Ce germe n’a jamais pu être cultivé invitro. M. leprae se multiplient très lentement dans lestissus cutanés et la muqueuse du nasopharynx, avecun temps de génération d’environ 14 jours à unetempérature d’environ 30° C, expliquant son tro-pisme superficiel. Il n’est pas retrouvé dans lesorganes internes.

On admet généralement que M. leprae se transmetpar aérosols ou par contacts directs, répétés et pro-longés, principalement à partir de patients souffrantde lèpre lépromateuse multibacillaire. Au cours de larhinite chronique, le mucus nasal peut contenirjusqu’à 108 bacilles par ml de mucus, en petits amas(globi) (Figure 4). Les bactéries sont également pré-sentes dans la salive et dans les lésions cutanées


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Fig. 4 - A. Portrait d’Armauer Hansen. B. Amas de bactéries observées dans les tissus. C. Globi de bactéries retrouvées lors dela rhinite chronique de la lèpre lépromateuse.

A B C

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ouvertes (excoriations). La transmission de la lèprenécessite un contact intime prolongé avec un maladevivant dans de mauvaises conditions d’hygiène, voirepar contacts avec des objets souillés. La maladie n’estpas transmise par voie sexuelle. Le principal réservoirde M. leprae est constitué par les malades, mais desdonnées récentes indiquent qu’il existerait des réser-voirs animaux.

VII. - LES RÉCENTES DÉCOUVERTESSUR LA LÈPRE

D’énormes progrès dans la compréhension de cettebactérie pathogène ont été réalisés grâce aux tech-niques de biologie moléculaire qui éclairent toutel’histoire de la lèpre. En 2001, le génome complet deM. leprae a été décrypté. Il est formé de 3,3 millions debases nucléotidiques et code 1 614 gènes. On retrouveaussi un grand nombre de gènes tronqués, inactifs(1 300 pseudogènes) (9). Les bactéries ancestrales seseraient diversifiées par expansion clonale, créant lesdivers génotypes deM. leprae. Le génome de M. lepraeest très stable, avec un très faible taux de mutations,estimé à 18 à 30 mutations pour mille ans. On peutnéanmoins détecter un faible polymorphisme dessouches de M. leprae, décelé par la technique des sin-gle-nucleotide polymorphisms (SNP). On estime enmoyenne qu’il y a de 90 à 300 substitutions nucléoti-diques entre deux souches de M. leprae (10).

En 2008, on a eu la surprise de la découverte d’uneespèce inconnue de mycobactérie, Mycobacteriumlepromatosis responsable de la « lèpre lépromateusediffuse » de Lucio, une forme grave confinée auMexique et aux Caraïbes où elle peut occasionner20 % des cas de lèpre (11). Cette espèce a été aussiidentifiée dans des cas sporadiques de lèpre grave auBrésil, à Singapour, en Malaisie et au Canada. Cettebactérie peut parfois coexister avec M. leprae chez cer-tains patients. Le génome de M. lepromatosis (3,27 mil-lions de bases) est très proche de celui de M. leprae,avec 88 % d’identité nucléotidique et 50 % de pseu-dogènes, et il présente la même organisation géné-rale du génome. M. lepromatosis a perdu notammentplusieurs enzymes requis pour la synthèse des acidesaminés, tandis que M. leprae est déficient dans le cir-cuit des enzymes de synthèse de l’hème. M. leproma-tosis diffère de M. leprae par 275 518 substitutions. Lesétudes phylogénétiques indiquent que les deuxespèces se seraient séparées il y a environ 14 millionsd’années (12).

On sait aujourd’hui que le spectre clinique de lalèpre est lié à la résistance génétique des individus àcette maladie. En effet, la remarquable stabilitégénétique de M. leprae à travers les siècles, suggèreque l’hétérogénéité clinique reflète la variabilitéindividuelle de la réponse immunitaire. On connaît

depuis longtemps la prévalence accrue de la lèprechez des individus apparentés à des lépreux. Desétudes de cohortes, réalisées au XXe siècle, ont mon-tré que seuls 5 % des personnes exposées de façonprolongée à M. leprae vont développer la maladie,attestant d’une résistance génétique naturelle de lapopulation humaine à la lèpre. La lèpre tubercu-loïde correspond à une réaction immunitaire effi-cace, objectivée par un faible nombre de bactériesdans les lésions cutanées. Au contraire, de très nom-breuses bactéries sont visibles dans les téguments aucours de la lèpre lépromateuse et des formes dissé-minées, témoins d’une réponse immunitaire défi-ciente. On a montré l’implication de nombreuxgènes dans la réponse immunitaire contre la lèpre(13). On a décelé notamment une association entrele groupe tissulaire HLA-DR2 et la survenue d’uneforme tuberculoïde. Par criblage génétique fondésur le polymorphisme de l’ADN provenant defamilles de patients souffrant de lèpre tuberculoïdeen Inde et au Vietnam, on a identifié deux régionschromosomiques comprenant plusieurs gènes impli-qués dans l’efficacité de la réponse immunitaire ;elles incluent notamment PARK-2 qui code uneenzyme contrôlant l’expression des Toll-like récep-teurs et la voie de signalisation NF-kB, et un gènecodant pour la lymphotoxine-α qui stimule laréponse contre les bactéries intracellulaires.

VIII. - LES RÉSERVOIRS ANIMAUX

On a longtemps cru que l’espèce humaine consti-tuait le seul réservoir des mycobactéries de la lèpre.En 1970, on a découvert que le tatou à neuf bandes(Dasypus novemcinctus) était très sensible expérimen-talement à M. leprae (14), pouvant porter des chargesénormes de bactéries dans ses tissus (> 1010/g). C’estd’ailleurs à partir des bactéries du tatou que l’on a puséquencer le premier génome complet de M. lepraeen 2001 (9). On s’est aperçu par la suite que lestatous étaient naturellement infectés par cette bacté-rie bien avant 1970. Les populations de tatous habi-tent les états du Sud des États-Unis, le Mexique et lespays au nord de l’Amérique latine, incluant le Brésil(Figure 5 A). On peut parler d’une véritable zoonosepouvant toucher jusqu’à 20 % des animaux dans plu-sieurs états des États-Unis (15). Tout porte à croirequ’il s’agit d’une contamination d’origine humaineà partir de lépreux. La lèpre des tatous est due à unseul génotype prédominant (3I-2-v1), résultat d’unetransmission à partir de l’homme survenu au coursdes quatre derniers siècles. Il existe quelques casdocumentés de transmission de la lèpre des tatous àl’homme par contacts prolongés avec ces animaux.Au Brésil, les tatous sont chassés et leur chair estconsommée. Dans certaines régions, près de 60 %des tatous sont infectés par M. leprae, et les contactsavec les habitants sont très fréquents.


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Une autre surprise a été la découverte en 2016 queles écureuils roux de certaines îles britanniques (îleBrownsea) présentent des lésions cutanées de lèpre,attestées par la présence de M. leprae (16). Les écu-reuils roux (Sciurus vulgaris) (Figure 5 B) appartien-nent à une espèce paléarctique très répandue depuisl’Irlande jusqu’au Kantchatka. Cela est d’autant plussurprenant qu’aucun cas de lèpre endémique n’a été

observé en Angleterre depuis le XVIe siècle. Lesgénomes identifiés sont très proches de ceux dessouches médiévales. On a aussi mis au jour la pré-sence de M. lepromatosis chez les écureuils d’Angle-terre, d’Irlande et d’Écosse. L’étude génomique adémontré l’existence d’un ancêtre commun avec lessouches du Mexique remontant à 27 000 ans. D’aprèsles sources historiques, il existait un commerceintense des fourrures d’écureuil roux, en particulierdes écureuils de la Baltique importés dans l’est de laGrande-Bretagne au Moyen Âge. De plus, ces écu-reuils étaient chassés pour la viande et souvent utiliséscomme des animaux de compagnie dans l’espacedomestique et dans les monastères (17). Ils ont étésouvent représentés portant des colliers et des lèsessur des gravures médiévales (Figure 6). Leur pré-sence actuelle montre l’existence d’une zoonoseancienne perpétuée par une transmission entre écu-reuils. Auraient-ils joué un rôle dans la transmissionde la lèpre au Moyen Âge ? On a aussi récemmentmontré la présence de génomes de M. leprae chez desprimates non humains (chimpanzés et mangabeys enAfrique, macaques cynomolgus en Asie), mais la préva-lence dans les populations naturelles semble très fai-ble (18). De même, des lésions cutanées de lèpre avé-rée ont été observées chez des chats en Australie.

IX. - L’ORIGINE DE LA LÈPRE

Les études génomiques de M. leprae éclairent lesdonnées historiques et ostéologiques (19). On dis-pose aujourd’hui du génome complet provenant de17 souches médiévales (du Ie-IVe au XIIIe siècle) et de142 souches contemporaines. Des études phylogéné-


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Fig. 5 - Les réservoirs animaux des mycobactéries de la lèpre.A. Tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus) ; B. Écureuilroux (Sciurus vulgaris).

Fig. 6 - Représentations médiévales de l’écureuil roux, souvent animal de compagnie.

A

B

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tiques indiquent que M. leprae serait apparu il y a envi-ron 3 600 ans. Comparativement, Mycobacterium tuber-culosis, agent de la tuberculose, serait apparu il y a6 000 ans. Les génomes modernes sont très prochesde ceux du Moyen Âge. Par le polymorphisme géné-tique, on a identifié 8 branches phylogénétiques (0,1, 2E, 2F, 2H, 3, 4, 5). Le génome le plus ancienobtenu à partir d’échantillons osseux trouvés en Asiecentrale (Ouzbékistan) est daté entre 80 et 240 etappartient au sous-type 3L. En Europe médiévale, ilexiste presque toutes les branches majeures de M.leprae, montrant une relative diversité des souchesmédiévales. Cela suggère de multiples introductionsdu bacille de la lèpre dans les populations à diffé-rentes époques, liées aux invasions barbares, auxpèlerinages en Palestine depuis le IVe siècle, aux croi-sades du XIe au XIVe siècle et aux échanges commer-ciaux de la Méditerranée (20). Enfin, les lignéesancestrales de M. leprae prédominent en Asie de l’Est.

Le foyer initial de la lèpre reste discuté. En se basantsur le polymorphisme du génome de M. leprae, l’ori-gine serait l’Afrique de l’Est (10) qui avait des relationscommerciales maritimes avec le Moyen-Orient etl’Inde dès la haute Antiquité. On a pu ainsi reconsti-

tuer le cheminement de la maladie (Figure 7). Enfaveur de cette hypothèse, vient aussi le fait que lesautochtones africains ont un fort pourcentage deformes tuberculoïdes relativement résistantes et peucontagieuses, suggérant l’existence d’un très ancienfoyer endémique de lèpre. Par exemple, au Sénégalenviron 10 % des lépreux présentent une forme lépro-mateuse, tandis qu’au Mexique 80 % des malades évo-luent vers une forme lépromateuse. La présence depopulations sauvages de singes en Afrique avec deslésions cutanées de lèpre va aussi dans ce sens.

En définitive, les mycobactéries de la lèpre provien-draient probablement de bactéries telluriques quisont devenues des bactéries intracellulaires obliga-toires. Cette étape a eu lieu il y a 20 millions d’annéeset s’est accompagnée d’une perte massive de gènesdevenus inutiles et transformés en pseudogènes inac-tifs (50 % du génome). Les bactéries ont alors colo-nisé des hôtes vertébrés inconnus qui les ont propa-gées jusqu’aux primates et à l’espèce humaine. Cettemaladie chronique est restée sporadique pendant desmilliers d’années avant de devenir visible avec l’aug-mentation de la population humaine et des échangesentre les groupes humains.


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Fig. 7 - Origine et expansion mondiale de la lèpre d’après l’analyse du polymorphisme génétique.Le foyer initial (étoile) serait en Afrique de l’Est d’où la lèpre aurait migré vers le Moyen-Orient et l’Inde. Les foyers de lèpresont figurés par des cercles rouges (d’après (10)). Le foyer européen est apparu à l’aube de notre ère.

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Références Bibliographiques

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histoire de la lèpre - la revue de biologie médicale

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