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ACTUALITES DANS LE CANCER DE L’OVAIRE

Coraline DUBOT le 29/03/2012


Epidémiologie

• Age moyen : 65 ans

• 4500 nouveaux cas / an en France (REF : SOR 2008)

• 3000 décès / an en France (REF : SOR 2008)

• 4ème cause de mortalité par cancer chez la femme • 1ère cause de décès par cancer gynécologique • pronostic sombre car diagnostic tardif

• Les rechutes surviennent chez 75% des patientes en stade avancé avec une médiane de 15 à 20 mois (2500 rechute par an)

(REF : Référentiels de bon usage hors GHS mars 2009)

2


Stadification des cancers de l’ovaire Deux grands modes de dissémination

Péritonéal Lymphatique


STADE I : tumeur limitée aux ovaires Ia : un seul ovaire, capsule intacte Ib : 2 ovaires, capsules intactes Ic : capsule rompue, tumeur à la surface de l’ovaire ou dans l’ascite STADE II : tumeur ovarienne étendue au pelvis IIa : extension à l’utérus et / ou aux trompes IIb : extension organes pelviens IIc : extension avec ascite+ STADE III : métastases péritonéales extra pelviennes et /ou adénopathies+ IIIa : métastases péritonéales microscopiques IIIb : métastases macro < 2 cm IIIc : métastases macro > 2 cm et /ou adénopathie+ STADE IV : métastases à distance : intra-hépatiques et/ou extra-abdominales

PRECOCES

AVANCES

AVANCES

Classification FIGO


% Stades au diagnostic et Survie à 5 ans (après traitement)

% au moment du diagnostic

Survie à 5 ans

Stade I 27 80%

Stade II 12 59%

Stade III (extension au-delà du pelvis)

40

22%

Stade IV (métastases) 21 14%

E. Daraï – DIU oncogériatrie 2008 http://www.longuevieetautonomie.com/ww/1207257556511667.pdf

5

Près de 2 cancers sur 3 sont diagnostiqués aux stades avancés


• Dans 90% des cas = cancer développé à partir de l’épithélium de surface

Carcinome épithélial = Adénocarcinome séro papillaire • 40-80 ans • souvent bilatéral

• Tumeurs non épithéliales (rares)

Tumeurs germinales 5% • Fillettes et adolescentes • Bon pronostic sauf si stades métastatiques

Tumeurs stromales et des cordons sexuels 5 à 7%

6

Les différents cancers de l’ovaire


7

Adénocarcinomes séreux

• 30 à 70% des cas • Bilatéral dans 2/3 des

cas • Végétations de

surface • Tropisme péritonéal • Bien différencié =

papillaire


Carcinome endométrioïde

• 10 à 20% des cas • 25% d’association

aux adénocarcinomes de l’endomètre

• Récepteurs hormonaux fréquemment positifs

• Excroissances hémorragiques

8


9

Adénocarcinomes mucineux

• 5% des cas • Type tumeurs

digestives • Plus souvent

unilatéral • Grande taille / surface

lisse


Carcinome à cellules claires

• 3 à 10 % des cas • Type tumeurs du rein • Mauvais pronostic

10


Chirurgie initiale / première

1er geste à tous les stades • Diagnostic

• Stadification FIGO

• Thérapeutique exérèse maximale

• Evaluation du résidu tumoral post-chirurgical – R0 : exérèse complète (pas de résidu macroscopique =

visible à l’œil nu) – R1 : exérèse optimale (résidu <2cm) – R2 : exérèse suboptimale (résidu >2 cm)

11

Résidu post-opératoire conditionne la survie


Chirurgie

– cytologie péritonéale première, – biopsies péritonéales multiples notamment des deux coupoles, – hystérectomie totale – annexectomie bilatérale, – omentectomie infracolique, – lymphadenectomie pelvienne et para-aortique bilatérale – Appendicectomie

• Pour les stades avancés: – Des gestes radicaux sont nécessaires: pelvectomie postérieure, splénectomie,

résection des coupoles… – Chirurgie d’intervalle (Vergote et al. 2010)

• La chirurgie conservatrice peut être une option chez la femme désirant une

grossesse si : – stade IA, grade 1, cancer non à cellules claires – et patiente parfaitement compliante à une surveillance régulière.


La chimiothérapie de 1ère ligne • Indications (SOR 2007)

– Pour les stades précoces:

• IA ou IB avec facteurs de mauvais pronostic – grade de différenciation élevé

• IC (cytologie péritonéale positive) ou IIA

Un minimum de 3 cycles de chimiothérapie à base de platine est recommandé.

– Pour les stades IIB et IIC sans résidu tumoral, III et IV un traitement de 6 cycles est alors nécessaire

13


La chimiothérapie de 1ère ligne • STANDARD ( IV )

Paclitaxel 175 mg/m2 sur 3h

Carboplatine AUC 5 à 7.5 sur 1h

14



Paclitaxel 175 mg/m2 sur 3h


• Schéma dose-dense hebdomadaire JCOG (Katsumata et al. 2009): augmentation de la SSP de 11 mois

par le schéma : carboplatine AUC 6 (J1) et paclitaxel 80mg/m2 (J1J8J15/J1=21) en monothérapie ou association à autre drogue

15



Paclitaxel 175mg/m2 sur 3h


• Schéma dose-dense hebdomadaire JCOG (Katsumata et al. 2009): augmentation de la SSP de 11 mois

par le schéma : carboplatine AUC 6 (J1) et paclitaxel 80mg/m2 (J1J8J15/J1=21) en monothérapie ou association à autre drogue

• Bevacizumab AMM 2012: Stades IIIB à IV à la dose de 15mg/kg/21j associé au

taxol-carboplatine puis en maintenance monothérapie 16 cycles

Sur la base de deux études de phase III GOG 0218 et ICON 07

16


Angiogenèse, VEGF et Ovaire • Physiologie:

– Angiogenèse: maturation folliculaire, formation du corps jaune – VEGF: varie avec le cycle ovulatoire1

• Cancers épithéliaux: – VEGFR surexprimés2 – VEGF associé à la formation d’ascite3 – VEGF facteur de mauvais pronostic (SSR, SG)4

• Bevacizumab – Anticorps monoclonal humanisé qui lie le VEGF empêchant la liaison au

VEGFR – Actions5

• Inhibition de la croissance tumorale • Effet synergique avec les cytotoxiques • Diminution de la dissémination métastatique

1. Ramakrishnan Angiogenensis 2005 ; 8 : 169-182; 2. Rasila Int J Gynecol Cancer 2005 15 (5) : 710-26 3. Martin&Schilder J Clin Oncol 2007, 25: 2894-2901; 4. Raspollini Int J Gynecol. Cancer 2004; 14: 815-823

5. Kerbel Science 2006, 312: 1171-75

Présentateur

Commentaires de présentation

Pathologies bénignes: VEGF dans SOPK, endométriose7.8 7. Manhke Fertil Steril. 2000; 73(1):166-70 8. Ferrara Am J Pathol. 2003;162(6):1881-93


Essai GOG-0218 Essai de phase III bevacizumab + carboplatine / paclitaxel en 1ère

ligne

• Étude en double-aveugle contrôlée vs. placebo • Critères

– Co-principaux SSP (Bras I vs II et I vs III); SSP (Bras II vs III) – Secondaires : SG, RR, tolérance, QdV, étude translationnelle

• Stratification – PS, stade/chirurgie

COE = cancer épithélial de l’ovaire; PP = péritonéal primitif; CTF = cancer des trompes de Fallope

Placebo Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem CarboplatineASC6 ttes 3 sem

Bras II : Bev + CP

Bras I : CP

Bras III : CP + BEV → BEV Bevacizumab 15 mg/kg ttes 3 sem

Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem CarboplatineASC6 ttes 3 sem

Placebo Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem

CarboplatineASC6 ttes 3 sem

Bevacizumab 15 mg/kg x 3 sem

22 cycles

COE, PP, CTF de stade III avec résection optimale (macroscopique) et sub-optimale, et stade IV (n = 1800)

Placebo


Essai GOG-0218 SSP évaluée par l’investigateur

Bras I CP

(n = 625)

Bras II CP + BEV (n = 625)

Bras III CP + BEV →

BEV (n = 623)

Patients avec événement, n (%)

423 (67,7)

418 (66,9)

360 (57,8)

SSP médiane, mois 10,3 11,2 14,1

HR analyse stratifiée (IC à 95 %)

0,908 (0,759 – 1,040)

0,717 (0,625 – 0,824)

Valeur de p unilatérale (log rank) 0,080a < 0,0001a

a Limite de valeur de p = 0,0116 Mois depuis la randomisation

Prop

ortio

n su

rviv

ant s

ans p

rogr

essio

n

Burger RA et al. JCO 2010 Burger RA et al. ESMO 2010

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

0,9

0,7

0,5

0,3

0,1

0 12 24 36

CP (Bras I) CP + BEV (Bras II)

CP + BEV BEV (Bras III)


Essai GOG-0218 Analyse de la SSP avec CA-125 censuré

Bras I CP (n =

625)

Bras II CP + BEV (n = 625)

Bras III CP + BEV →

BEV (n = 623)

Patients avec événement, n (%)

339 (54,2%)

324 (51,8%)

255 (40,9%)

SSP médiane, mois

12,0 12,6 18,0

HR analyse stratifiée

(IC à 95 %)

0,899 (0,775 –

1,044)

0,645 (0,551– 0,756)

Valeur de p unilatérale 0,082 < 0,0001

Amélioration de la SSP de 6 mois dans le bras III

Burger RA et al. JCO 2010 Burger RA et al. ESMO 2010

Prop

ortio

n su

rviv

ant s

ans p

rogr

essio

n

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

0,9

0,7

0,5

0,3

0,1

Mois depuis la randomisation 0 12 24 36

CP (Bras I) CP + BEV (Bras II)

CP + BEV BEV (Bras III)


Essai ICON7 Essai de phase III bevacizumab + carboplatine /

paclitaxel en 1ère ligne

• Critères d’évaluation – Critère principal d’évaluation : survie sans progression (SSP) – Critères secondaires d’évaluation : survie globale (en 2012), taux de

réponse, tolérance. • Suivi médian : 19,4 mois

* Décembre 2006 à février 2009

Paclitaxel 175 mg/m2

Carboplatine AUC 5 ou 6

Carboplatine AUC 5 ou 6


18 cycles (12 mois)

R

Bevacizumab 7,5 mg/kg/3 sem

1:1

• Stade FIGO I–IIA à risque élevé ou stade IIB–IV

• Cancer de l’ovaire épithélial, cancer péritonéal primitif ou des trompes de Fallope confirmé histologiquement

n = 1 528*


Temps (mois)

Essai ICON7 SSP actualisée : ASCO 2011

Contrôle Bevacizumab

Événements, n (%) 464 (61) 470 (62) Médiane, mois 17,4 19,8 Log-rank test p = 0,039 HR (95 % IC) 0,87 (0,77 – 0,99)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Prop

ortio

n vi

vant

e sa

ns p

rogr

essio

n

17,4 19,8

764 764

693 716

474 599

350 430

221 229

114 107

39 27

Nombre à risque Contrôle Bevacizumab

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Kristensen G et al. ASCO 2011


Questions en suspend… • Pour le Bévacizumab :

– Durée, dose, schéma bevacizumab

– Sélection des patientes en première ligne

– Nouveaux essais avec bevacizumab bras standard ?

– Quid des patientes intervallaires

Essai BOOST


Essai BOOST

• Essai de phase III international, multicentrique, en ouvert • Stratification selon le stade FIGO et la maladie résiduelle • Période de suivi :

– Objectif primaire la survie sans progression (PFS) : environ 4.5 ans – Objectif secondaire la survie globale : environ 7.5 ans.


Carboplatine AUC 5

Carboplatine AUC 5


R

Bevacizumab 15 mg/kg/3 sem

1:1 • Cancer épithélial de

l’ovaire, des trompes ou péritonéal primitif, histologiquement Prouvé

• Stade de FIGO IIB-IV (tous grades, tous types)

• n = 796

Bevacizumab 15mg/kg/3 sem

21 cycles

43 cycles


Questions en suspend… • Pour le Bévacizumab :





Essai BOOST

Essai CHIVA


Essai CHIVA Phase II : Vargatef® (Nintedanib-BIBF 1120) dans le

cadre d’un traitement entourant une chirurgie d'intervalle

R

Taxol

Carboplatine

Placebo

Taxol

Carboplatine

Nintedanib

CH

IRU

RG

IE D IN

TERVA

LLE

Taxol

Carboplatine

Placebo → Placebo 2 ans

Taxol

Carboplatine

Nintedanib → Nintedanib 2 ans

Cancer avancé

inopérable de l'ovaire FIGO

IIIC – IV

188 patientes

• Objectif primaire: SSP • Objectifs secondaires: tx de complications, TR, SG, PFIbio CA125, QdV • Objectifs exploratoires: biomarqueurs, imagerie fonctionnelle


Questions en suspend • Pour le Bévacizumab :





• Pour les histologies rares: – Quelle chimiothérapie pour les mucineux?

– Intérêt d’une chimiothérapie type « cancer digestif »?

Essai BOOST

Essai OMBELINE

Essai CHIVA


Essai OMBELINE

• Essai de phase III multicentrique randomisée évaluant – l’association Paclitaxel /Carboplatine +/-

Bevacizumab – versus Oxaliplatine capecitabine +/- Bevacizumab – chez des patientes ayant un carcinome mucineux

de l’ovaire

• Objectif primaire: survie globale

• 83 patientes dans chaque bras et 332 au total sur 60 mois


La rechute

Réfractaires

5-10%

0 mois 3 6 12 18 24

Résistantes

10-15% Sensibles

30-50% Très sensibles

10-20%

INTERVALLE LIBRE SANS PLATINE


Place de la chirurgie dans la rechute

• Impact sur la survie, mais indication limitées+++

• Score AGO est positif lorsque les 3 critères suivants sont réunis: – un bon état général indexé sur un performans status à 0 – une résection complète à l’occasion de la chirurgie initiale du

cancer de l’ovaire (ou stade FIGO I, II) – l’absence d’ascite (<500cc).

• La présence de ces 3 critères chez une patiente en

récidive de son cancer de l’ovaire donne une probabilité de résection complète de l’ordre de 79% (Harter et al. 2005). Essai DESKTOP III


Essai DESKTOP III

• Essai de phase III randomisée • Objectif primaire: Survie globale • Objectifs secondaires: SSP, QdV, Tolérance, Tx résection complète, exploratoires


Chimiothérapie des rechutes

Selon l’intervalle libre sans platine

– Platine résistante: rechute < 6 mois • Monochimiothérapie: caelyx, taxol, gemzar, topotecan… • Bevacizumab: Phase III en cours AURELIA

Présentateur


Chirurgie des rechutes: score AGO : PS=0, résection complète à la chirurgie initiale (ou stade FIGO I, II), absence d’ascite. AURELIA: taxol,topotecan, DLP+/-BV- OCEANS: carbo,gem +/-BV GOG0213: carbo taxol+/-BV





– Platine sensible: rechute > 6 mois

• Classiquement : paclitaxel carboplatine (ICON4)1

• CALYPSO2: doxorubicine liposomale pégylée-carboplatine

1. ICON 4 Lancet 2003 361: 2099-106. 2. Pujade Lauraine JCO.2009.25.7519.May 2010

Présentateur


Chirurgie des rechutes: score AGO : PS=0, résection complète à la chirurgie initiale (ou stade FIGO I, II), absence d’ascite. AURELIA: taxol,topotecan, DLP+/-BV- OCEANS: carbo,gem +/-BV GOG0213: carbo taxol+/-BV







• CALYPSO2: doxorubicine liposomale pégylée-carboplatine • Platine partiellement sensible (rechute 6-12 mois) OVA

3013: doxorubicine liposomale pégylée-trabectedin

1. ICON 4 Lancet 2003 361: 2099-106. 2. Pujade Lauraine JCO.2009.25.7519.May 2010 3. Monck J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3107-14.








3013: doxorubicine liposomale pégylée-trabectedin, ↑SSP 1.9 mois

• Bevacizumab: OCEANS4 bénéfice de 4 mois de médiane de SSP

1. ICON 4 Lancet 2003 361: 2099-106. 2. Pujade Lauraine JCO.2009.25.7519.May 2010

3. Monck J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3107-14. 4. Aghajanian ASCO 2011


OCEANS Essai de phase III d’Avastin + carboplatine + gemcitabine chez les patientes en

rechute sensible aux platines

• Stratification : • Temps jusqu’à récidive

(6–12 vs > 12 mois)

• Chirurgie cytoréductrice pour la rechute (oui vs non)

BV = bevacizumab; PL = placebo a cancer épithélial ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope

CG + PL

CG pour 6 (jusqu’à 10) cycles

Cancer de l’ovaire récurrent sensible aux platinesa • Maladie mesurable • ECOG 0/1 • Pas de chimio antérieure

pour la rechute • Pas de BV antérieur

(n = 484)

G 1 000 mg/m2, J1 & 8

C AUC 4

PL tt3S jusqu’à progression

C AUC 4

BV 15 mg/kg tt3S jusqu’à progression

G 1 000 mg/m2, J1 & 8

CG + BV

Aghajanian et al. ASCO 2011

• Critères d’évaluation : • Objectif principal : SSP par RECIST (évaluée par l’investigateur)

• Objectifs secondaires : ORR, durée de la réponse, SG, tolérance

• SSP évaluée par un comité de revue indépendant (CRI)


CG + PL (n = 242)

CG + BV (n = 242)

Événements, n (%) 187 (77) 151 (62)

Médiane SSP, mois (95 % IC)

8,4 (8,3 – 9,7)

12,4 (11,4 – 12,7)

Analyse stratifiée HR (95 % IC) Log-rank valeur p

0,484 (0,388 – 0,605)

< 0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 6 12 18 24 30

OCEANS Analyse primaire de la SSP

Prop

ortio

n vi

vant

es sa

ns p

rogr

essio

n

Mois 242 177 45 11 3 0 CG + PL

Nombre à risque

242 203 92 33 11 0 CG + BV

Aghajanian et al. ASCO 2011





– Platine sensible: rechute > 6 mois • Classiquement : paclitaxel carboplatine (ICON4)1


3013: doxorubicine liposomale pégylée-trabectedin • Bevacizumab: OCEANS4 bénéfice de 4 mois de médiane de

SSP • Olaparib5?

1. ICON 4 Lancet 2003 361: 2099-106. 2. Pujade Lauraine JCO.2009.25.7519.May 2010 3. Monck J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3107-14. 4. Aghajanian ASCO 2011. 5. Ledermann J, et al. ASCO 2011


Synthèse des essais 2012

1ère Ligne

• Néoadjuvant: FIGO IIC à IV CHIVA • Adjuvant:

– FIGO IIB à IV (tous grades, tous types) BOOST

– FIGO II à IV, Mucineux OMBELINE

1ère Rechute

• Platine sensible Score AGO positif

DESKTOP III

gemzar® et cancer de l’ovaire - site · pdf file(ref : sor 2008) • 4ème...

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