TESTER BRCA/HRD DANS LE CANCER DE L’OVAIRE

Pr Eric Pujade-Lauraine Université Paris Descartes

AP-HP, Hôtel-Dieu

Toute femme avec un cancer de l’ovaire doit faire un test de recherche de mutation BRCA1 et BRCA2 !

Message à rapporter à la maison

Le temps est venu pour incorporer la génétique dans la pratique de l’oncologie gynécologique

Pourquoi faire un test BRCA chez les femmes atteintes de cancer de

l’ovaire?

Le statut BRCA1/2 a une importance pronostique

4

OVAR16 trial (pazopanib first-line)

P Value

Placebo arm BRCA +vs-

HR=0.48 (0.29, 0.78)

P=0.0031

Median PFS in placebo arm

BRCA1/2 positive = 30.3 mos BRCA1/2 negative = 14.1 mos

Harter P, et al. Presented at IGCS Nov 2014

BRCA 1/2 mutation

BRCA 1/2 wt

Perc

enta

ge

Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Germline Mutation No HR Mutation

Platinum sensitive Refractory/resistant

La mutation germinale de BRCA1/2 prédit la sensibilité au platine

La présence d’une mutation BRCA

Permet d’offrir la possibilité d’un

traitement très efficace en cas de rechute

tardive!

Ledermann J et al. Lancet Oncol 2104, 2016

HR=0.18

Rechute tardive (> 6 mois) ayant de nouveau répondu à un traitement par platine

Treatment

PFS Median (95% CI)

(Months)

Hazard Ratio (95% CI) p-value

Niraparib (N=71)

9.3 (5.8, 15.4)

0.38 (0.231, 0.628)

p=0.0001 Placebo (N=44)

3.7 (3.3, 5.6)

Treatment

PFS Median (95% CI)

(Months)

Hazard Ratio (95% CI) p-value

Niraparib (N=92)

6.9 (5.6, 9.6)

0.58 (0.361, 0.922)

p=0.0226 Placebo (N=42)

3.8 (3.7, 5.6)

BRCAwt HRD-negative

0

25

50

75

100

Time Since Randomization (months)

Prog

ress

ion–

free

Sur

viva

l (%

)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

NiraparibPlacebo

0

25

50

75

100

Time Since Randomization (months)

Prog

ress

ion–

free

Sur

viva

l (%

)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Niraparib Placebo

0

25

50

75

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Time Since Randomization (months)

Prog

ress

ion–

free

Sur

viva

l (%

)

NiraparibPlacebo

gBRCAm BRCAwt HRD-positive

Treatment

PFS Median (95% CI)

(Months)

Hazard Ratio (95% CI) p-value

Niraparib (N=138)

21.0 (12.9, NR)

0.27 (0.173, 0.410)

p<0.0001

Placebo (N=65)

5.5 (3.8, 7.2)

Survie sans Progression dans NOVA (niraparib)

from Mirza M, ESMO Oct 2016 HRD = test MyChoice de MYRIAD

Est-ce que la mutation BRCA influence la sensibilité aux traitements ciblées?

Norquist BS, et al. SGO 2016

L’efficacité du Bevacizumab n’est pas dépendant du statut BRCA

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Les tumeurs avec mutation BRCA pourraient être plus sensible aux immune check-point inhibitors

Les tumeurs avec mutation de BRCA

• Sont plus riches en CD8+TILS

• Et présente un taux plus élevé de gènes impliqués dans la réponse immune en raison d’une plus grande instabilité génétique

Clarke B et al. Mod Pathol 2009; 22:393-402

Tester les patientes atteintes de cancer de l’ovaire: quelles patientes?

2 3

? ?

Uniquement pour les patientes avec une histoire familiale?

Percentage of BRCA Mutation Carriers Who Lack a Family History

Walsh et al 27% Soegaard et al 54% Malander et al 8% Risch et al 37%

Alsop et al 44%

Song et al 39%

Environ 35% to 40% des patientes avec mutation BRCA1/2 N’ont pas d’histoire familiale

Walsh T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:18032–18037; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706;

Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Song H, et al. Hum Mol Genet. 2014;23(17):4703–4709.

L’histoire familiale n’est pas un critère suffisant!

Uniquement pour les jeunes patientes? BRCA1/2 - BRCA1 + BRCA2 +

Alsop et al 60 y 53 y 60 y

Soegaard et al 61 y 49 y

Risch et al 56 y 51 y 57 y

Malander et al 59 y 57 y

Song et al 59 y 52y 57y

Au moins 25% des patientes porteuses de mutation BRCA1/2 ont plus de 60 ans

Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706; Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428;

Song H et al Hum Mol Genet 2014;23:4703 4709

L’âge n’est pas un critère suffisant!

Seulement pour les patientes atteintes d’un cancer séreux de haut grade?

Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654‒2663; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1694‒1706; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Jacobi CE, et al. Genet Med 2007;9:173‒179;

Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428; Pennington KP et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.

Frequency of germline BRCA mutation

Total population Serous Endo-

metrioid Clear Cell Mucinous

Alsop et al 14.1% 16.6% 8.4% 6.3% NA Risch HA et al 13.2% 18.0% 7.1% 7.1% 0% Soegaard M et al 5.8% 5.4% 5.4% 9.1% 0% Jacobi CE et al 13.9% 10.8% 0% 0% 0%

Malander S et al 8% 7.6% 13.0% 12.5% 0%

Le type histologique (excepté mucineux) n’est pas un critère

suffisant!

Recommendations St Paul de Vence pour la recherche de mutation BRCA (2016)

• La recherche de mutation BRCA doit être proposée – À toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire

(ou de la trompe ou péritonéal primitif) séreux ou endométrioide de haut grade, indifférencié, carcinosarcome ou à cellules claires.

– Quel que soit l’âge ou l’histoire familiale

Comment rechercher une mutation de BRCA?

Germinale: génétique héréditaire

Implications pour la famille

Test sur un tissu normal (sang, salive)

Somatique: genetique tumorale

Pas d’implications directe pour la famille

Test sur la tumeur

Population Frequency of somatic

mutations Hennessy et al 235 unselected epithelial

ovarian cancers 5%

TCGA network 489 high-grade serous ovarian cancers

6.3%

Alsop et al 1001 nonmucinous ovarian cancers

6%

Pennington et al 390 ovarian carcinomas 7% Ledermann et al 265 high-grade, recurrent ovarian carcinomas,

platinum-sensitive 7%

Hennessy BT, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3570–3576; The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2011;474:609–615; Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775;

Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:852–861.

Fréquence des mutations somatiques BRCA

AMM

“Monotherapie pour le traitement de maintenance des pateintes adultes atteintes d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, la trompe ou du péritoine primitif avec une mutation BRCA germinale et/ou somatique en rechute sensible qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine”

Quand rechercher une mutation BRCA?

CA-1

25

1st line Platinum-sensitive relapse

Surg

ery

PFI: 12 months

PFI, platinum-free interval

Chemotherapy

Example de cas: première rechute sensible

Quel circuit pour le test BRCA?

Aujourd’hui

Diagnostic

Résultat positif

14-20%

Conseil onco-génétique

gBRCA

5-11%

Résultat négatif

Résultat positif

Résultat négatif

Recommandations de l’INCA 2017

sBRCA

GREAT project in Ovarian Cancer

(GREAT: Gene HRR Extensive ovArian cancer Testing)

Thibault de la Motte Rouge

GREAT project (n=4500 pts) Diagnostic cancer épithélial ovaire avancé (stade FIGO IIB-IV)

tBRCA & HRD négatifs

Caractérisation moléculaire/immuno?

Information Consentement

Patiente

Conseiller en génétique

tHRD positif

Protocole olaparib Evaluation efficacité

olaparib : à la rechute

Plateformes somatiques

Pathologiste

TEST TUMORAL

tBRCA positif +famille

Cx oncogénétique

Objectifs de GREAT Confirmer la fiabilité du test tumoral BRCA

Simplifier la prise en charge de la patiente

Economiser le temps médecin en oncogénétique

Contribuer à développer un test HRD et proposer aux patientes un traitement par

olaparib pour celles qui en ont sont exclues

Rentrer en oncologie gynécologique dans la médecine moderne de précision

MERCI!!!