Foie et contraception orale

Ariane Mallat

Service d’hépatologie et de Gastroentérologie, INSERM U955

Hôpital Henri Mondor, Créteil

Conflits d’intérêt :

aucun

Objectifs pédagogiques

• Savoir quelle surveillance hépatique doit être proposée chez les patientes sous CO

• Connaître les CI hépatique de la CO

• Savoir si la CO microdosée a changé les données classiques

• Depuis 1960 - Teneur en EE : 150 µg 15 µg - Progestatifs moins androgéniques • > 100 millions femmes dans le monde • France - Contraception = pilule dans 60 % cas - > 80 % femmes utilisent au moins une fois une

CO - 13 millions : contraception progestative seule

Dose EE (µg) Progestatif Génération 50 Norgestrel 2 30 Levonorgestrel 2

30 – 40 Levonorgestrel 2 35 Noréthisterone 1 20 Gestodène 3 20 Desogestrel 3 30 Drosperinone 3 15 Gestodène 3

Valérate d’estradiol (mg) Progestatif

2 -3 Dienogest

Oestrogènes de synthèse

Oestrogènes naturels

Pilules combinées

Desogestrel Lynestrénol

Levonorgestrel

Noréthistérone

Norgestriénone

Pilules microprogestatives

• Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4 • Risque maximal durant la 1ère année • Facteurs :

- Teneur en éthinyl-oestradiol - Type de progestatif : risque +++

CO et maladie veineuse thrombo-embolique (MTVE)

Dose EE (µg) Progestatif Génération 50 Norgestrel 2 30 Levonorgestrel 2

30 – 40 Levonorgestrel 2 35 Noréthisterone 1 20 Gestodène 3 20 Desogestrel 3 30 Drosperinone 3 15 Gestodène 3

Valérate d’estradiol (mg) Progestatif

2 -3 Dienogest

Oestrogènes de synthèse

Oestrogènes naturels

Pilules combinées

• Action procoagulante : facteurs I, II, VII, VIII, X des inhibiteurs physiologiques (AT,

protéine S)

• Résistance acquise à la protéine C activée

• Etat hyperfibrinolytique insuffisant pour compenser les effets procoagulants

Physiopathologie de la MVTE induite par la CO

• Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4 • Risque maximal durant la 1ère année • Facteurs :

- Teneur en éthinyl-oestradiol - Type de progestatif : risque +++

• Patch transdermique, anneau vaginal : risque identique

• Pilule microprogestative ?

CO et maladie veineuse thrombo-embolique (MTVE)

CO et maladies vasculaires du foie

• Japon, France : Incidence : 0.2/1000000,

Prévalence : 2/1000000

• Etiologie multifactorielle : 35 à 40 %

Syndrome de Budd Chiari

Prévalence (%) OR Anomalies héréditaires Déficit AT Déficit Protéine C Déficit Protéine S Facteur V Leiden Mutation G20210A facteur II

5

20 7

20 7

4 7 4 13 2

Anomalies acquises Syndrome myéloprolifératif Syndrome des antiphospholipides Behcet HPN Autres

50 10 5 2 5

Facteurs exogènes CO Autres

50 35

2.4

D’après Valla D Gut 2008 57:1469

• Rare • Gravité : risque infarctus mésentérique • Etiologie multifactorielle

- Cause locale : 20 à 30 % dont 1/3 associé à une cause générale

- Cause générale : 50 % (SMP, mutation du facteur II, Syndr des APL)

- CO : 20 à 40 % (Plessier , Hepatology 2009)

Thrombose aiguë de la veine porte

• Prévalence CO semble moins fréquente dans les

séries récentes : 30 % dans série européenne

prospective de 210 patients recrutés entre

2003 et 2005

Murad et al. Ann Intern Med 2009 151:167

• Rôle de cofacteur +++

CO et SBC

• 10 à 40 % après greffe myéloablative de CSH • Femmes +++ • Administration de noréthistérone fréquence

du SOS (27 % vs 3 %) (Hagglund H Blood 1998)

Sydrome d’obstruction sinusoïdale (Maladie veino-occlusive)

• Contre-indication à la contraception oestro-progestative

• Y a-t-il une place pour les pilules microprogestatives ?

CO et maladie vasculaire du foie

Cholestases aiguës et CO

Cas clinique (1)

• 16 ans, lycéenne

• Nov 2009 : prurit, puis ictère et douleur FID

• ATCD : 0 ; Nov 2008 : Bilan hépatique N

• Bilirubine = 95/75 µmol/l ; Phosph alc, gGT = N ;

ASAT = 8 N, ALAT = 12 N

• NFS nle

• IgM VHA -; serologie VHB -

• Anamnèse : - CO combinée EE 30-40µg / levonorgestrel

débutée en sept 2009 - Cholestase gravidique chez sa mère

• Echographie abdominale : N • TP : 100 % • Sérologies CMV, EBV, VHE nég • AC anti-tissus nég; γ-globulines N

Cas clinique (2)

Cas clinique (3)

23/11 3/12 7/12 24/12

Bilirubine 95 105

35

ASAT 12 N 8 N 1,5 N N

ALAT 8 N 3 N 2 N N

PA/gGT N /N N /N

N /N N /N

CO

Hépatites cholestatiques et contraceptifs oraux

23/11 3/12 7/12 24/12

Bilirubine 95 105

55

ASAT 12 N 8 N 1,5 N N

ALAT 8 N 3 N 2 N N

PA/gGT N /N N /N

N /N N /N

Diagnostic Cholestase aiguë induite par la CO avec probable prédisposition génétique Etude génétique : Mutation hétérozygote d’ABCB11 (gène de la BSEP)

• Décrit il y a plus de 50 ans • Effet cholestatiques dose-dépendants des

oestrogènes • Premier trimestre de traitement • Plus fréquent

- dans certaines régions : Chili, Scandinavie - En cas d’ATCD de cholestase gravidique • Exceptionnel aujourd’hui

CO et hépatites cholestatiques

Oestrogènes et sécrétion biliaire

E

Ntcp

Oatp E

Bsep

Mrp2

Pôle basolatéral

Pôle canaliculaire

E = oestrogènes Ntcp : transporteur sodium-dépendant acides biliaires, bilirubine Oatp : transporteur sodium indépendant BSEP (ABCB11) transport ATP-dépendant acides biliaires MRP2 (ABCC2) transport bilirubine conjuguée

• Cholestase gravidique est associée à des variants des gènes codant pour BSEP (ABCB11) , MDR3(ABCB4) et MRP2 (ABCC2)

• Polymorphisme du gène ABCB11 (BSEP) dans 4 cas de cholestase induites par la CO Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008

Prédisposition génétique aux effets cholestatiques des CO :

données récentes

CO et tumeurs du foie

• Données épidémiologiques > Prévalence : 3/100

• Observations anecdotiques

Récidive après résection chez 3 femmes sous prémarin (Conter RL Ann Surg1988 207:115)

• Rationnel physiopathologique faible

Hémangiome hépatique

• Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et CO

Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective Gemer O Act Obstet Gynecol Scand 2004 83:1199

CO et hémangiome hépatique

• Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et CO

Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective Gemer O Act Obstet Gynecol Scand 2004 83:1199

• Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes

dont 22 trt hormonal - Durée moyenne : 7,3 ans - Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié Glinkova V, Gut 2004 53:1352

CO et hémangiome hépatique

• Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et CO

Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective • Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes

dont 22 trt hormonal - Durée moyenne : 7,3 ans - Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié

CO et hémangiome hépatique

Pas de CI à la CO. Pas de surveillance particulière

• Prévalence : 3/1000

• Réponse hyperplasique à une malformation artérielle

• Complications exceptionnelles

• Diagnostic d’imagerie :80 %

• Association à un hémangiome 1/3

• Femmes +++ (H=1/F= 9), jeunes

Hyperplasie nodulaire focale

0

25

50

75

Nom

bre

d’H

NF/

pat

ient

Taill

e (m

m)

NS

NS

Pas de CO Pilule progestative

D. Mathieu et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560

HNF et CO Ethinylestradiol > 30 µg

Ethinylestradiol < 30 µg

Relation HNF/CO

Mathieu D et al. Gastroenterology 2000

216 HNF (188 sous CO) Rétrospectif

Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l’arrêt de CO

Scalori A et al. Am J Obstet Gynecol 2002

Cas (23 HNF) Témoin (n=94)

Relation faible HNF/durée de CO

Heinemann LA et al. Eur J Reprod Health Care 1998

Cas (143 HNF) Témoin (n= 240)

Relation faible entre HNF/durée de CO

HNF et CO

Relation HNF/CO

Mathieu D et al. Gastroenterology 2000

216 HNF (188 sous CO) Rétrospectif

Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l’arrêt de CO

Scalori A et al. Am J Obstet Gynecol 2002

Cas (23 HNF) Témoin (n=94)

Relation faible HNF/durée de CO

Heinemann LA et al. Eur J Reprod Health Care 1998

Cas (143 HNF) Témoin (n= 240)

Relation faible entre HNF/durée de CO

HNF et CO

En l’absence de doute diagnostique (imagerie caractéristique), pas de CI à la CO ni de surveillance

Adénome • 8 F / 1 H

1970 -1980 Pop générale F sous CO Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000

• Facteurs de risque d’adénome (études cas-témoin) :

- Teneur en oestrogènes - Durée de CO

• Complications : Hémorragie, CHC

Adénome • 8 F / 1 H

1970 -1980 Pop générale F sous CO Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000

• Facteurs de risque d’adénome : - Teneur en oestrogènes - Durée de CO

• Pilules microdosées : incidence

• Complications : Hémorragie, CHC

Bioulac Sage 2009 n=128 1984-2008

Formak 2009 n=122

1990-2004

Deneve 2009 n=124

1997-2006

90% 88% 94%

CO 90% 88% 60%

CO > 2 ans 78%

hémorragie/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%

après arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND

Bioulac Sage 2009 n=128 1984-2008

Formak 2009 n=122

1990-2004

Deneve 2009 n=124

1997-2006

90% 88% 94%

CO 90% 88% 60%

CO > 2 ans 78%

hémorragie/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%

après arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND

CO récente = facteur de risque indépendant de complication hémorragique Deneve et al 2009

Bioulac Sage 2009 n=128 1984-2008

Formak 2009 n=122

1990-2004

Deneve 2009 n=124

1997-2006

90% 88% 94%

CO 90% 88% 60%

CO > 2 ans 78%

hémorragie/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%

Impact arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND

Adénome = Contre indication à la CO

Carcinome hépatocellulaire

Données expérimentales Modèle DEN : EE la progression tumorale

Données cliniques • Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les

hépatocytes • Présence d’un récepteur ER tronqué

constitutionnellement actif : mauvais pronostic • Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées :

négative (Maheshwari et al J Hep 2007 47: 506)

Carcinome hépatocellulaire

Données expérimentales Modèle DEN : EE la progression tumorale

Données cliniques • Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les

hépatocytes • Présence d’un récepteur ER tronqué

constitutionnellement actif : mauvais pronostic • Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées :

négative (Maheshwari et al J Hep 2007 47: 506)

Dans le doute pas de CO

CO et transplantation hépatique

• Restauration précoce de la fertilité post-greffe

• Contraception insuffisamment évoquée

• Une seule étude n =15 suivies un an

• 6 patches EE20 µg/norelgestromine 150 µg et 9 CO

(20 µg EE)

• Traitement instauré 8 fois au cours de la 1ère année

• Pas d’intolérance inhabituelle, pas d’impact sur trt IS

Jabiry-Zeniewicz Transplant Proc 2007 39: 1530

Points forts

• L’incidence des complications de la CO a diminué avec les pilules microdosées

• La CO doit être interrompue en cas d’adénome ou de CHC

• La CO peut être poursuivie en cas d’HNF Les cholestases induites par les CO sont aujourd’hui

exceptionnelles et s’observent principalement en cas de prédisposition génétique

Le risque thrombotique n’a pas disparu avec les pilules de dernière génération