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absorption dans l’intestin grêle dépendde la dissolution par solubilisation dansles micelles mixtes d’acides biliairesendogènes. En pratique, cela signifiequ’il doit être ingéré au moment ou àla fin des repas afin d’obtenir une ab-sorption correcte. L’extraction hépa-tique de premier passage est de l’ordrede 50 %, la demi-vie dans l’organismede l’ordre de 3 à 5 jours. L’enrichis-sement de la bile en AUDC après in-gestion orale chronique dépend de ladose journalière administrée. Pour unedose de l’ordre de 13 à 15 mg/ kg/jour,l’enrichissement de la bile est de l’ordrede 40 à 50 % des acides biliaires totaux,au cours de la cirrhose biliaire primi-tive. En revanche, l’enrichissement estbeaucoup plus faible au cours de lamucoviscidose. Il a été montré au coursde la cholangite sclérosante primitivequ’un enrichissement optimal était ob-tenu avec des doses de l’ordre de 20 à22 mg/kg/jour [3]. La quasi-totalité del’AUDC présent dans la bile des pa-tients traités par cet acide biliaire estsous forme conjuguée à la taurine età la glycine. Les formes conjuguéessont absorbées par le transporteur(ASBT) situé au niveau de l’intestinterminal. Les acides biliaires non ab-sorbés passent dans le côlon où ils sonten grande partie déconjugués, trans-formés en acide lithocholique princi-palement par les bactéries anaérobies.La fraction d’acide lithocholique ab-sorbée par le côlon et regagnant le foieest sulfatée ou glucuronidée et éliminéeà nouveau dans les selles après un pas-

L’acideursodésoxycholique :du foie au tube digestif

sage biliaire. Chez les sujets normauxet en cas de maladie cholestatique,moins de 5 % des doses ingéréesd’AUDC sont trouvées sous formeconjuguée ou sous forme d’autres mé-tabolites dans les urines, montrant quela voie d’élimination rénale est unevoie mineure d’élimination de l’orga-nisme.

Mécanismes d’actionde l’AUDC

Les mécanismes capables d’expliquerles effets bénéfiques de l’AUDC dans lesmaladies cholestatiques restent engrande partie indéterminés. L’AUDC etles acides biliaires sont des stéroïdessusceptibles d’influencer la fonctionde nombreux types cellulaires du faitde l’existence de transporteurs, per-mettant leur entrée dans la cellule, etde récepteurs membranaires et nu-cléaires expliquant en partie leurs effetsbiologiques. Il a été ainsi montrérécemment à l’aide de puces ADN, quel’incubation d’hépatocytes avec desconcentrations d’AUDC de l’ordre de50 µM modifiait de façon significativeplus de 400 gènes, en particulier ceuximpliqués dans la régulation du cyclecellulaire, la mort ou la survie de lacellule [4]. Les mêmes techniquesappliquées à l’étude du foie chez lespatients recevant un traitement par

L’acide ursodésoxycholique (AUDC)(acide 3α, 7β-dihydroxy-5 β chola-nique) est un acide biliaire hydrophilemaintenant largement utilisé dans letraitement des maladies cholestatiques.Cet acide biliaire est présent à l’étatnormal dans la bile humaine à de trèsfaibles concentrations (3 à 5 % de latotalité des acides biliaires). En re-vanche, il s’agit d’un acide biliaire ma-jeur chez l’ours brun dont la bile étaitutilisée dans la médecine tradition-nelle chinoise pour diverses indica-tions dont les désordres hépatobiliaires[1]. Cette revue a trois objectifs prin-cipaux : examiner les mécanismesd’action supposés de l’AUDC, voir lesindications et les modalités de pres-cription au cours des maladies du foieet des voies biliaires, résumer les don-nées actuelles concernant l’influence dece traitement sur la carcinogenèsecolique.

Pharmacocinétiquede l’AUDC [2]

L’AUDC est synthétisé industriellementà partir de l’acide cholique. Il se pré-sente sous forme de cristaux dans lescapsules ou les comprimés. Il est trèspeu soluble aux pH inférieurs à 7.Après administration orale, l’AUDC estabsorbé tout au long de l’intestin grêleet d’une partie du côlon par diffusionpassive non ionique. Compte tenu deces propriétés physico-chimiques, son

R. POUPON(Paris)

Tirés à part : Raoul Poupon, Hôpital Saint-Antoine, Faculté de Médecine P. et M. Curie,184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12.

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branaire au cytosol, son interactionavec le facteur activant les protéasesapoptotiques (APAF-1) et l’activationde la caspase 9. L’induction de laTPMM constitue une étape critique dela mort cellulaire soit par nécrose soitpar apoptose. L’AUDC inhibe la TPMMinduite par les acides biliaires et uncertain nombre de toxiques ou de cy-tokines. Il réduit également la pro-duction d’espèces d’oxygène réactif.Dans les épithéliums hépatiques, lamort cellulaire a lieu principalementpar apoptose. L’apoptose hépatocytaireinduite par les acides biliaires est as-sociée à une activation du récepteurde mort FAS et l’activation ultérieurede la caspase 8 suivie d’une activationde protéines bid et bax, deux molé-cules pro-apoptotiques de la familleBcl-2 [9]. Les mécanismes intimes parlesquels l’AUDC inhibe l’apoptose fontdéfaut actuellement. Une des hypo-thèses est que la protéine pro-apopto-tique bax en présence d’AUDC n’estplus capable de se fixer sur le site en-traînant la transition de perméabilité.Des travaux récents montrent en outreque l’AUDC est capable d’activer lasignalisation des Map kinases induisantun signal de survie dans les hépato-cytes contribuant ainsi à l’effet anti-apoptique [10, 11]. Quoi qu’il en soit,l’impact de ces mécanismes anti-apoptotiques dans les effets bénéfiquesde l’AUDC au cours des maladiescholestatiques, dans l’état de nosconnaissances actuelles, reste difficileà évaluer.

Stimulation de la sécrétionhépatobiliaire et interruptiondu cycle entérohépatique

La cholestase se définit comme uneanomalie de la sécrétion biliaire aveccomme conséquence une rétentiond’acides biliaires, de produits poten-tiellement toxiques dans les petitesvoies biliaires et dans les hépatocytes.Expérimentalement, l’AUDC stimulela sécrétion biliaire des acides biliairesendogènes et de toute une séried’anions organiques dont la bilirubineet le glutathion. L’AUDC prévientexpérimentalement la cholestase in-duite par les acides biliaires hydro-phobes [12, 13]. Chez l’homme, l’AUDC

stimule la sécrétion des acides biliaires,des phospholipides et de la bilirubine.La capacité sécrétoire des hépatocytesest déterminée par le nombre et l’ac-tivité des transporteurs sur les mem-branes hépatocytaires. Ces transpor-teurs sont régulés par des mécanismestranscriptionnels et post-transcrip-tionnels (principalement via des mé-canismes PKc-calcium dépendants). Ila été montré que l’AUDC stimulaitl’expression des transporteurs, leurciblage et leur insertion au niveau dela membrane canaliculaire (mise enjeu des voies PKC, Ras, Baf et Erk-1/2)[14-18]. En outre, l’AUDC modulel’activation des protéines responsablesde la sécrétion ductulaire biliaire(CFTR, AE2) [19, 20]. L’AUDC stimuleles protéines mrp3, mrp4 au niveaudu tubule rénal et au niveau de l’in-testin, ces protéines étant des pompespermettant l’efflux de substancestoxiques. Enfin, l’AUDC sous formeconjuguée inhibe l’expression ductu-laire et intestinale du transporteurASBT, provoquant ainsi une inter-ruption partielle du cycle cholé et en-térohépatique des acides biliaires etune augmentation de leur excrétionfécale [21, 22].

Effet anti-inflammatoire

La rétention d’acides biliaires dansles hépatocytes e t les ce l lu lesbiliaires augmente l’expression aber-rante des molécules HLA de classe 1et de classe 2. Ce phénomène estinhibé par l’AUDC probablement viason action anti-cholestatique [23,24]. L’activité anti-inflammatoire del’AUDC est en partie indépendantede son effet sur la sécrétion desacides biliaires et la sécrétion bi-liaire ductulaire. En effet, l’AUDCdiminue les activités phospholipa-siques A2, NO synthase inductible etNF-kappaB, indépendamment de laprésence ou non d’acides biliaires enquantité excessive. L’effet anti NF-kappaB pourrait relever de deuxmécanismes. Le premier consisteraiten une transactivation du récepteuraux glucocorticoïdes [25] et lesecond mécanisme pourrait consisteren une inhibition de la dégradationde l’inhibiteur, I-kappa Bα [26].

AUDC, ont montré que de nombreuxgènes impliqués dans l’inflammationet la signalisation cellulaire étaientmodifiés. Autrement dit, les méca-nismes décrits ci-dessous sont proba-blement trop simples pour comprendreles mécanismes d’action de l’AUDCdans le traitement des maladies cho-lestatiques.

Protection cellulairevis-à-vis de la cytotoxicitédes acides biliaires

Les acides biliaires sont des moléculeshydrophobes capables de léser lesmembranes cellulaires aux concentra-tions de l’ordre de 500 µM ou plus invitro. L’AUDC sous forme conjuguéeinhibe les effets des acides biliaires hy-drophobes in vitro en modifiant lastructure et la composition des micellesmixtes riches en phospholipides pré-sentes dans la bile. L’exemple expéri-mental maintenant classique illustrantce phénomène est fourni par les sourismdr2-knock out chez lesquelles letransporteur canaliculaire assurant laprésence de phospholipides dans la bile(abcb4) est absent [5]. Ces souris dé-veloppent une cholangite chroniqueressemblant à ce qui est observé dansles maladies inflammatoires des voiesbiliaires chez l’homme. Chez ces souris,l’administration d’AUDC rend la bileplus hydrophile, moins cytotoxique etprévient l’apparition d’une fibrose etd’une cirrhose.

Des preuves expérimentales viennentétayer le concept selon lequel la cyto-toxicité des acides biliaires serait enpartie induite par une atteinte mito-chondriale [6-8]. La nécrose hépato-cytaire peut être provoquée par l’in-duction de la transition de perméabilitédes membranes mitochondriales(TPMM). La transition de perméabilitéest un phénomène caractérisé par uneperméabilité brusque de la membranemitochondriale interne aux ions. Il enrésulte une dépolarisation du poten-tiel de membranes, un découplage desphosphorylations oxydatives, éven-tuellement une crise aiguë énergétiqueet la mort cellulaire par nécrose. Enoutre, la transition de perméabilité s’ac-compagne d’une redistribution ducytochrome C de l’espace intermem-

co-administration de rifampicine et deprednisone pendant quelques semaines,voire quelques mois. La surveillancedu traitement par l’AUDC doit com-prendre idéalement une mesure de laconcentration des acides biliaires in-dividuels afin de préciser l’enrichisse-ment des acides biliaires circulants enacide ursodésoxycholique ainsi que letaux global des acides biliaires, celui-ci ne devant pas dépasser 100 µmol/l.La surveillance biologique de l’effica-cité de l’AUDC comprend tradition-nellement la mesure de l’activité desenzymes hépatiques, en particuliertransaminases et phosphatases alca-lines. De façon très importante, ilconvient de déterminer de façon bi-annuelle la bilirubinémie totale etconjuguée, le taux de plaquettes, l’al-buminémie et le taux de prothrom-bine. La bilirubinémie est le meilleurindicateur pronostique à long termede développement d’une fibrose ex-tensive au cours de la cirrhose biliaireprimitive. Nous recommandons aprèsdeux ans de traitement, un examenhistopathologique du foie afin de dé-terminer l’évolution de l’hépatite d’in-terface. La persistance d’une hépatited’interface est en effet un indicateurindépendant de la bilirubinémie du dé-veloppement à long terme d’une fi-brose extensive [30].

La cholangite sclérosante

Les essais contrôlés randomisés del’AUDC aux doses de 13 à 15 mg/kg/jour au cours de cette maladie ontmontré une amélioration des tests bio-logiques hépatiques et de la bilirubi-némie mais n’ont pas mis en évidenced’effet sur la progression de la maladie[31, 32]. Cependant, il est probable queces études ont rassemblé trop peu depatients et ont été d’un suivi trop courtpour juger réellement de l’efficacité.Un essai randomisé récent a montréque des doses plus importantesd’AUDC, à savoir 20 mg/kg/jour ra-lentissaient la progression histologique,amélioraient les signes cholangiogra-phiques et prolongeaient la survie es-timée par les modèles actuels [33].Autrement dit, il est recommandéactuellement de traiter les patients parl’AUDC aux doses de 20 mg/kg/jouren attendant que les résultats d’essais

Indications et efficacitéde l’AUDC dans lesmaladies cholestatiqueset les maladiesinflammatoires des voiesbiliaires

L’AUDC est le traitement de premièreligne de la cirrhose biliaire primitive.L’autorisation de mise sur le marché aété obtenue en France en 1994 et auxEtats-Unis en 1998. L’efficacité del’AUDC est démontrée sur toute unesérie d’arguments [27-29] : 1) amélio-ration ou normalisation de la biologiehépatique ; 2) diminution de la pro-gression histologique (après 5 ans detraitement, la probabilité de rester àun stade précoce de la maladie est de76 % chez les malades traités comparéà 29 % chez les patients recevant unplacebo ; 3) augmentation de la surviesans transplantation dans l’analysecombinée des trois principaux essaisayant une durée de 4 ans ; 4) aug-mentation de la survie démontrée enutilisant le modèle de la Mayo ;5) survie normalisée par rapport à unepopulation contrôle appariée pour l’âgeet le sexe lorsque les patients sonttraités à un stade précoce (stade his-tologique 1 ou 2). Les doses journa-lières doivent être au minimum de13 mg/kg et peuvent aller jusqu’à20 mg/kg/jour comme traitement d’en-tretien. Du fait de la réponse variableen AUDC en terme de pharmacociné-tique et d’absorption intestinale en par-ticulier, il est logique et raisonnable, enparticulier chez les patients qui ont unprurit de débuter par des doses faibles(200 à 250 mg) en augmentant ensuitepar paliers les doses d’AUDC pour ob-tenir en traitement d’entretien, la dosed’environ 15 mg/kg/jour au 3ème mois.Chez les patients ayant un prurit, il estsouvent utile de joindre à l’adminis-tration d’AUDC, la rifampicine 3 à 600mg/jour, voire une corticothérapie 15à 20 mg de prednisolone pendant unmois. En effet, l’AUDC a peu d’actionsur l’activité des cytochromes respon-sables de l’hydroxylation et la détoxi-fication des acides biliaires endogènes.Ces phénomènes sont puissammentstimulés par la rifampicine ou par la

contrôlés de plus grande ampleur avecdes doses optimales soient connus.L’explication actuellement fournie pourutiliser des doses plus importantes se-rait un défaut d’alcalination de la bileau cours de la cholangite sclérosante,diminuant ainsi l’absorption intesti-nale de l’AUDC. Une autre caused’échec du traitement au cours de lacholangite sclérosante est l’existenceou le développement de sténoses do-minantes du cholédoque ou des ca-naux biliaires segmentaires. Ces sté-noses dominantes requièrent desdilatations par voie endoscopique oula pose de stent temporaire. L’asso-ciation du traitement médical et dutraitement endoscopique pourraitconsidérablement améliorer les pa-tients [34].

La cholestase gravidique

L’AUDC est un traitement efficace duprurit et des anomalies biologiques aucours de la cholestase gravidique. Enoutre, l’expérience de la majorité descentres montre que le traitementpermet d’obtenir un plus grand nombrede grossesses à terme sans souffrancefœtale. Les doses recommandées sontde l’ordre de 10 à 15 mg/kg/jour. Il aété montré que des doses de 20 à25 mg/jour ne comportaient pas d’effetsecondaire [35, 36].

L’atteinte hépatiquede la mucoviscidose

Dans un essai randomisé en doubleaveugle d’une durée d’un an, l’AUDCa entraîné une amélioration des mar-queurs de cholestase et du statut nu-tritionnel [37]. Une amélioration his-tologique a également été rapportéedans une étude prospective scandinave[38]. Dans cette maladie, des doses de20 mg/kg/jour doivent être utiliséescompte tenu de la diminution de l’ab-sorption intestinale de l’AUDC du faitde l’insuffisance pancréatique [39].Compte tenu du fait que dans cettemaladie génétique, l’anomalie biliaireprincipale est un défaut de sécrétionen bicarbonates, il est raisonnable depenser que les effets ductulaires surles protéines CFTR et AE2 sont à l’ori-gine de ses effets bénéfiques.

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tion de la prévalence de dysplasie co-lique avec un risque à 0,14 (p = 0,01).Plusieurs mécanismes sont actuelle-ment proposés pour expliquer ces ef-fets bénéfiques de l’AUDC sur la car-cinogenèse colique [48, 49]. Il a étéainsi montré que l’AUDC était capabled’inhiber la formation de cryptes aber-rantes, l’hyperexpression de Cox2, l’ini-tiation et la progression tumorales dansle modèle de carcinogenèse à l’azoxy-méthane [50]. Récemment, il a été ap-porté des arguments supplémentairesmontrant que l’AUDC inhibait l’acti-vation in vivo de ErbB2 et de Ras parl’EGF dans la muqueuse colique de lasouris. Les propriétés anti-Cox2 del’AUDC pourraient également être mé-diées via l’inhibition de la NO synthaseinductible et de NF-KappaB, deux mo-dulateurs puissants de l’expression deCox2. Récemment, il a été montré dansle modèle de souris ApcMin ayant unepolypose adénomateuse que l’AUDCseul ou en combinaison avec de faiblesdoses de Sulindac, était capable de pré-venir l’apparition de tumeur à la foissur l’intestin proximal et distal mon-trant ainsi que la combinaison de cesdeux approches pourrait être promet-teuse dans la prévention du cancer ducôlon [51].

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Formes génétiquesde cholestase

Certains patients présentant des cho-lestases familiales progressives PFIC1,2 et 3 répondent favorablement à l’ad-ministration d’AUDC. Les patients ré-pondant le mieux sont ceux présen-tant des mutations du gène ABCB4faux-sens ou non-sens à l’état hété-rozygote. La majorité des patientsayant le syndrome LPAC dû à des mu-tations faux-sens répondent de façontrès satisfaisante à l’administrationd’AUDC à des doses de l’ordre de8 mg/kg/jour [40].

AUDC et carcinogenèse colique

Les acides biliaires sont considéréscomme des promoteurs de la carcino-genèse colique. En effet, il existe unesérie d’arguments à la fois épidémio-logiques et expérimentaux en faveurdu rôle promoteur des acides biliaires,principalement acide désoxycholiqueet lithocholique dans la carcinogenèserectocolique [41, 42].

L’acide ursodésoxycholique, commeon l’a vu, bloque partiellement l’ab-sorption iléale des acides biliaires en-dogènes entraînant ainsi une concen-tration élevée des acides biliairesendogènes ainsi que de l’acide urso-désoxycholique dans la lumière co-lique. Cependant, des études effectuéessimultanément par deux laboratoiresindépendants des Etats-Unis ontmontré que chez des rats traités parazoxyméthane, l’addition d’AUDC àun régime enrichi en acide désoxy-cholique diminuait significativementl’incidence des adénomes et des can-cers coliques [43, 44].

Chez l’homme, l’action potentielle del’AUDC dans la prévention du cancercolorectal est suggérée dans 3 étudespubliées au cours des trois dernièresannées [45-47]. A l’hôpital Saint-Antoine, nous avons effectué un pro-gramme de dépistage des adénomescoliques chez 114 patients traités aulong cours par l’AUDC pour une cir-rhose biliaire primitive à la posologiede 13 à 15 mg/kg/jour. Dans un pre-mier temps, nous avons comparé laprévalence des adénomes coliques chezles patients déjà traités par AUDC à

celle chez les patients non encoretraités. Bien que la différence de pré-valence n’était pas significative dansces deux groupes, il a été noté que letraitement par AUDC était significati-vement associé à des adénomes de pluspetite taille. Dans une 2ème partie del’étude, nous avons évalué l’effet del’AUDC sur le risque de récidive d’adé-nome colorectal chez les patients ayanteu une polypectomie. La probabilitécumulée de récidive à trois ans étaitsignificativement plus faible chez lespatients traités par rapport à un groupecontrôle non traité apparié sur l’âge,le sexe et la taille des polypes (7 % vs28 %, p = 0,04). Ces résultats étaientrenforcés par la diminution significa-tive d’un index de prolifération cellu-laire au niveau de la muqueuse coliquechez les patients traités par AUDC parrapport à un groupe témoin non traité.Durant la même période, deux équipesaméricaines ont rapporté l’effet de l’ad-ministration prolongée de l’AUDC surla dysplasie colique chez les patientsayant une rectocolite hémorragiqueassociée à une cholangite sclérosanteprimitive. La première étude était l’ana-lyse rétrospective d’un sous-groupe de52 sur 85 patients ayant participé à unessai contrôlé destiné à évaluer l’effi-cacité de l’AUDC versus placebo dansla cholangite sclérosante primitive.Durant le suivi endoscopique, 70 %des patients initialement assignés augroupe placebo ont par la suite été missous AUDC. En intention de traiter, lerisque relatif de développer une dys-plasie ou un cancer colorectal au coursdu suivi chez les patients initialementtraités par AUDC comparés aux pa-tients initialement traités par placeboétait de 0,26 (p = 0,03). Les résultatsn’étaient pas modifiés significative-ment après ajustement sur les variablesconsidérées comme pouvant influencerla carcinogenèse en particulier la priseau long cours d’AINS ou de salycilés.Dans la 2ème étude, les auteurs ont ana-lysé rétrospectivement les facteurs derisque d’apparition d’une dysplasie co-lique au cours d’un programme de sur-veillance endoscopique d’un groupede 59 patients ayant une colite ulcé-reuse associée à une cholangite sclé-rosante primitive. En analyse multi-variée, la prise d’AUDC était associéede façon indépendante à une diminu-

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• • • • • • • •

155

• • • • • • • •

Cholestérol et acides biliaires

Cholangiopathies de l’adulteresponsables de cholestases chroniques

� Cholangiopathies inflammatoires� C irrhose biliaire primitive

� C holangite sclérosante primitive� S arcoïdose

� C holangites toxique et médicamenteuse

� R ejet d’allogreffe� Cholangiopathies des hémopathies

� Lymphomes

� Histiocytose� Mastocytos e

� Anomalies du developpement� S yndrome de C aroli� F ibrose hépatique congénitale

� K yste(s ) biliaire(s )

� Cholangiopathies secondaires à une anomalie génétique identifiée

� MDR 3 (cholestase etmicrolithiase)

� C F TR (mucoviscidose)

� F errochelatase (P . P orphyrieérythropoïétique)

� Cholangiopathies ischémiques� Maladie de R endu-Osler� R ejet chronique de greffe

� Cholangiopathies infectieuses des déficits immunitaires

� Ductopénie idiopathique

Physiopathologie de la cholestaseau cours des cholangiopathies inflammatoires

« Saga » de l'Urso

� 1902-1954 Identification, cristallisation, synthèse de l'Urso

� 1960 Commercialisation par Tokyo-Tanabe

� 1972 Les calculs biliaires de cholestérol peuventêtre dissous par l'acide chénodésoxycholique

� 1975 L'Urso dissout les calculs de cholestérol

� 1976-1980 Etudes des effets biologiquesdes acides biliaires et de l'Urso

� 1987 Propriétés anti-cholestatiques chez l'homme

« Saga » de l'Urso

� 1991 Premier essai randomisé contrôlé de l'Ursodans la cirrhose biliaire primitive

� 1990-1996 Propriétés immuno-modulatrices,anti-inflammatoires in vitro de l'Urso

� 1999 Mise en évidence de récepteurs nucléaires(FXR, PXR, LXR) aux acides biliaires

� 2002-2004 Effet inhibiteur de l'Urso dans la carcinogénèse colique et biliaire

� 2003 Présence de récepteurs membranaires aux acides biliaires couplés aux protéines G dans les monocytes et macrophages

Accumulation d'acides biliaires

Toxicité

Agress ion immunitaire

AUDC

C holestas e

Mécanisme d'actionde l'acide ursodésoxycholique (AUDC)

156

• • • • • • • •

Mécanisme d'action de l'AUDC

Influence de l'AUDCsur la progression de la fibrose dans la CBP

Effet de l'AUDC sur la survie sans transplantation (analyse combinée)

P oupon et al, G as troenterology 1997

Survie à 10 ans des patientsatteints de CBP et traités par l'AUDC

P oupon R E et a l, Hepatology 1999

p = 0.28

p = 0.14

p = 0.28

p = 0.14

Influence de l'AUDCsur la survie avec ou sans transplantation

.82

.97

.92

.87

.75

.66

.84

.93

.00

.25

.50

.75

1.00

0 5 10 15 20

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Y ears

UDC A with tra ns plantation

UDC A without trans pla ntation

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0 5 10 15 20

Pro

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lity

of s

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val

Y ears

UDC A with tra ns plantation

UDC A without trans pla ntation

.88

.78

.83

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UDC A with tra ns plantation

C ontrol population

UDC A without trans pla ntation

.88

.78

.83

.94

UDC A with tra ns plantation

C ontrol population

UDC A without trans pla ntation

Treated P B CUntreated P B CIB S

L S erfaty et al, Hepatology 2003

Influence du traitement par l'AUDCsur la prolifération cellulaire épithéliale colique

Influence de l'AUDC sur la survie sans dysplasie chez les patients avec MICI + CSP

Covariables : age (ns), UC duration (ns), NSAID, salicylate

P ardi et al, Gas troenterology 2003

UDC A

iNOS

NF kBNF kB

iNOS

NF kBNF kB

R asR as

MAP KMAP K

C ox-2 C yclin D1

E G F r

GT P GDPP

AT P ADP

P roliferationP roliferation

R asR as

MAP KMAP K

C ox-2 C yclin D1

E G F r

GT P GDPP

AT P ADP

P roliferationP roliferation

C holi c acidC holi c acid

Effets opposés de l'AUDC et de l'acide choliquedans la carcinogénèse colique