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Cholestases Médicamenteuses

Gilles Pelletier

Physiologie de la Bile

•  Ces dernières années, meilleure compréhension des mécanismes de formation et d’élimination de la bile

•  Identification de nombreuses protéïnes de transport sur les membranes sinusoïdales et canaliculaires des hépatocytes

•  => meilleure compréhension de la physiopathologie de la cholestase

Nomenclature des

Transporteurs Biliaires

Padda MS Hepatology

2011

Transporteurs Membranaires de l’Hépatocyte

Médicaments et Transporteurs Membranaires

•  L’entrée dans l’hépatocyte et la sortie dans le canalicule biliaire de la plupart des médicaments et de leurs métabolites nécessitent l’intervention de transporteurs membranaires

•  => possibilités d’interférences avec la formation de la bile

Nomenclature des

Transporteurs Biliaires

Padda MS Hepatology

2011

Définition Hépatite Médicamenteuse Cholestatique

•  Proposition de standardisation de la nomenclature par le DILI Network (Fontana RJ Hepatology 2010)

•  Rapport R = ALT / PA exprimé en N fois la limite sup de la normale – R > 5 => hépatite cytolytique – R < 2 => hépatite cholestatique – R entre 2 et 5 => hépatite mixte

Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses

•  1- Interférence Médicament-Transporteur biliaire – Ciclosporine, glitazone, rifampicine,

érythromycine => inhibe BSEP – Oestrogènes secrétés par MRP2 => inhibent BSEP

sur le versant canaliculaire – Ciclosporine inhibe aussi MRP2

•  => cholestase sans inflammation


•  2-Toxicité directe-Métabolites réactifs

•  Possibilité de production par les hépatocytes de métabolites réactifs assez stables éliminés dans le canalicule biliaire qui pourraient ensuite être toxiques pour les cholangiocytes

•  Certains complexes métabolites réactifs-gluthation formés dans les hépatocytes sont dissociés dans la bile


•  3- Idiosyncrasie

•  Rôle de polymorphismes génétiques ? •  Transporteurs de la membrane sinusoïdale peu

étudiés •  Par contre études ++ sur les transporteurs de la

membrane canaliculaire


•  3- Idiosyncrasie

•  Grande variabilité inter-individuelle pour l’expression des protéines de transport canaliculaire

•  Un variant pour BSEP entrainant une faible activité de ce transporteur est associé à un risque accru d’hépatite cholestatique

(Lang C Pharmacogenet Genomics 2007)


•  4-Cytokines

•  Les cytokines pro-inflammatoires sont des puissantes « down-regulatrices » des cytochromes et des protéines de transport => facteur favorisant de toxicité idiosyncratique


•  5-Réactions Immunoallergiques

•  Les études « genome-wide analysis » ont montré une forte prédispostion aux hépatites à l’Augmentin pour certains groupes HLA

DRB1*1501 => OR 3 à 4


•  6- En cas de destruction des petits canaux biliaires => pas de « repousse » => « Vanishing bile duct syndrome »

•  => possibilité de cholestase chronique, voire de cirrhose biliaire secondaire


•  7- Lithiase biliaire

•  Certains médicaments favorisent la lithiase biliaire (fibrates)

•  D’autres protègent de la lithiase (statines)

•  Exceptionnelle possibilité de lithiase médicamenteuse (rocéphine => sels calciques de ceftriaxone dans la bile)

Hépatites Cholestatiques Evolution

•  Pas d’hépatite grave

•  Mais évolution prolongée

•  Risque de cholestase chronique si ductopénie 9 % sur 194 cas (Andrade RJ Hepatology 2006)

Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

Diagnostic de Cholestase Médicamenteuse

•  Diagnostic difficile

•  Pas de test spécifique

•  Possibilité de formes douloureuses

•  Eliminer une lithiase biliaire, une cholangite auto-immune

Exemple = Hépatites à l’Augmentin

•  La plus fréquente des hépatites cholestatiques •  Des centaines de cas rapportés •  Environ 75 % forme mixte et 25 % hépatite

cholestatique •  Peut s’accompagner de douleurs abdominales •  Particularité = délais d’apparition de l’atteinte

hépatique 1 à 4 semaines APRES l’arret du médicament

Exemple = Hépatites à l’Augmentin

•  Normalisation des tests hépatiques en général (durée moyenne 3 mois)

•  Mais possibilité de cholestase chronique par ductopénie

Pour en savoir plus

Drug-induced Cholestasis, Padda MS et al Hepatology 2011

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