Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

BENVINDOS À LIGA DE FARMACOLOGIA

LIFATE

INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA

2

BENVINDOS À LIGA DE FARMACOLOGIA

LIFATE

3

BIBLIOGRAFIA

FUCKS,FD. Farmacologia Clínica.

-GOODMAN & GILMAN.  As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Guanabara Koogan ,

-KOROLKOVAS, A. Dicionário Terapêutico Guanabara.

-RANG-DALE. Farmacologia.

-SILVA, PENILDON. Farmacologia.

- KATSUNG,

   

4

O QUE É REMÉDIO

O QUE É MEDICAMENTO

O QUE É FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS BIOLÓGICOS :

CINÉTICA

Farmacologia Clínica - Aula 02 5

OBJETIVO DA AULA DIFERENCIAR REMÉDIO DE MEDICAMENTO

APRESENTAR OS FÁRMACOS E SEUS RESPECTIVOS SISTEMAS BIOLÓGICOS ALVO

CONSEQÜÊNCIA DA FALTA DE SELETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

6

REMÉDIO X MEDICAMENTO

REMÉDIO

TODOS OS RECURSOS TERAPÊUTICOS USADOS NO COMBATE À DOENÇA OU AO SINTOMA:

REPOUSO

PSICOTERAPIA

FISIOTERAPIA

SORO CASEIRO, CHÁS

CIRURGIA, ETC

7

- PRODUTOS MANUFATURADOS COM A FINALIDADE DE DIAGNÓSTICO, CURA E ALÍVIO DE DOENÇAS.

REMÉDIO X MEDICAMENTO

MEDICAMENTO

•ANTIHIPERTENSIVOS

•ANTIMICROBIANOS

•QUIMIOTERÁPICOS

•ANSIOLÍTICOS

•ANTICONVULSIVANTES

•MEIOS DE CONTRASTES

8

COMO ESTUDAMOS A AÇÃO DOS MEDICAMENTOS ?

FARMACOLOGIA

• ESTUDA-SE O EFEITO DOS FÁRMACOS E COMO ELES AGEM NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

• DO GREGO: pharmakos = droga; e logos = estudo

9

FARMACOLOGIA APLICADA AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

SISTEMA CIRCULATÓRIO

SISTEMA CARDIOVASCULAR

FARMACOLOGIA

SNPSISTEMA HEMATÓPOIÉTICO

SISTEMA DIGESTÓRIO

SISTEMA URINÁRIO

SISTEMA ENDÓCRINO

SNC

SISTEMA RESPIRATÓRIO

Conceitos Básicos deFarmacocinética

DROGA

FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação

ORGANISMO

FARMACODINÂMICA•Local de ação•Mecanismo de ação•Efeitos

Concentração no local do receptor

RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Absorção –

Biodisponibilidade –

Bioequivalência –

Distribuição –

Biotransformação ou metabolismo -

Indução enzimática –

Inibição enzimática –

Metabólito –

Excreção ou eliminação –

Meia-vida –

Efeito de primeira passagem –

Clearance ou depuração –

Steady state ou estado de

equilíbrio estável –

Terapia de dose única –

Terapia de dose múltipla –

Dose de ataque ou inicial –

Dose de manutenção –

Pico de concentração plasmática

Curva de concentração plasmática

Compartimento central –

Compartimento periférico –

Farmacocinéticadinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos

Fármaco Livre

circulação sistêmica

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO ABSORÇÃO

local de ação

LIGADO LIVRE

reservatórios teciduais

LIVRE LIGADO

Fármaco ligadoMetabólitos

membrana plasmática = barreira comum

No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:

a) membranas biológicas;

b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;

c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;

d) modalidade de absorção das drogas;

e) locais de absorção das drogas e vias de administração.

Etapas limitantes da absorção:

-permeabilidade das drogas nas membranas biológicas;

- taxa de desintegração e dissolução da forma farmacêutica;

- esvaziamento gástrico (trânsito do conteúdo no TGI);

- efeito de primeira passagem (biotransformação da droga na mucosa intestinal ou no fígado).

a) membranas biológicas;

b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;

c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;

d) modalidade de absorção das drogas;

e) locais de absorção das drogas e

vias de administração.

Intravenosa;Subcutânea;Intramuscular;Oral;Parenteral;Intra-arterial;Intratecal;Intraperitoneal;Absorção pulmonar;Cutânea;Sub-lingual;Retal

No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:

Absorção;

Vias de administração;

Distribuição dos fármacos.

ABSORÇÃO:

• passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente

sangüínea

Absorção e distribuição das drogas

A absorção é a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma.

A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa.

Há casos, como a inalação de um aerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção.

Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco.

Intravenosa;Subcutânea;Intramuscular;Oral;Parenteral;Intra-arterial;Intratecal;Intraperitoneal;Inalacão (Absorção pulmonar);Cutânea;Sub-lingual;Retal

Principais Vias de Administração

ABSORÇÃO:ABSORÇÃO:

Refere-se ao movimento da droga de seu local de administração à circulação.

Locais: mucosa oral

intestino

músculos

pele

Dependentes da via de administração:

Ingestão oral

Adminstração sublingual (ex. nitroglicerina)

Adminstração parenteral (i.v., intramuscular, subcut)

Administração transdérmica (adesivos estrogênicos,de nitroglicerina, insulina)

FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

LIGADOS AO MEDICAMENTO•Lipossolubilidade

•Peso molecular•Grau de ionização

•Concentração

LIGADOS AO ORGANISMO•Vascularização do local•Superfície de absorção•Permeabilidade capilar

pH e passagem dos fármacos pelas membranas celulares

Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.

Um fármaco nunca não ultrapassa as membranas das células, se estiver na forma ionizada. Portanto é importante conhecer o

pH do meio (de absorção, por exemplo) e o pH do fármaco.

Esse conceito é válido SEMPRE que um fármaco for atravessar a membrana celular,seja, durante a fase de absorção, distribuição, excreção.

IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS

C12H11CIN3NH3+

C12H11CIN3NH2 + H+

Cátion de Pirimetamina PrótonPirimetamina neutra

C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+

Aspirina Ânion de Prótonneutra aspirina

Moléculastransportadas

Difusão simples Difusão facilitada

Transporte passivo

Canal

Molécula carreadora

Vias de Administração e sua relação com a Absorção de

Fármacos

a-) Administração sublingual

É necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o fármaco é instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado.

b-) Administração retal

A administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente, produzir um efeito local, ou para a produção de efeitos sistêmicos.

A absorção por via retal muitas vezes não é confiável, mas esta via pode ser útil em pacientes incapazes de tomar medicações pela boca (apresentando vômitos, crianças, idosos, portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de coma).

c-) Administração cutânea

*Esta é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele.

*Pode levar aos efeitos sistêmicos.

*Muitas drogas são mal absorvidas pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas.

c-) Administração cutânea (continuação)

*Administração transdérmica, (fármaco é incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pele fina). Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm vantagens como: facilidade de aplicação; facilidade de retirada no caso de efeitos indesejáveis. As desvantagens são: só é adequado para certos fármacos relativamente lipossolúveis; alto custo

*Muitos fármacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produção de seus efeitos pela absorção através do epitélio do saco conjuntival.

d-) Administração por inalação

A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos.

Para esses agentes o pulmão serve como via de

administração e eliminação, e as trocas rápidas que são

possíveis em conseqüência da grande área de superfície e do

grande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes

rápidos na concentração plasmática.

e-) Administração oral

•Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos.

•75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3 h.

•Deve-se considerar:a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico, o tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos;alteração na função da mucosa; flora bacteriana;

Os processos de absorção podem ser influenciados pelas seguintes interações:        

Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade, solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.

O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a

fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das

membranas celulares.

As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a

ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas

são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais

básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas

com a diminuição do pH, em locais ácidos.

A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica TGI e influenciar na absorção.

RegiãopH Tempo de permanência

Estômago 1.5-2 0-3 horas

Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas

Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas

Íleo 6.5-7.4 3-4 horas

Cólon 7.4 mais que 18 horas

Fonte: FLEISHER D et al (1999)

Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum

Fonte: FLEISHER D et al (1999)

A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia TGI e intensificarem as conseqüências das interações medicamentosas na absorção.

SituaçãoMudanças na fisiologia GI

Idade avançada diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico

Irritação ou doenças intestinais inflamatórias

aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos

Remoção cirúrgica do trato TGI

Diminuição da área de absorção

Fibrose cística Diminuição do pH intestinal

AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico

Alterações na fisiologia TGI devido à idade ou a doenças

b-) Administração oral (continuação)

As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário.

Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas normalmente de modo a produzir as características de absorção desejadas. Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade.

Pode-se ter incluído numa cápsula uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida , para produzir absorção prolongada.

Essas preparações podem reduzir a freqüência de administração necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas concentrações plasmáticas logo após a administração.

f-) Administração por injeção

A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administração de um fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente da rapidez da injeção.

Na administração endovenosa não ocorre absorção, apenas distribuição.

A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente um efeito mais rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muito do local de injeção e de fatores fisiológicos, especialmente do fluxo sangüíneo local.

O entendimento de alguns detalhes da via de administração por injeção (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos fármacos.

Absorção

Distribuição;

Metabolização e

Eliminação

farm

acoc

inét

ica

DISTRIBUIÇÃO :DISTRIBUIÇÃO :Proporção de distribuição da droga pelo

organismo, após haver alcançado a circulação sistêmica

Fatores dependentes:

• Lipossolubilidade e do grau de ionização da droga

• Tamanho da molécula ou complexo droga-proteína • pH local • vascularização do tecido

Ex: * Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min) ** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min)

*** Tecido adiposo com ↓ perfusão (0.02 L/Kg/min)

Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas

Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas do organismo que interferem na sua absorção.

Lembrando que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra, não ionizada, uma vez que as membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias moléculas protéicas que regulam a homeostasia celular.

LIGAÇÃO PROTÉICA LIGAÇÃO PROTÉICA ::

Somente a droga livre é capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se aos sítios receptores e, consequentemente, elicitar efeitos farmacológicos.

LEMBRAR:

“ a redução da ligação protéica de uma droga em consequência de

doenças (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga,

aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de ação)

Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%, então sua fração livre duplicará de 2% para 4%.

A existência, na albumina plasmática, de sítios de

ligação para os quais muitos fármacos diferentes têm

afinidade significa que pode haver competição entre

eles, de modo que a administração de um fármaco B

pode reduzir a ligação a proteínas de um fármaco A e

aumentar, então sua concentração plasmática na

forma livre. Para fazer isto, o fármaco B necessita

ocupar uma fração considerável dos sítios de ligação

(HANG et al ,1997).

Alguns fármacos que se ligam à albumina plasmática.

Fármaco

% ligada na concentração terapêutica

% dos sítios de ligação ocupados

Diclofenaco 99,5 < 1

Diazepam 95-99 < 1

Varfarina 95-99 < 1

Amitriptilina 95-99 < 1

Nortriptilina 95-99 < 1

Clorpromazina 95-99 < 1

Imipramina 95-99 < 1

Desmetilimipranina 95-99 < 1

Indometacina 95-99 < 1

Sulfisoxazol 95-99 50-60

Tolbutamida 95-99 50-60

Ácido valpróico 95-99 50-60

Fenitoína 90 3

Hidralazina 85-90 < 1

Quinina 70-90 < 1

Lidocaína 50 < 1

Ácido acetilsalicílico (ASS) 50 50

Fonte: HANG et al (1997)

Vocês se lembram que “O entendimento de alguns detalhes da via de administração por injeção (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos fármacos.”

f-) Administração por injeção (continuação)

f-) Administração por injeção (continuação)

Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de injeção são: difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sangüíneo local, formação de complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injeções oleosas (para hormônios).

As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar, embora isso possa ser modificado pela extensão de ligação da droga às proteínas plasmáticas como a albumina.

Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo ser armazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente.

O volume de distribuição é um volume aparente, pois a distribuição não se dá de forma homogênea nos líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma.

Distribuição – é a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos.

A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades

físico-químicas da substância. Os fármacos pouco lipossolúveis, por

exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas,

sofrendo assim restrições em sua distribuição.

Já as substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em

regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no

organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode alterar a

distribuição do fármaco, pois pode limitar o acesso a locais de ação

intracelular.

Revisando...

Principais fatores que afetam a distribuição dos fármacos pelos distintos compartimentos corporais.

* peso molecular (tamanho);

* carga elétrica;

* pH;

* Solubilidade (partição óleo-água),

* capacidade de ligação a proteínas

Ligação das drogas às proteínas plasmáticas em concentrações terapêuticas no plasma:

*A maior parte das drogas permanecem ligadas às proteínas. Fração livre da droga: somente1% (lembrar que, apenas estando livre, a droga pode atravessar as membranas) *Principais proteínas plasmáticas às quais se ligam os fármacos:

- albumina (preferencialmente fármacos que são ácidos fracos), - -globulina (preferencialmente fármacos que são bases fracas), ,- glicoproteína ácida (preferencialmente fármacos que são bases fracas),

O que faz um fármaco se desligar das proteínas plasmáticas e se difundir para o tecidos???

A interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo

rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos

capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que

seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes

de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos

continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem

variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.

pH

O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a

fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das

membranas celulares.

As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a

ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas são

crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos;

enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição

do pH, em locais ácidos.

LEMBRARA interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica TGI e influenciar na absorção.

Substância pH

Ácido de bateria <1.0

Suco gástrico 2.0

Sumo de limão 2.4

refrigerante tipo Cola 2.5

Vinagre 2.9

Sumo de laranja ou maçã 3.5

Cerveja 4.5

Café 5.0

Chá 5.5

Saliva pacientes com câncer (cancro) 4.5-5.7

Leite 6.5

Água pura 7.0

Saliva humana 6.5-7.4

Sangue 7.34 - 7.45

Amônia caseira 11.5

"Água sanitária" 12.5

Conheça o pH de alguns líquidos corporais e algumas substâncias que ingerimos ou usamos em nosso dia-a-dia

Meia-vida biológica (t1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma

grandeza considerada reduz à metade de seu valor.

Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a

concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo

se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-

vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período.

Esse conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma .

Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de

concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da

concentração e não sua meia-vida.

Meia-vida biológica (t1/2)

Porque o T1/2 é importante parâmetro farmacocinético?.

O que é concentração plasmática média de fármacos no equilíbrio (Css =

Concentration in the steady state)?

Por que o conhecimento do t1/2 de um determinado fármaco é de grande

utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no

equilíbrio (Css = Concentration in the steady state)?

Farmacocinéticadinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos

Fármaco Livre

circulação sistêmica

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO ABSORÇÃO

local de ação

LIGADO LIVRE

reservatórios teciduais

LIVRE LIGADO

Fármaco ligadoMetabólitos

membrana plasmática = barreira comum

Fármaco Livre

circulação sistêmica

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO ABSORÇÃO

local de ação

LIGADO LIVRE

reservatórios teciduais

LIVRE LIGADO

Fármaco ligadoMetabólitos

membrana plasmática = barreira comum

Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.

Fármaco Livre

circulação sistêmica

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO ABSORÇÃO

local de ação

LIGADO LIVRE

reservatórios teciduais

LIVRE LIGADO

Fármaco ligadoMetabólitos

membrana plasmática = barreira comum

Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.

Biodisponibilidade – indica a quantidade de drogas que atinge seu

local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de

ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica.

Bioequivalência – é a equivalência farmacêutica entre dois produtos,

ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possuem os

mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam

estatisticamente a mesma potência.

CONCEITOS BÁSICOS IMPORTANTES NO ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA

Revisando...

Via de administração Absorção e distribuição

Glândulas mamárias, glândulas sudoríparas

RimFígado

Intestino

Sistema Porta

Pele

Músculo

Cérebro

líquor

Pulmão

Feto

Placenta

Metabólitos

Metabolização

e

Eliminação dos fármacos.

Metabolização (biotransformação) dos fármacos

Metabolismo ou Biotransformação - Muitos fármacos são

transformados no organismo por ação enzimática.

Essa transformação pode consistir em degradação (oxidação,

redução, hidrólise), ou em síntese de novas substâncias como parte de

uma nova molécula (conjugação).

Metabolização (biotransformação) dos fármacosMetabolismo ou Biotransformação

O resultado do metabolismo pode ser a inativação completa ou

parcial dos efeitos do fármaco ou seu aumento e ainda mudanças nos

efeitos dependendo da substância sintetizada.

Alguns fatores alteram a velocidade da biotransformação, tais

como, inibição enzimática, indução enzimática, tolerância

farmacológica, idade, patologias, diferenças de idade, sexo e espécie.

Via de administração Absorção e distribuição

Glândulas mamárias, glândulas

sudoríparas

RimFígado

Intestino

Sistema Porta

Pele

Músculo

Cérebro

líquor

Pulmão

Feto

Placenta

MetabólitosURINA

FEZES

LEITE,SUOR

AR EXPIRADO

Eliminação

= principais órgãos envolvidos na biotransformação

Metabolismo de fármacos

•Fígado (principal local de metabolismo das drogas)...e também: plasma, pulmão, intestino

•Envolve dois tipos de reação bioquímica:–Reação de fase I–Reação de fase II

Princípio das reações de metabolização de fármacos: reduzir a lipossolubilidade favorecendo a eliminação da droga

–Reação de fase I (Fase 1). Principais reações são:

Oxidação Hidroxilação Desalquilação

DesaminaçãoHidrólise

–Reação de fase II (Fase 2). Principal reação é:

Conjugação

As reações de fase 1 são catabólicas, e

podem levar à síntese de produtos mais

reativos e ás vezes mais tóxicos ou

carcinogênicos do que o fármaco original.

Mas estas reações agregam moléculas

que servem de ponto de ataque para as

reações de conjugação

As reações de fase 2 são anabólicas, e

envolvem a conjugação dos fármacos, os

quais sofreram reações de fase 1, com

moléculas específicas resultando em

produtos inativos

A fase 1 não é um processo obrigatório, variando de droga para droga e diferente da fase 2, obrigatória a todas as drogas.

Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqüência CYP450) é uma superfamília muito ampla e diversificada de hemeproteínas encontradas nas bactérias e nos eucariotos.

Citocromos P450 usam uma cadeia de compostos exógenos e endógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétrons, chamado de sistemas contendo P450.

A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reação monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo oxigênio é reduzido à água:

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

Citocromo P450 e metabolização

O ácido glicurônico é semelhante a glicose, porem

no sexto átomo de carbono ele possui um grupo carboxila

e não uma hidroxila. Ele é particularmente importante no

mecanismo de desintoxicação das células. Moléculas

lipossolúveis, que não podem ser eliminadas na urina ou

bile (soluções aquosas), devem reagir com ácido

glicurônico, para que a excreção ocorra.

Este processo que ocorre no fígado é conhecido

como conjugação com o ácido glicurônico

Citocromo P450, metabolização e conjugação

BIOTRANSFORMAÇÃO

2 fases

Fase I = reações de oxidação, redução e hidrólise, ocasionando sempre

uma modificação estrutural do fármaco, inativação. No caso

de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para gerar

a substância farmacologicamente ativa.

Fase II = conjugação, ocorrem reações de conjugação do fármaco com

substâncias endógenas, visando a facilitar sua excreção.

Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode

sofrer apenas reações de fase I ou de fase II, ou as duas,

seqüencialmente.

BIOTRANSFORMAÇÃO

Pró-Fármaco importantes:

Pró-fármaco Fármaco

Levodopa Dopamina

Valaciclovir Aciclovir

Fanciclovir Penciclovir

Sistemas de Liberação de Fármacos

Já que estamos falando de pró-fármacos, convém abrirmos parênteses para falar de sistemas de liberação de fármacos, pois o próprio pró-fármaco foi elaborado para melhorar a chegada do fármaco ao seu local de ação.

Além de pró-fármaco temos:

•Microesferas: (polímeros que melhoram a aderência; carreiam fármacos de alto

peso molecular...)

•Conjugados anticorpo+fármaco: (principalmente usado em quimioterapia para

garantir a seletividade de fármacos...)

•Lipossomas: (vesículas que garantem lipossolubilidade a fármacos pouco

solúveis em lipídeos)

•Dispositivos Revestidos Implantáveis: (liberação de hormônios, revestir

stents,...).

O sistema transportador de elétrons, envolvido na

biotransformação das drogas, se processa da seguinte

maneira: O NADPH ao se oxidar reduz uma flavoproteína -

a NADPH citocromo P450 redutase. Esta ao oxidar-se

reduz uma proteína Fe++ não-heme, que por sua, ao se

oxidar, reduz o CYP, que reage com o oxigênio molecular

para formar o complexo ativo oxigênio-CYP e o transporta

para a molécula da droga, oxidando-a.

Sistema transportador de elétrons envolvido na hidroxilação de drogas via CYP.Adaptado de MELLO, 1998.

Estrutura do grupamento heme unido covalentemente ao citocromo. O anel porfirínico está indicado em azul.

Fonte: ALBERTS et al, 1997.

Aspirina Ácido salícílico Glicuronídeo

Conceito de pró-fármaco

Indução enzimática – é uma elevação dos níveis de enzimas (como o

complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimáticos, resultantes

em um metabolismo acelerado do fármaco.

Alguns fármacos têm a capacidade de aumentar a produção de enzimas ou

de aumentar a velocidade de reação das enzimas. Como exemplo, o Fenobarbital, um

potente indutor que acelera o metabolismo de outro fármacos quanto estes são administrados

concomitantemente.

Inibição enzimática – caracteriza-se por uma queda na velocidade de

biotransformação, resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior

incidência de efeitos tóxicos do fármaco. Esta inibição em geral é competitiva.

Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo

sítio ativo de uma mesma enzima.

Metabolismo de 1ª passagem

Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco biodisponível para ação.

•Fígado e também na parede intestinal

–Extrai e metaboliza drogas com alta eficiência.

–Quantidade na circulação é muito menor que a absorvida.

–Necessária dose muito maior por via oral.

FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

Indução

Inibição

Polimorfismos genéticos

Estado fisiopatológico;Idade;Sexo;Interações (medicamento / alimentos)

EXCREÇÃO

Renal

Biliar

Fecal

Outras vias: suor , saliva, lágrimas.

Eliminação de fármacos

•Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo

ser eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos.

•Os principais processos que determinam o fim de efeito dos fármacos são

biotransformação hepática e excreção renal.

•Excluindo-se o pulmão, os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados

mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade.

•Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins.

•Alguns fármacos são excretados via bile; outros, particularmente substâncias

voláteis, são excretados com a expiração. Contudo, para maioria dos fármacos a

excreção é feita via renal.

Excreção dos fármacos

Excreção - Finalmente, o fármaco é eliminado do organismo por meio

de algum órgão excretor.

Os principais são rins e fígado, mas também são importantes a

pele, as glândulas salivares e lacrimais, ocorre também a excreção

pelas fezes.

Vias de Eliminação de fármacos

•Urina–Maior parte das drogas

•Bile–Algumas drogas, mas são reabsorvidas no intestino

•Fezes–Algumas drogas em indivíduos normais–Insuficiência renal: eliminação de drogas que normalmente seriam eliminadas pela urina.

•Pulmões–Agentes altamente voláteis ou gasosos

•Secreções (leite, suor)–Quantitativamente desprezível–Leite: efeitos sobre o lactente

Excreção renal

•Drogas diferem na velocidade de excreção–Penicilina: mais rápido–Diazepam: depuração muito lenta

•Produtos do metabolismo de fase I e II–Depuração mais rápida que a do composto original

Processos responsáveis pela diferença de excreção

•Filtração glomerular•Secreção ou reabsorção tubulares ativas•Difusão passiva pelo epitélio tubular

EXCREÇÃO

Estrutura funcional básica do rim

Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites fisiológicos compatíveis com a vida.

a) regulação do volume de água do organismo;

b) controle do balanço eletrolítico;

c) regulação do equilíbrio ácido-base;

d) excreção de resíduos metabólicos endógenos como a uréia, proveniente das proteínas, o ácido úrico dos ácidos nucléicos e a creatinina da creatina muscular.

Função dos Rins

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O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido

que atravessa a membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém

quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se

encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é

reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos

coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga.

.Adaptado de

BONATE et al, 1998.

Estrutura do néfron

Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.R

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ação

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