2008-09-29

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Rétinochoroïdopathie de type Birdshot :

mise au point

Christine FardeauChristine Fardeau

Service d’ophtalmologie du Pr P. LeHoangService d’ophtalmologie du Pr P. LeHoangHôpital PitiéHôpital Pitié--SalpétrièreSalpétrière

EpidémiologieEpidémiologie

Uvéite chez l’adulte : Uvéite chez l’adulte : Incidence = 17 à 20/100 000Incidence = 17 à 20/100 000Prévalence = 38/100 000Prévalence = 38/100 000

Birdshot RC en centre de référence :Birdshot RC en centre de référence :1à 2% 1à 2%

Médiane âge de survenue :50 ans (23 à 89 ans)

Birdshot choriorétinopathie

Uvéite bilatérale chroniqueessentiellement postérieureCA peu inflammatoireFO: taches blanchâtres profondes, diffuses et prédominant en nasal inférieur de la papille Vasculites des gros troncs veineux, OMC, Papilliteliée au HLA A29 dans 98 % des cas

Birdshot RC – HLA A29La nature des gènes composant le Complexe Majeur La nature des gènes composant le Complexe Majeur d’Histocompatibilité prédispose à certaines maladies d’Histocompatibilité prédispose à certaines maladies autoimmunesautoimmunes

HLA A29 associé dans 80 à 98% vs 6HLA A29 associé dans 80 à 98% vs 6--10% ds la population10% ds la population

Risque relatif de 50 à 200 Risque relatif de 50 à 200

HLA A29.2 89%HLA A29.2 89% →→ LeHoang P et al. AJO 1992LeHoang P et al. AJO 1992HLA A29.1HLA A29.1: rôle protecteur : rôle protecteur →→Tabary et al. 1991Tabary et al. 1991HLA A29.1HLA A29.1 : associé chez 11% des patients: associé chez 11% des patients

→→ Levinson RD et al AJO 2002Levinson RD et al AJO 2002

Plus fréquente en Europe du NordPlus fréquente en Europe du Nord

Forme familiale exceptionnelle Forme familiale exceptionnelle

AnatomopathologieAnatomopathologiesur un œil en phtysesur un œil en phtyse porteur de BRC porteur de BRC

→→Nussenblatt et al. AJO 1982Nussenblatt et al. AJO 1982Infiltration lymphocytaire nodulaire et de C. sanguines dans Infiltration lymphocytaire nodulaire et de C. sanguines dans l’uvéel’uvéeinfiltration granulomateuse intra et sous rétinienneinfiltration granulomateuse intra et sous rétinienne

VitréVitré : : MP et C. géantes multinuclées MP et C. géantes multinuclées →→ Engel HM Retina 1981Engel HM Retina 1981

Sur un œil non phtysiqueSur un œil non phtysiqueMultiples amas lymphocytaires occupant parfois toute Multiples amas lymphocytaires occupant parfois toute l’épaisseur choroïdienne, le long des vsx l’épaisseur choroïdienne, le long des vsx Qques amas avec des C. épithélioïdes mais non nécrosantsQques amas avec des C. épithélioïdes mais non nécrosantsCertains autour de vsx rétiniens et autour du nerf optiqueCertains autour de vsx rétiniens et autour du nerf optiqueEP respectéEP respecté →→ Gaudio and al. BJO 2002

Birdshot rétinochoroïdopathieBirdshot rétinochoroïdopathiemodèle animalmodèle animal

Chez le rat : Chez le rat :

Experimental autoExperimental auto--immune uveitisimmune uveitis (EAU) induite par(EAU) induite par

injection périphérique dinjection périphérique d ’AgS rétinien + adjuvant de ’AgS rétinien + adjuvant de FreundFreund

EAU inhibéeEAU inhibée par :par :

Injection dInjection d ’AC monoclonal anti Ag S rétinien ’AC monoclonal anti Ag S rétinien

--> réponse anti > réponse anti idiotypique -> inhibition de EAU

Transfert de nodules lymphoïdes de donneurs Transfert de nodules lymphoïdes de donneurs immunisés par antigène S rétinien à des receveursimmunisés par antigène S rétinien à des receveurs

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Physiopathologie

Exploration de l’immunité cellulaire visExploration de l’immunité cellulaire vis--àà--vis de vis de l’ag S chez les patients : l’ag S chez les patients : TTL TDBH positifsTTL TDBH positifsTTL, TDBH positifsTTL, TDBH positifs

Uvéite médiée par les T lymphocytesUvéite médiée par les T lymphocytes

Signes fonctionnels

BAV

brouillard visuel

myodesopsies

dyschromatopsie (axe bleu-jaune)

héméralopie

délai de diagnostic entre 1 et 3 ans

Biomicroscopie

Pas de cercle péri-kératique

Micro précipités rétrocornéens fins

CA peu inflammatoire, pas de synéchie postérieure

Pas de signe de pars-splanite : pas de condensation en « œuf de fourmi » et pas d’exsudat déclive en « banquise »

Normotone

Ophtalmoscopie

taches blanchâtres profondes, oblongues, radiairesdiffuses au pôle postérieur et en périph. rétro-équatorialeprédominant en nasal inférieur de la papille

Angiographie en Fluorescéine Angiographie en ICG

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Taches : pales, profondes, radiaires, diffuses

pôle post et périphérie rétroéquatoriale, prédominant en nasal inf de la papille

Fluo ICG

Fluo ICG

En Fluo : Vasculite rétinienne, œdème maculaireTaches plus ou moins visibles

En ICG : Excellente visibilité des tachesMatériel péri-papillaire

En OCT : Epaississement rétinien, logettes cystoïde

Birdshot : tableau classiqueLésions profondes pales ovalaires au FO

Angio fluo :

le plus souvent muettes

remplissage normal de la chorio-capillaire

Angio ICGAngio ICGLésions hypofluorescentes régulièrement disposées

au pôle postérieur et en périphérie moyenne

plus nombreuses que les taches du FO

de localisation superposable

rondes, de surface souvent inférieure

dont certaines confluent autour de la papille

Phase très inflammatoire

Angio Fluo : lésions rondes hypofluorescentes dès les temps précoces, dont la plupart restent hypofluo au cours de la séquence, certaines deviennent hyperfluorescentes

Phase aigue inflammatoirePhase aigue inflammatoire

Angio ICGAngio ICG: : lésions hypofluorescentes nombreuses dont lésions hypofluorescentes nombreuses dont la plupart s’estompe aux temps tardifs, peuvent diminuer la plupart s’estompe aux temps tardifs, peuvent diminuer en nombre après forte corticothérapieen nombre après forte corticothérapie

Fluo Fluo

FO typique avec OMC, mais… sans taches en ICG (10%)sans taches en ICG (10%)

ICG normaleICG normale

- Fluo : temps précoce normal ; temps tardif : taches hyperfluo

- ICG : Absence de lésions nodulaires Pronostic favorable

ICG ICG

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FOFO FluoFluo

ICG ICG

moyenmoyen ICG tardifICG tardif

Stade des Stade des lésionslésions

Taches Taches

palespales NormalNormal HypoHypo

Moins Moins visiblesvisibles ActifActif

Moins Moins

Birdshot : tableaux angiographiques

ovalesovales HypoHypo HypoHypo visiblesvisibles Actif aiguActif aigu

profondesprofondes HyperHyper HypoHypo HypoHypo AtrophiqueAtrophique

Hyper Hyper

tardiftardif NormalNormal NormalNormal ChroniqueChronique

→→ C. Fardeau et al. Ophthalmology 1999

Altérations du champ visuel

Élargissement de la tache de MariotteScotomes +/- centraux Diminution diffuse du seuil de sensibilité

AV = 10/10AV = 10/10

Altérations du champ visuel

1998

Altérations du champ visuelAltérations du champ visuel

20032003

AV = 10/10

Birdshot RC : ERG standardERGs ERGs

The leading edge of the a wave derived from photoreceptorsThe leading edge of the a wave derived from photoreceptorsThe scotopic b wave shaped by depolarization of bipolar cells in the The scotopic b wave shaped by depolarization of bipolar cells in the inner retinainner retinaThe photopic b wave shaped by offThe photopic b wave shaped by off--hyperpolarizing cellshyperpolarizing cells

When compared to control subjects with age adjustmentWhen compared to control subjects with age adjustmentScotopic rod amplitudes most affected Scotopic rod amplitudes most affected Combined rodCombined rod--cone amplitudescone amplitudesOscillatory potentialsOscillatory potentialsOscillatory potentialsOscillatory potentialsThe cone aThe cone a--wave amplitudeswave amplitudes are statist. lowerare statist. lower

Under observation Under observation Significant decrease in the slope of all parameters Significant decrease in the slope of all parameters

(except the b/a wave ratio)(except the b/a wave ratio)

Under treatment Under treatment No significant decrease in the slope of all parametersNo significant decrease in the slope of all parameters

(except for retinal sensitivity and cone b wave amplitude)(except for retinal sensitivity and cone b wave amplitude)→→L Sobrin et al. AJO 2005L Sobrin et al. AJO 2005

Retinal dysfunction assessed by ERGsRetinal dysfunction assessed by ERGs

Selective b wave amplitude reductionSelective b wave amplitude reductionInner retinal dysfunctionInner retinal dysfunctionRetinal vasculitis would be the essential disease processRetinal vasculitis would be the essential disease process

→→Priem et al. AJO 1988Priem et al. AJO 1988

Both a and b waves amplitudes reduction and longer implicites Both a and b waves amplitudes reduction and longer implicites times than control normal subjectstimes than control normal subjects

The photoreceptors and outer retina are too early affectedThe photoreceptors and outer retina are too early affectedChoroidal inflammation could be taken in account Choroidal inflammation could be taken in account

→→L Sobrin et al. AJO 2005L Sobrin et al. AJO 2005

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ERG standardERG standard

Utile dans l’adaptation thérapeutique

amplitude de la réponse en ambiance scotopique amplitude de la réponse en ambiance scotopique

réponse en ERG flicker (réponse en ERG flicker (30Hz)

L li i t t d 1 2L li i t t d 1 2Leurs anomalies persistantes dans 1 ou 2 yeux Leurs anomalies persistantes dans 1 ou 2 yeux sont liées statistiquement à la récurrence bilatérale sont liées statistiquement à la récurrence bilatérale lors de la diminution du TT immunosupresseurlors de la diminution du TT immunosupresseur

(Zachs et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002)

Birdshot : ERG standard

Typiquement : onde a préservée (photorécepteurs)onde b altérée

Altération de l’onde b : Diminution de l ’amplitude et augmentation de la latence suggérant une atteinte précoce de la rétine interne (≠ Behcet, VKH)

Onde b scotopique plus altérée que onde b photopique et que la réponse photopique au flicker

Suggérant une atteinte préférentielle du système scotopique du moins au début de la maladie

Altérations de l’ERG liée à la durée d’évolution (Priem et al. AJO 1988)(Priem et al. AJO 1988)

ERG standardERG standard

Utile dans l’adaptation thérapeutique

amplitude de la réponse en ambiance scotopique amplitude de la réponse en ambiance scotopique

réponse en ERG flicker (réponse en ERG flicker (30Hz)

L li i t t d 1 2L li i t t d 1 2Leurs anomalies persistantes dans 1 ou 2 yeux Leurs anomalies persistantes dans 1 ou 2 yeux sont liées statistiquement à la récurrence bilatérale sont liées statistiquement à la récurrence bilatérale lors de la diminution du TT immunosupresseurlors de la diminution du TT immunosupresseur

(Zachs et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002)

Vert ICGFluo

ERG multifocalERG multifocalStimulation à haute fréquence 75 hz des 30° centrauxEnregistrement électrique esst du système des cones

AV = 10/10AV = 10/10, inflammation rétinienne et AV = 10/10, inflammation rétinienne et choroïdienne persistante, altération de ERGmfchoroïdienne persistante, altération de ERGmf

ComplicationsComplications

OMC chronique (50 à 84%)DSR maculaire (rare)NVC (6 à 14%)MEM Atrophie de l’EP et de la rétineAtrophie optique

OMC

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DSRDSR

AV : 0.6 P2

Membrane épimaculaireMembrane épimaculaire

Néovascularisation choroïdienne

6 à 14%6 à 14%

Développement favorisé par :Développement favorisé par :

cicatrices choriorétiniennescicatrices choriorétiniennes

anciens granulomesanciens granulomes

persistance dpersistance d ’une inflammation chronique de ’une inflammation chronique de faible intensitéfaible intensité

ICGFluoVert Fluo

NVCNVC

ICGICG

BAV brutale 0.1

ICG ICGFluo

NVC

Complication néovasculaire choroïdienneAprès traitement par bolus IV de corticoïdes et

laser Krypton direct : AV 0.6

Atrophie

Tableau pseudo serpigineuse, pseudo RPTableau pseudo serpigineuse, pseudo RPHéméralopie +, Erg non enregistrableHéméralopie +, Erg non enregistrable

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Fluo

Diagnostic différentiel : Sarcoïdose

Taches atrophiques à l’emporte pièce, disséminées En fait, diagnostic de Sarcoïdose confirmé sur biopsie

ICG

Diagnostic différentiel : SarcoïdoseDiagnostic différentiel : Sarcoïdose

Apport de lApport de l ’ICG’ICG : répartition de l’inflammation choroïdienne: répartition de l’inflammation choroïdienne

Diagnostic différentiel : SarcoïdoseDiagnostic différentiel : Sarcoïdose

Uvéite granulomateuse

Vasculites veineuses « en taches de bougie »

Taches atrophiques rondes en périphérie moyenne inférieure

Uvéite intermédiaire et pars planite

Diagnostic différentiel

Bilan de première intention :

VS augmentée, lymphopénie, hypergglobulinémie

ECA, lysosyme augmentés

Calcémie, calciurie augmentées (hypervitaminose D)

R P h iRx P, scanner thoracique

Anergie tuberculinique (inconstante)

EFR + DLCO : Sd restrictif, anomalie de la perméabilité de la membrane alvéolocapillaire

Biopsies +++ conj, cutanée, gl. lacrymales, salivaires→ granulomes TL, Mf et nécrose fibrinoïde

Tuberculose, CMF…

Traitement

Moyens

CorticothérapieCorticothérapieSystémiqueSystémiqueInjections parabulbaires, intravitréennesInjections parabulbaires, intravitréennesDispositif intravitréenDispositif intravitréen

ImmunosupresseursImmunosupresseurs

ImmunomodulateursImmunomodulateurs

Corticothérapie systémique

Initiée par flashes de Méthylrednisolone

Relayée par 1 mg/kg/j de Prednisone e ayée pa g/ g/j de ed so e

Corticosensibilité évaluée à 3 semaines

Parfois seuil de corticodépendance entre 20 et 30 mg/j

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Fluo ICG ICG

Evolution sous traitement Evolution sous traitement Avant TT

Après TT

Fluo ICG

Fluo ICGICG

Involution de l’inflammation rétinienne et choroïdienne sous corticothérapie

Après TT

Corticothérapie systémiqueCorticothérapie systémique

Corticodépendance > 0.3 mg/j de prednisoneCorticodépendance > 0.3 mg/j de prednisone

Effets secondaires : Effets secondaires :

anomalies de la répartition des graisses, rétention hydrosodée, anomalies de la répartition des graisses, rétention hydrosodée, hypokaliémie, hyperglycémie hypokaliémie, hyperglycémie Ostéoporose, risques infectieuxOstéoporose, risques infectieux

Association à visée antiinflammatoire et surtout Association à visée antiinflammatoire et surtout d’épargne cortisoniqued’épargne cortisonique

Immunosupresseurs : cyclosporine, azathioprineImmunosupresseurs : cyclosporine, azathioprineImmunomodulateurs : TégélineImmunomodulateurs : Tégéline®®, Interféron, Interféron

ImmunosupresseursEffets secondaires :

oncogènicité : surtout lymphomes, leucémie, néoplasie cutanée, de la vessie

i f ti dé i t d t b l éinfection : dépistage de tuberculose + méconnue

hématologie : pancytopénie

stérilité : transitoire, ou définitive en particulier avec l ’Endoxan® à partir d ’une dose cumulée de 6 grammes

Cyclosporine ACyclosporine A

Inhibition des TLymphocytes

Introduite après bilan rénal p

3 à 5 mg/kg/j, Néphrotoxicité, HTA

Proposée à faible dose (2.5 mg/kg/j) en association avec l ’azathioprine (Vitale et al. Ophthalmology 1994)

Cyclosporine ACyclosporine AEfficiency in control of intraocular inflammation in BRC

→P. LeHoang et al. Transplant Proc 1988

At low dose (2.5 mg/kg/d) associated to azathioprime

→ Vitale et al. Ophthalmology 1994

Nephrotoxicity

Prospective study in 27 patients with sight threatening uveitis inProspective study in 27 patients with sight threatening uveitis in Pitié-Salpétrière Hospital

Initial normal kidney function, Initial daily dose of 5 mg/kg Increase of 30% in plasma creatinine in the first year of TT

High level of blood hyperpressure (70% at 5 y vs 18% at initial time) → Tostivint et al. Nephrol Dial transplant 2006

Mild renal disease is a risk factor for cardiovascular disease → Go et al, N Eng J Med 2004

Cyclosporine A : tolérance rénale et vasculaire

Etude prospectiveEtude prospectiveService néphrologie (CHU Pitié salpétrière)Service néphrologie (CHU Pitié salpétrière)41 Birdshot à fonction rénale normale 41 Birdshot à fonction rénale normale Posologie : 3 à 5 mg/kg/jPosologie : 3 à 5 mg/kg/jSuivi : minimum de 55 moisSuivi : minimum de 55 moisPA : HTA (95% à un an)PA : HTA (95% à un an)PA : HTA (95% à un an) PA : HTA (95% à un an) Fonction rénale : Fonction rénale :

clearance : diminution (100%)clearance : diminution (100%)réversibilité en diminuant les doses+++ réversibilité en diminuant les doses+++ définitive 25% (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire)définitive 25% (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire)proportionnelle à la dose quotidienne (recommandation proportionnelle à la dose quotidienne (recommandation < 3 mg/kg/j)< 3 mg/kg/j)

→→Isnard Bagnis C et al. J Am Soc Nephrol 2002Isnard Bagnis C et al. J Am Soc Nephrol 2002

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Thérapeutiques immunomodulatricesThérapeutiques immunomodulatrices

Immunoglobulines polyvalentes

la saturation des récepteurs Fc des cellules du système réticulo-endothélial, diminuant la

h t d C t d ’ t tiphagocytose des C. recouvertes d ’auto-anticorps

la modulation du réseau idiotypique entraînant la diminution de liaison d ’auto-anticorps pathogènes sur leur C. cibles.

Les interférons aux propriétés antivirale, antitumorale, et immunomodulatrice

Immunoglobulines humaines polyvalentes Tégéline®

Etude ouverte chez 18 patients

Suivi moyen de 2.7 ans

AV augmentée 82 %

Diffusion du colorant maculaire en FA diminuée 50%

Seuil de cortico-dépendance statistiquement significativement diminué

Confirmée par une étude rétrospective complémentaire

sur 37 patients

P. LeHoang et al. Ocular Immunol Inflamm 2000

Evolution sous traitementEvolution sous traitement

Tt = CT et Ig polyvalentes

InterferonsInterferonsINFINF : :

Cytokine of about 160 aas Cytokine of about 160 aas Can be produced by all somatic cells after viral infection and provide Can be produced by all somatic cells after viral infection and provide resistance to infections by many viruses to surrounding cellsresistance to infections by many viruses to surrounding cells

→→ Isaacs and Lindenmann Pr R Soc Ser 1957Isaacs and Lindenmann Pr R Soc Ser 19572 types : 2 types :

type I INF type I INF α, βα, β from MP (INFfrom MP (INFαα) or fibroblast (INF) or fibroblast (INFββ) origin) originType II ou INF Type II ou INF γγ produced by activated TL and Natural Killer cellsproduced by activated TL and Natural Killer cells

Antiviral capacitiesAntiviral capacities (INF type I) by inducing the release of(INF type I) by inducing the release ofAntiviral capacities Antiviral capacities (INF type I) by inducing the release of (INF type I) by inducing the release of oligoadenylate synthetase and doubleoligoadenylate synthetase and double--stranded RNA stranded RNA ––

dependant protein kinase dependant protein kinase causing the degradation of viral messenger RNA causing the degradation of viral messenger RNA causing inhibition of protein synthesis causing inhibition of protein synthesis

Antiproliferative capacities Antiproliferative capacities by inhibiting DNA replication by inhibiting DNA replication

Immunomodulatory capacities Immunomodulatory capacities Upregulation of major histocompatibility complex class I and class IIUpregulation of major histocompatibility complex class I and class IIIncreased natural killer cell activityIncreased natural killer cell activityEnhancement of dendritic cell activationEnhancement of dendritic cell activation

INF INF ααActivité immunomodulatrice : à la fois humorale et

cellulaire

augmente laugmente l ’expression des Ag du CMH ’expression des Ag du CMH

augmente le recrutement des CPA

augmente efficacité des TL cytotoxiquesaugmente efficacité des TL cytotoxiques

augmente le nombre de R au TNFaugmente le nombre de R au TNF

→→ augmente la réaction cellulaire cytotoxiqueaugmente la réaction cellulaire cytotoxique

Efficacité au cours de l’uvéite dans le Behcet Efficacité au cours de l’uvéite dans le Behcet

études pilotesétudes pilotes

étude rétrospectiveétude rétrospective

InterféronsInterféronsINFINFαα

INFINFαα recombinant (2a et 2b) polypeptide of 165 aas that differ in recombinant (2a et 2b) polypeptide of 165 aas that differ in one amino acid only one amino acid only Doses from 6 MU/d 14 d to 3 MU x 3/wDoses from 6 MU/d 14 d to 3 MU x 3/wPegylated form : linked to polyethylen glycol (↓ creatinine Pegylated form : linked to polyethylen glycol (↓ creatinine clearance) clearance) → → once a weekonce a weekParacetamol 500mgx3 at D1 and further if necessary Paracetamol 500mgx3 at D1 and further if necessary g yg yIndications : Indications :

Viral hepatitis (both B and C) (with ribavirin) Viral hepatitis (both B and C) (with ribavirin) Myeloproliferative Sd, certain solid tumors Myeloproliferative Sd, certain solid tumors BehcetBehcet →→ Tsambaos et al, Arch Dermatol Res 1986Tsambaos et al, Arch Dermatol Res 1986

→ → Durand Lancet 1994Durand Lancet 1994INF INF ββ

Multilocular sclerosis Multilocular sclerosis Inhibits INFInhibits INFγγ that can induce multilocular sclerosis recurrencesthat can induce multilocular sclerosis recurrences

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INFINFαα2a et Behcet2a et BehcetMetaMeta--analyisanalyis : 32 original reports and 4 selected abstracts : 32 original reports and 4 selected abstracts

338 patients338 patientsof whom 182 with acute ocular diseaseof whom 182 with acute ocular diseaseonly one was randomized only one was randomized

Previous Previous TT : ST + colchicine, cycloA, azathioprine, MTX, TT : ST + colchicine, cycloA, azathioprine, MTX, cyclophosphamide, chlorambucil, mycophenolatecyclophosphamide, chlorambucil, mycophenolate

R d fi dR d fi dResponse defined asResponse defined asComplete response = dissapearance of all symptomsComplete response = dissapearance of all symptomsPartial response = a > 50% decrease in number, severity, duration Partial response = a > 50% decrease in number, severity, duration

and/or frequency of lesionsand/or frequency of lesions

Complete or partial responseComplete or partial response86% with mucocutaneous symptoms86% with mucocutaneous symptoms96% with arthritis96% with arthritis94% with uveitis94% with uveitis →Ina Kotter et al. Semin Arthritis Rheum→Ina Kotter et al. Semin Arthritis Rheum 20042004

Man 47 years old RE lost by NVG LE 0.2

Prednisone 25 mg/j + cyclophosphamide

6 months later VA LE 0.7 Prednisone 10 mg/j + INFα2a 3 MUx3/w

INFINFα α Side effects Side effects

Flulike sd, redness at injection place Flulike sd, redness at injection place > 80%> 80%

Induced depression (dependant dose)Induced depression (dependant dose)

Leucopenia, thombocytopeniaLeucopenia, thombocytopenia

Alopecia, prurit, psoriasis worsening (dependant dose)Alopecia, prurit, psoriasis worsening (dependant dose)p , p , p g ( p )p , p , p g ( p )

Headache 10%Headache 10%

Rare cardiac, respiratory, or renal troubles Rare cardiac, respiratory, or renal troubles

Biological troubles : Biological troubles : Increased transaminases Increased transaminases Increase of various auto antiIncrease of various auto anti--bodies : antinuclear, antiDNA, bodies : antinuclear, antiDNA, antithyroïd, anti INFantithyroïd, anti INF

INFINFα α Side effectsSide effects

• Rare cases of

•Induced Thyroïditis , Lupus

•Induced Sarcoïdosis →→ Cacoub at al. Gastroentero Clin Biol 2000

•Panuveitis similar to Vogt-Koyanagi-Harada uveitis + ribavirin for Viral B Hepatis treatment

→→ Sylvestre et al. 2003 J Viral Hepatitis→→ Touitou V et al AJO 2005

••

Side effects : Retinopathy due to INFaSide effects : Retinopathy due to INFaCottonCotton--wool spotswool spots

Retinal hemorrhages Retinal hemorrhages →→Schulman JA et al, Ophthalmology 2003Schulman JA et al, Ophthalmology 2003

Arteriolar and veinular occlusions Arteriolar and veinular occlusions →→ Tokai R et al, Arch Ophthalmol 2001Tokai R et al, Arch Ophthalmol 2001→→ Sene D. et al. World J Gastroenterol 2007 Sene D. et al. World J Gastroenterol 2007

Visual difficulties in dim light : Visual difficulties in dim light : ggVisual field and ERG, PEV normal Visual field and ERG, PEV normal EOG : lightEOG : light--peak peak --toto--darkdark--trough ratios very low trough ratios very low Suggesting a functional alteration between neuroretina and RPE Suggesting a functional alteration between neuroretina and RPE

→→ M. Crochet et al. JFO 2004M. Crochet et al. JFO 2004

Among 25 patients affected by VBH treated with pegylated INFAmong 25 patients affected by VBH treated with pegylated INFαα+ribavirin : +ribavirin : 4 presented a retinopathy that resolved spontaneously despite the INF4 presented a retinopathy that resolved spontaneously despite the INFααcontinuationcontinuation →→ Cuthbertson FM et al. Br J Ophthalmol 2004Cuthbertson FM et al. Br J Ophthalmol 2004

Contre indications to INFContre indications to INFαα treatment treatment

Medullar, hepatic, renal deficiencyMedullar, hepatic, renal deficiency

Mood disturbance, alcohol addictionMood disturbance, alcohol addiction

Thyroid abnormalitiesThyroid abnormalities

Pregnancy, feeding Pregnancy, feeding

Hypersensibility to interféronsHypersensibility to interférons

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Birdshot et OMC sous 16 mg/j prednisone

Coupe mac horiz.

INF α2a et

CT 8 mg/j

Coupe mac horiz.

Epaisseur maculaire en OCTEpaisseur maculaire en OCT

250

300

350

40010 patients: 10 patients:

normalisation et/ou nette normalisation et/ou nette amélioration de l’épaisseur et du amélioration de l’épaisseur et du profil maculaire (OCT)profil maculaire (OCT)

1 patient: 1 patient: diminution de l’épaisseur maculaire diminution de l’épaisseur maculaire en OCT et récidive à l’arrêt de l’INF en OCT et récidive à l’arrêt de l’INF

0

50

100

150

200

250 e OC et éc d e à a êt dee OC et éc d e à a êt de

1 patient : 1 patient : non améliorénon amélioré

Moyenne FT avant/après Moyenne FT avant/après Avant Avant 317 317 ±± 56 56 μμ (392/270) (392/270)

A 6 mois A 6 mois 214 214 ±±8181 μμ (320/168)(320/168)

n = 12

Seuil de corticodépendance

50

60

70

80Avant INF Avant INF

m = 38 m = 38 ±± 26 26 mg/j mg/j

0

10

20

30

40

50 A 6 mois sous INF A 6 mois sous INF m = 12 m = 12 ±± 10mg/j10mg/j

DS p < 0.01DS p < 0.01

INF INF αα2a et Birdshot2a et Birdshot

Evaluation de l’INFEvaluation de l’INFαα2a2a versus corticothérapie en monothérapie et versus corticothérapie en monothérapie et versus absence de traitementversus absence de traitement

Birdshot Birdshot compliquée d’OM bilatéralcompliquée d’OM bilatéral

Etude randomisée multicentriqueEtude randomisée multicentrique

Durée de l’étude pour chaque patient 4 moisDurée de l’étude pour chaque patient 4 mois

Critère principalCritère principal : Foveal Thickness en OCT3: Foveal Thickness en OCT3

Critères secondaires :Critères secondaires :Gain d’AV sur échelle ETDRSGain d’AV sur échelle ETDRSPersistance de vasculites rétiniennes actives en FAPersistance de vasculites rétiniennes actives en FAPersistance d’une infiltration nodulaire active en ICGAPersistance d’une infiltration nodulaire active en ICGAComplications iatrogènesComplications iatrogènes

Birdshot : PronosticBirdshot : Pronostic

Classiquement le pronostic peut être favorable en Classiquement le pronostic peut être favorable en l’absence de TTl’absence de TT

Classiquement le TT systémique est introduit devant les Classiquement le TT systémique est introduit devant les complications maculaires (OM)complications maculaires (OM)( )( )

Abstention thérapeutique a été recommandée pour Abstention thérapeutique a été recommandée pour AV>0.5 (Nussenblatt 1996, Gasch et al. 1999)AV>0.5 (Nussenblatt 1996, Gasch et al. 1999)

2008-09-29

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PronosticPronosticÉtude rétrospective 55 patients, suivis entre 5 et 10 ans

AV<0.18% à l’admission30% à 5 ans39% à 10 ans

BAV liée à OM ou atrophie maculairereliée statistiquement :

AV initialeAV initialediffusion maculaire en FAdiffusion maculaire en FANon liée au TT : Non liée au TT :

pas de DS d’AVf entre pas de DS d’AVf entre sous groupes traité CT seul 11/55 et CT+IS 36/55sous groupes traité CT seul 11/55 et CT+IS 36/55et non traité et non traité →→Rothova et al. Ophthalmology 2004Rothova et al. Ophthalmology 2004

Pronostic

Étude rétrospective 55 patientsÉtude rétrospective 55 patientsCécité légale Cécité légale

14% à 5 ans14% à 5 ans20% à 10 ans20% à 10 ans20% à 10 ans20% à 10 ans

Champ visuel Champ visuel Tous les patients testés présentaient des Tous les patients testés présentaient des défects défects A la fin du suivi 44% d’entre eux présentaient A la fin du suivi 44% d’entre eux présentaient des altérations majeuresdes altérations majeures

Birdshot : Traitements Birdshot : Traitements IndicationsIndications

Même en présence d’ une AV conservéeMême en présence d’ une AV conservéeAltérations non stabilisées du CV centralAltérations non stabilisées du CV centralPersistance d’une inflammation rétiniennePersistance d’une inflammation rétinienneP i t d’ i fl ti h ïdiP i t d’ i fl ti h ïdiPersistance d’une inflammation choroïdiennePersistance d’une inflammation choroïdienneAltérations non stabilisée en ERGs ou ERGmfAltérations non stabilisée en ERGs ou ERGmf

TT systémique classiquement initiée par CTTT systémique classiquement initiée par CTPlace de l’immunomodulation à préciserPlace de l’immunomodulation à préciser

Conclusion Conclusion Eléménts nouveaux :Eléménts nouveaux :

Diagnostiques Diagnostiques HLA A29.2 ou A29.1HLA A29.2 ou A29.1ICG : atteinte nodulaire disséminée ICG : atteinte nodulaire disséminée

PronostiquesPronostiquesERGs, ERGmf, FA et ICGA ERGs, ERGmf, FA et ICGA

ThérapeutiquesThérapeutiquesImmunomodulation Ig polyvalentes, INFImmunomodulation Ig polyvalentes, INF

Contributifs à l’amélioration du pronosticContributifs à l’amélioration du pronostic