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PPrise en charge des cancers du col utérinrise en charge des cancers du col utérin

DR CANOVA CHARLES-HENRYCCA RADIOTHÉRAPIE CHU PITIÉ SALPETRIÈRE

Epidémiologie

� Première cause de mortalité des femmes de 35 à 45 ans dans de nombreux pays.

� Deuxième cancer chez la femme au niveau mondial.> 200 000 décès par an dans le monde, pour 465 000

nouveaux cas par an.

22/04/2018 Rappels – cancer du col 2

> 200 000 décès par an dans le monde, pour 465 000 nouveaux cas par an.

� Incidence en France en 2002 : 4 100 nouveaux cas (1 600 DC).

� Diminution de 50 % de la mortalité par le dépistage: frottis +++.

� Vaccination homme/femme (Australie +++)

Bilan : Imagerie

� IRM lombo-pelvienne � TEP-TDM 18FDG (à partir du IB2)

3

I : Carcinome limité au col IA : Carcinomes micro-invasifs (diagnostic seulement histologique) IA1 : Invasion du stroma < 3 mm et < 7mm horizontalement IA2 : Invasion du stroma > 3 mm et < 5 mm et < 7mm horizontalement IB : Tumeur limitée au col > IA2 (lésion clinique s uspecte > IA) IB1 : Tumeur de taille < 4 cm IB2 : Tumeur de taille > 4 cm II : Carcinome s’étendant au-delà de l’utérus mais sans atteinte des parois pelviennes et/ou du 1/3 inférieur du vagin IIA : Extension vaginale sans atteinte des paramètres

CLASSIFICATION FIGO 2009

4

IIA : Extension vaginale sans atteinte des paramètres IIA1 : Taille < 4 cm IIA2 : Taille > 4 cm IIB : Envahissement d’au moins un des paramètres III : Extension à la paroi pelvienne et/ou 1/3 infé rieur du vagin et/ou hydronéphrose ou rein muet IIIA : Extension 1/3 inférieur du vagin sans atteinte de la paroi IIIB : Extension jusqu'à la paroi pelvienne et/ou hydronéphrose ou rein muet IV : Atteinte de la vessie, du rectum ou à distance IVA : Atteinte de la vessie ou du rectum IVB : Métastases à distance

Rappels – cancer du col

22/04/2018 5

Choix du traitementChez le patient âgé

� Oncologique = aide de la RCP- Indication théorique- Considérations dosimétriques- Inclusion dans un essai thérapeutique

bénéfice risque

- Inclusion dans un essai thérapeutique

� Gériatrique = aide de l’oncogériatre« comprehensive geriatric assessment »

- ADL- IADL- Comorbidités (CIRS-G) et polymédication- Cognition et dépression- État nutritionnel- Environnement psychosocial

Long / spécialiséLong / spécialiséLong / spécialiséLong / spécialisé

Algorithme pour la décision TRT chez le sujet âgé

Patient autononePas de comorbidités

1 dépendance fonctionnelle1-3 comorbidités

Patient dépendant> 3 comorbidités

Cancer < espérance de vie < cancer

Groupe 1 harmonieux Groupe 2 intermédiaire Groupe 3 fragile

Cancer < espérance de vie < cancer

Traitement standard

Soins de confort Traitement adapté

Évaluation gériatrique

D’’’’après Balducci L. Oncologist 2000 ; 5(3) : 224 – 37J Support Oncol 2003 ; 4 suppl 2 : 30-7

Cancers pelviens

1619 pts / 9 essais EORTC

p <0.001jeunes

434 prostate983 rectum108 canal anal12 vessie62 utérus

Pignon T et al. Radiother Oncol 1997 ; 42 : 107 -20

p= 0.14

p= 0.32Ajustement sur la dose

Pas de différence

Comorbidités et technique de RT

� Évaluer les interactions entre comorbidités et RT> RT techniquement impossible en raison d’une comorbidité

Ex: immobilité impossible si démence / Parkinson

> Aggravation potentielle inacceptable de comorbidité par RT> Aggravation potentielle inacceptable de comorbidité par RT

Ex: BPCO et RT pulmonaire

> Précautions particulières : présence d’un pace maker

� Évaluer un indice performance VRAI> IP [OMS, ECOG, Karnofsky] mal adapté

Ex : arthrose du genou / hanche

Considérations logistiques

� A prendre en compte dès la Cs initiale / Cs hebdo. � Confortés par la Cs manipulatrice / soins de support

� Peuvent être responsables d’un défaut d’observance préjudiciable au pronostic oncologique

� Concernent :� Concernent :

- Le choix adéquat du centre de RT / lieu de vie- Les modalités de transport

- Le temps prévu sur le planning de l’accélérateur- Le maintien à domicile, à privilégier +++ avec

mise en place des aides à domicile

- L’alternative de la structure de soinsASMT

gériatre

� Confortable reproductible compliance � Difficultés particulières- DV Contentions +++

Considérations techniques

Positionnement

- DV- Membres supérieurs relevés- Tête défléchie (Reid arrière)- Cyphose importante (bascule latérale)

Contentions +++

• Mousse de polyurétane• Coussins (mesure)• Repose genoux• Cale-pied

Temps passé ++

� Scanner dosimétrique- PDC & clairance de la créatinine- Médicaments néphrotoxiques- Hydratation oubliée

Sous-estimation par la formule de Cockcroft


Acquisition des données anatomiques

- Hydratation oubliée

� Fusion d ’’’’images : améliorer la détermination du GTV- Durée longue de l’examen (IRM; TEP)- Déplacements supplémentaires

� Prendre en compte les hétérogénéités supplémentaire s ex : Prothèse de hanche

Ausili-Cefaro G et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001 ; 3 9 : 313 – 317

� Étude prospective GROG (Italian Geriatric Oncology group)

� 1809 patients > 70 ans (769 pts palliatifs, 42.5 %)


Faut-il réduire les doses ?

� 1809 patients > 70 ans (769 pts palliatifs, 42.5 %)� Toutes localisations� Traitement associé (CH et/ou CT ) : n = 476 (26.6%)

p= ns

• Limiter l’épuisement • Repopulation tumorale : réduire le contrôle local

Wasil T et al, Am J Clin Oncol 2000 ; 23(5) : 526-30


Faut-il augmenter l’étalement ?

• 183 pts de 80 – 98 ans

• Prostate, poumon, sein, ORL

• 226 traitements (49% curatifs)

• Réalisation complète : 77%

RT curative : 82%

• Interruptions : 36 %

Curative intent

� Rationnel - Fatigue des transports / rupture des repères quotidiens- Inconfort de la table

- Efficacité symptomatique des HF palliatifs


Faut-il utilisé l’’’’hypofractionnement ?

- Efficacité symptomatique des HF palliatifs

� Promesse des HF des RT stéréotaxiques

� Forte dose par fraction et risque de toxicité tardi ve /

espérance de vie

- comorbidités- pronostic du cancer

Stades IA1 et IA2

Standard :

Prise en charge chirurgicale

Hystérectomie simple +/- curage pelvien (sentinelle +++)

16Rappels – cancer du col

Stades IB1: < 4 cm

Standard :

pas de standard

Options :

- chirurgie première : Hystérectomie élargie + lymphadénectomie

- irradiation exclusive : radiothérapie externe + curiethérapie

17

- association radiochirurgicale : curiethérapie + hystérectomie +

lymphadénectomie.

Objectif : éviter une association chirurgie et radi othérapie externe


TRAITEMENT DES CANCERS DU COL UTERIN > 4 CM (& 1B1-N+)

• Radicochimiothérapie concomitante avec du cispaltine 40 mg/m²/semaine

• Curiethérapie utéro-vaginale de complément


Radiothérapie avec modulation d’intensité

� 45 Gy en 25 fractions de 1.8 Gy soit 5 semaines d’irradiation

� Boost concomitant au niveau ganglionnaire +++


Radio -chimiothérapie concomitante

HR IC 95% p Gain absolu à 5 ans


HR IC 95% p Gain absolu à 5 ans

Survie sans récidive 0,78 0,70-0,87 0,000005 8 %

Contrôle locorégional 0,76 0,68-086 0,000003 9 %

Survie sans métastase 0,81 0,72-0,91 0,0004 7 %

Survie globale 0,81 0,71-0,91 0,0006 6 %

La curiethérapie est un facteur indépendant de survie

64%

52%

Han et al. IJROBP 2015

• Curiethérapie : Projecteur de sourceSFRJO

MARS 2016 NICE

1920s - 40s2000s

1920s

Curiethérapie : technique

23 Dosimétrie – Optimisation - EMBRACE

Impact de la Curiethérapie : Effet dose +++

Dose / Local failuresPerez IJROBP 21 : 885 - 96 ; 1991

1211 patients

Dose Stadepoint A IIB III

n = 347 % n = 282 %


< 6 000 8/12 67 18/25 72

6000 - 9000 61/261 23 71/180 39

> 9000 10/74 14 27/77 35

Evolution de la curiethérapie : du 2D au 3D


Limites de la prescription au point A

Relation dose -volume effet

� Série IGR

� 225 patientes

� 50% de tumeurs de stade IIB


Castelnau-Marchand Gynecol Oncol 2015

� RT-CT

� Curie guidée par IRM majoritairement

� Suivi médian 3 ans

Effet délétère de l’étalement

Auteur Année # pts SeuilImpact sur le contrôle

local

Lanciano et al 1993 837 55 jours ⇓ 0.85 % / jour

Petereit et al 1995 202 55 jours ⇓ 0.7 % / jour


Perez et al 1995 1224 49 jours ⇓ 0.85 % / jour

Girinsky et al 1993 386 52 jours ⇓ 1.1 % / jour

Song et al. * 2013 113 56 jours Non rapporté

Mazeron et al. * 2015 225 56 jours ⇓ 0.6 % / jour

Pelvis 45 Gy = 35-36 jours

Rôle de l’étalement


Au-delà de 55 jours la perte de probabilité de contrôle local est d’environ -0.63% par jour, soit 4.41% par semaine.

Matériel compatible IRM et scanner


Applicateur moulé vaginalApplicateur moulé vaginalApplicateur moulé vaginalApplicateur moulé vaginal

33 Rappels – cancer du col

Empreinte vaginaleEmpreinte vaginaleEmpreinte vaginaleEmpreinte vaginale

34

solidification solidification solidification solidification (2 min)(2 min)(2 min)(2 min)


Confection


Applicateur moulé vaginal : technique


Technique d’implantation


Points clés du traitement local

� Respect de l’étalement > Risque de compromettre les résultats> Anticiper l’organisation de la curiethérapie

� Balance Radiothérapie ext / curiethérapie> 45 Gy suffisant en RTE


> 45 Gy suffisant en RTE > Eviter les boosts concomitant centro-pelviens> Eviter les boosts paramétriaux : privilégier la curiethérapie

interstitielle

� Ne pas oublier les surimpressions ganglionnaires

Suivi de la RT du sujet âgé

• Prendre en compte le traitement dans sa globalité- chimiothérapie préalable / concomitante- chirurgie préalable

• Renforcer le suivi clinique et les soins de support- Cs au moins hebdomadaire / aide des techniciennes / MT- Cs au moins hebdomadaire / aide des techniciennes / MT- Surveillance du poids et de l ’’’’état nutritionnel- Tenir compte des régimes associés : sans sel, diabétique- Prise en compte de l ’’’’anémie

aggravation d ’’’’une cardiopathie ischémique- Prévention du risque de déshydratation et de troubles ioniques en cas de vomissement / diarrhée :

� risque de chute par hypotension� hypoK et troubles du rythme (diurétiques associés)

Risque de récidive selon le stade

� Rechutes > 10 – 20 % si FIGO Ib2-IIa> 25 – 65 % si FIGO IIb-IVa

� Site de la récidive1/Centro-pelvienne1/Centro-pelvienne2/ Latéro-pelvienne3/ Ganglionnaire pelvienne4/ Metastatique

Mazeron et al. The Oncologist 2013

� 70 ans, adénocarcinome peu différencié du col utérin FIGO IIb, CLA(-)� RTCT pelvienne 45 Gy, curiethérapie� Juin 2014:

Exemple de récidive pelvienne

� RTS 36 Gy en 6 fr dans ADP iliaque interne G

� 1 an plus tard

� 19 ptes, rechutes LA isolées, traitées par RTCT

Symptômes:P = 0.0135

Rechutes lombo-aortiques

SG 2 ans ≈ 35%

SCC: P = 0.01

Chou et al. et al. IJROBP 1994

CANCER DU COL METASTATIQUE

Phases II Phases II -- MonothérapiesMonothérapies

�� IfosfamideIfosfamide 189189 2525

�� ChlorambucilChlorambucil 4444 2525

�� VindésineVindésine 2121 2424

CisplatineCisplatine 185185 2323

Drogues Drogues PatientesPatientes TRTR %%

�� CisplatineCisplatine 185185 2323

�� IrinotecanIrinotecan 142142 2020

�� 5FU5FU 142142 2020

�� PaclitaxelPaclitaxel 8484 2020

�� MelphalanMelphalan 20 20

De Vita, 2001 De Vita, 2001

Phases II Phases II -- MonothérapiesMonothérapies

�� Hexaméthylm. Hexaméthylm. 6464 1919

�� TopotécanTopotécan 4343 1919

�� GalactitolGalactitol 3636 1919

Drogues Drogues PatientesPatientes TR %TR %

52

�� GalactitolGalactitol 3636 1919

�� MéthotrexateMéthotrexate 9696 1818

�� VincristineVincristine 5555 1818

�� NavelbineNavelbine 3333 1818

�� DoxorubicineDoxorubicine 266266 1717De Vita, 2001 De Vita, 2001

Cisplatine seul

1033 patientes1033 patientes RCRC RPRP TRTR

�� nn 100 100 158158 258258

53

�� nn 100 100 158158 258258

�� %% 10%10% 15%15% 25%25%

Phase III (1) – GOGQuelle dose de platine?

497 patientes497 patientes TR %TR % SSPSSP SG moisSG mois

�� CDDP CDDP 100100 31 31 7,17,1

54

�� CDDP CDDP 100100 31 31 7,17,1p = 0,015p = 0,015 NSNS

�� CDDP CDDP 5050 21 21 6,16,1

�� CDDP CDDP 5x205x20 25 25 6,46,4

J Clin J Clin OncolOncol BonomiBonomi 1985, 3, 10791985, 3, 1079

Phase III (5) – GOG 169Platine seul ou association?

280 patientes280 patientes TR % TR % SSP mois SSP mois SG SG moismois


55

�� CDDP CDDP 5050 1919 33 99p = 0,002p = 0,002 < 0,001< 0,001 NSNS

�� CDDP CDDP 5050 + TAX + TAX 135135 3636 55 1010

J Clin J Clin OncolOncol 2004 Moore, 22, 50212004 Moore, 22, 5021


Cancer du col en 1 ère ligne métastatique (BJ. Monk, JCO 2009;27:4649); n=434

29,1%

Taux de réponse

25,9 %

Cisplatine 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h

Cisplatine 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h

Cisplatine 50 mg /m² J1Cisplatine 50 mg /m² J1

56

J1 = J 21

25,9 %

22,3 %

23,4%

GOG 204

RR Cisplatine 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8

Cisplatine 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8

Cisplatine 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1,

J8

Cisplatine 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1,

J8Cisplatine 50 mg /m² J1

Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3Cisplatine 50 mg /m² J1

Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3

Fermeture prématurée de l’essai

Cancer du col en 1 ère ligne métastatique GOG 204

0,6

0,8

1,0

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

Fre

e

CIS + VIN 5 103 108

CIS + PAC 7 96 103

CIS + GEM 8 104 112

CIS + TOP 9 102 111

Treatment PF Failed Total

Survie sans Progression

0,6

0,8

1,0

Pro

port

ion

ove

rall CIS + VIN 23 85 108

CIS + PAC 29 74 103

CIS + GEM 20 92 112

CIS + TOP 22 89 111

Treatment Dead

Survie globale

TotalAlived

57

0

0,2

0,4

0,6

0

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

Fre

e

Mois dans l’étude12 0

0,2

0,4

0,6

0

Pro

port

ion

ove

rall

Mois dans l’étude3612 24

p NSp NS

70% des ptes avaient reçu du CDDP +++

Pas de diff en tox sauf alopécie taxol, - de neutropénie avec gemcitabine

Tendance NS SG et SSP en faveur cisplat-taxol

Thérapies ciblées et cancer du col

� Angiogénèse et carcinogénèse du cancer du col> VEGF : facteur +++ induction de l’angiogénèse> Relation +++ :

VEGF-C et lésions intra-épithéliales de haut grade� Voies ERB

> ERB1 : • Fréquence expression : 30%

58

• Fréquence expression : 30%• Surexpression corrélée au type histologique épidermoide• Facteur indépendant de mauvais pronostic

(Gattney, Int J Rad Oncol, 2003)> ERB2

• Corrélation au type histologique adénocarcinome• Facteur pronostic indépendant

(Lee, Gynecol Oncol, 2005

Thérapies ciblées et cancer du colQuelles molécules testées?

� Angiogénèse� Bevacizumab

� Pazopanib

59

� Voies ERB� Cetuximab AC anti-EGFR� GefitinibTKI anti EGF-R

� Lapatinib anti-HER1, HER2

INCORPORATION OF BEVACIZUMAB IN THE TREATMENT OF RECURRENT AND METASTATIC CERVICAL CANCER

GOG 240: A PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF THE GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP

KS Tewari, MW Sill, HJ Long 3 rd, RT Penson,LM Ramondetta, LM Landrum, A Oaknin, TJ Reid,

MM Leitao, HE Michael, BJ Monk

GOG 240: Schema

RANDOM

Carcinoma of the cervix•Primary stage IVB•Recurrent/persistent •Measureable disease •GOG PS 0–1•No prior chemotherapy

IPaclitaxel 135 or 175 mg/m 2 IV

Cisplatin 50 mg/m 2 IV

Chemo alone

IIPaclitaxel 135 or 175 mg/m 2 IV

Cisplatin 50 mg/m 2 IV

Bevacizumab 15 mg/kg IVQ21d Rx to PD, toxicity, CR

KS Tewari (study chair). www.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00803062.

Activated: 4/6/09Closed to accrual: 1/3/12

MIZE

Presented by: Krishnansu S. Tewari, MD, FACOG, FACS

•No prior chemotherapy for recurrence

(N=452)

Stratification factors: •Stage IVB vs recurrent/persistent disease•Performance status•Prior cisplatin Rx as radiation-sensitizer

1:1:1:1

IIIPaclitaxel 175 mg/m 2 IV

Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3

IVPaclitaxel 175 mg/m 2 IV

Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3

Bevacizumab 15 mg/kg IV

CR

Chemo + Bev

0,8

1,0CT

(n = 225)CT + BEV(n = 227)

Événements,n (%) 140 (62) 131 (58)

SG médiane (mois) 13,3 17,0

107Étude GOG 240SURVIE GLOBALE

62

0,0

0,2

0,4

0,6

0 12 3624

SG

(%

)

Mois

Suivi médian : 20,8 mois

Tewari K et al., A3

CT + BEV

CT

HR = 0,71 ; IC97 : 0,54-0,94 ; p = 0,0035

Cis + Pac + Bev(n=115)

67 (58.3)

17.5

HR=0.68 (95% CI, 0.48-0.97)P=0.0348

Cis + Pac(n=114)

Events, n (%) 69 (60.5)

Median OS, mos 14.3

GOG 240: OS bras Cisplatin + Paclitaxelvs Cisplatin + Pac + Bev

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng

RR, % 45 (CR, n=9) 50 (CR, n=17)2-sided P=0.5090

Presented by: Krishnansu S. Tewari, MD, FACOG, FACS

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 12 3624

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng

Months on Study

CT seule(n = 219)

CT + bévacizumab(n = 220)

Décès toxiques (n) 4 (1,8) 4 (1,8)

Fistules (GI/GU) (grade ≥ 3), n (%) 1 (0) 13 (5)

Perforation digestive (grade ≥ 3), n (%) 0 5 (2)

GI/GU : gastro-intestinale ; génito-urinaire. Toxicités extra hématologiques

106Étude GOG 240; toxicité

64 Tewari K et al., A 3

Perforation digestive (grade ≥ 3), n (%) 0 5 (2)

HTA (grade ≥ 2), n (%) 4 (2) 54 (25)

Saignement, n (%)SNC (tout grade)GI (grade ≥ 3)GU (grade ≥ 3)

01 (0)1 (0)

04 (1)6 (3)

Accident thromboembolique (grade ≥ 3), n (%) 3 (1) 18 (8)

Messages clésChimiothérapie du Cancer du col avancéCancer du col avancé• Traitement identique qq soit le type histologique• CDDP en association > CDDP Seul, pas d’effet dose

démontré• RR : 25-30%, Durée réponse : 4-21 mois, Survie globale < 1

an• Peu de réponse si récidive en zone irradiée +++• Toxicités >> avec associations• Le carbo fait aussi bien que le cisplatine sauf chez les

patients non prétraitées par cisplatine (KitagawaJCO2015,33:212): taxol carbo vs taxol CDDP

• Bevacizumab en association avec la chimiothérapie avec ou sans platine (AMM)

Gynécologie

Pembrolizumab dans le carcinome épidermoïde du col (é tude KEYNOTE 028)

� Cohorte col d’une étude de ph Ibmulticohorte, tumeurs PDL1 + (exprimé chez ≥ 1 % des cellules tumorales ou stromales).

� Pembrolizumab : 10 mg/kg/ 2 sem IV.� N = 24, 15 ptes >2 lignes.� Temps médian à la réponse : 8 sem [8-36].Temps médian à la réponse : 8 sem [8-36].� Durée médiane de réponse : 28 semaines [18-

52].� Médiane de survie sans progression : 2 mois,

médiane de survie globale : 9 mois.� Toxicité : habituelle ; 2 arrêts pour grade 3 (1

Guillain-Barré + 1 colite).� Activité intéressante avec réponses

prolongées.

Fresnel JS #A 5515.

n % 95%CI

Taux de réponseRéponse partielleMaladie stableProgressionNon évalué

443161

171713674

5-375-373-32

45-84<1-21

MerciMerci

dr canova charles-henry cca radiothÉrapie … · pprise en charge des cancers du col utérinrise...

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