Pr Geneviève PLU-BUREAU
Unité de Gynécologie Médicale Hôpital Port-Royal, Paris
Université Paris Descartes
Inserm CESP U1018, Villejuif
GVH gynécologique et autres troubles
gynécologiques en hématologie
GVH Gynécologiques
Formes cliniques
Traitements
Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies
Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques
IOP
Les thérapeutiques hormonales substitutives
PLAN
GVH Gynécologiques
Formes cliniques
Traitements
Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies
Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques
IOP
Les thérapeutiques hormonales substitutives
PLAN
Complication majeure des allo-greffes
Organes potentiellement atteints Peau Vulve
Poumon
Foie
Tube digestif
Muqueuses Vagin
Yeux
1ère description 1982 : Corson SL et al Obstetrics Gynecology
Incidence GVH vulvo-vaginale évaluation difficile Petites séries publiées : 11 – 48 %
Diagnostic croisé avec hypo- estrogènie +++(IOP) Incidence réelle? Nécessité de biopsie….
GVH: épidémiologie
Signes cliniques Dyspareunie
Sécheresse vulvo-vaginale
Brulures vulvaires
Démangeaisons
Délai d’apparition – Facteurs de risque Très variable
GVH // hypoestrogénie apparition après décroissance corticothérapie systémique
Premiers symptômes souvent non rapportés par femmes // autres localisations vitales
Parfois non associé à d’autres localisations (rare)
Plus fréquent si autres muqueuses atteintes
Pas de corrélation entre sévérité cGVH et sévérité des signes gynécologiques
GVH: épidémiologie
Même symptomatologie hypo-estrogénie
GVH: les formes cliniques
• Grade I : érythème ± œdème inter-labial
pâleur muqueuse (localisée)
• Grade II : atrophie et fissure fourchette postérieure
Hirsch P. et al Transplantation 2012
GVH: les formes cliniques
• Grade III : atrophie majeure des petites lèvres, encapuchonnement du clitoris
• Sclérose – synéchie de la partie supérieure du vagin
Hirsch P. et al Transplantation 2012
Park J. et al Obst Gyn Science 2013
Difficulté d’examen gynécologique surveillance ? D’où nécessité d’un diagnostic précoce
GVH: Clinique
• Série clinique Hôpital Saint Louis : 32 femmes suivies en gynécologie
• Suivies entre 2000 et 2010
• Délai de survenue :
– Délai médian : premier signe gynécologique : 162 jours après greffe
– Délai médian diagnostic gynécologique : 13 mois
– Différence en fonction du stade
• Grade I : 111 jours
• Grade III: 232 jours
• Association :
– avec autre localisation GVH-aigue : aucune dans 50% des cas
– avec autre localisation GVH chronique : 72%
Hirsch P. et al Transplantation 2012
GVH: les traitements
• 1ère consultation gynécologique Evaluation carence estrogénique – GVH
•Traitement local –Crème estriol ou promestriène (Colpotrophine, Trophicrème, Gydrelle, Physiogine)
–Ovules estriol ou promestriène (Colpotrophine, Florgynal, Trophigil, Physiogine)
+ « petits moyens » locaux :
- Crème ou fluide hydratant
- Lubrifiant hydratant avant RS
•Traitement hormonal systémique si pas de contre-indication
• Consultation de suivi Evaluation
• Traitement corticostéroide local (betaméthasone, clobétasol )
• Traitement systémique – Corticothérapie
– Immunosuppresseur
• Traitement chirurgical : exceptionnel
GVH: surveillance
• Consultation gynécologique annuelle
• Frottis cervico-vaginal annuel
• Surveillance clinique : – si lésions vulvaires persistantes biopsie
– Si nouvelles lésions vulvaires biopsie (recherche dysplasie)
• Traitement hormonal substitutif si pas de contre-indication – Mammographie plus régulière si radiothérapie thoracique ou TBI
GVH Gynécologiques
Formes cliniques
Traitements
Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies
Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques
IOP
Les thérapeutiques hormonales substitutives
PLAN
Assurer une contraception
Minimiser le risque de saignement induit potentiellement par les traitements hématologiques
Contexte
Contraceptions hormonales combinées :estro-progestatives - voie orale
- voie vaginal (anneau)
- voie cutanée (patch)
Contraceptions hormonales progestatives (sans estrogènes) - voie orale (faibles doses, fortes doses)
- voie utérine (DIU)
- voie sous-cutanée (implant)
- voie intra-musculaire
Contraceptions mécaniques - Dispositif intra-utérin
- Préservatif, diaphragme, cape…
Contraceptions estro-progestatives
Types et voies d’administration
• Microprogestatifs [prise quotidienne]
– Microval [levonorgestrel] 0,03 mg/jour
– Cerazette, Antigone, Clareal, Desopop, Optimizette [desogestrel] 0,075 mg/jour
• Microprogestatifs [longue action]
– Implant ► Nexplanon [etonogestrel]
– Mirena ou Jaydess [Sterilet bioactif levonorgestrel]
• Macroprogestatifs [prise 21 jours sur 28] doses antigonadotropes
– Pregnane : • Luteran [acétate de chlormadinone ] 10 mg/jour • Androcur [acétate de cyprotérone] 50 mg/jour
– Norpregnane • Lutenyl [acétate de nomegestrol] 5 mg /jour • Surgestone [promegestone ] 0,500 mg/jour
Contraceptions progestatives
Types et voies d’administration
Aménorrhée ++
Spottings ++
• ATCD de thrombose veineuse OR= 15 à 35
• Traumatisme 13
• Chirurgie 6 à 22
• Grossesse 10
• Cancer 6 (3 à 30)
• Voyage 2 à 4
• Obésité 2 à 4
• Contraception estro-progestative 4 (3 à 7)
• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3
• Groupe sanguin non-O 2
• Thrombophilies 2 à 50
• Age
Facteurs de risque de thrombose
veineuse
Stegeman et al
BMJ 2013
Risque de Thrombose veineuse et COC :
Impact du progestatif et de la dose d’EE
Toutes les contraceptions combinées augmentent le risque de thrombose veineuse contre-indication dans le contexte hématologique
Risque identique : - patch - anneau
Plu-Bureau G Best Pract. Res. Clin. Endoc. Metab 2013
Acétate de Chlormadinone seul
(Luteran®)
0.84(0.18-3.93)
Type de CO RR (IC à 95%)
Voie orale
LVN 30 mg ou NETA 350 mg 0,56 (0,29-1,07)
Désogestrel 75 mg 0,64 (0,29-1,42)
Dispositif intra-utérin
Lévonorgestrel (Mirena®) 0,83 (0,63-1,08)
Voie intra-musculaire
Acétate de médroxyprogesterone 2.6 (1.8-3.8)
Pas de Modification Hémostase et SHBG (Conard et al, 1980 Vieira et al 2007)
Progestatifs et risque de MVTE
Pas d’augmentation du risque veineux sauf MPA (injectable)
Minimiser le risque de saignement induit potentiellement par les traitements
choix d’un traitement progestatif à doses « élevées »
Quelle molécule?
Acétate de chlormadinone [Luteran]
Acétate de Nomégestrol [Lutenyl]
Contexte
0
0,5
1
1,5
2
Non-users Chlormadinone Acetate
2nd Generation OC
3rd Generation OC
Alhenc-Gelas et al., J T H 2004
EE+Cyproterone Acetate
NS
Mea
n n
AP
Csr
Hémostase et acétate de
chlormadinone
Risque de récidive de MVTE : 0.84(0.18-3.93)
Conard et al. Contraception 2004
20
Odds ratio (95% CI)*
Non-users
Oral oestrogen
Transdermal oestrogen
Micronised progesterone
Pregnane derivatives
Norpregnane derivatives
4.0 0.8
0.9
0.9
4.0
Canonico et al.
Circulation 2007
1
* Adjusted for body-mass index, family
history of VTE and varicose veins
MVTE et acétate de nomégestrol
Etude ESTHER: Ménopause Pas d’études chez les femmes jeunes
Sta
nd
ard
ised
rati
o o
f
Acti
vate
d P
rote
in C
Canonico et al., Menopause 2011
Transdermal
estrogen +
norpregnane
derivatives
No treatment Transdermal
estrogen +
micronised
progesterone
Etude SNAC – Résultats
Traitement hormonal - hémopathies
1. Impact sur le risque de saignement traitement freinateur axe gonadotrope
En pratique peu de différence entre les deux molécules mais
très grande variabilité individuelle
2. Impact sur le risque de MVTE: probablement différent
3. En pratique:
En première intention : Acétate de chlormadinone
arguments biologiques
arguments cliniques (peu d’études)
En deuxième intention : Acétate de nomégestrol
attention au risque potentiel thrombo-embolique
nécessité d’études pour confirmer résultats chez femmes jeunes
GVH Gynécologiques
Formes cliniques
Traitements
Quelles thérapeutiques hormonales (contraceptives) optimales pendant les traitements des hémopathies
Les conséquences gynécologiques des traitements hématologiques
IOP
Les thérapeutiques hormonales substitutives
PLAN
Toxicité gonadique des agents cytotoxiques (Wallace WH et al, Lancet Oncol, 2005, Lambertini et al
BMC Medicine 2016)
Risque IOP variable selon classe thérapeutique, dose, durée du traitement, âge de
la patiente et type de cancer
Etiologies des IOP: causes iatrogènes
Radiothérapie pelvienne (Schmidt KT et al, Bjog 2009)
Toxicité liée à l’âge de la patiente, dose reçue par séance et dose cumulée:
o Dose < 7Gy : Pas de toxicité
o Dose entre 7 et 20 Gy : Anomalie de la fonction ovarienne
o Dose > 20Gy : Insuffisance ovarienne définitive
o Irradiation fractionnée chez femme jeune moins délétère
TBI
o Conséquence sur les organes gynécologiques impact mammaire
Etiologies des IOP: causes iatrogènes
Insuffisance ovarienne prématurée IOP
• A court terme:
– signes d’hypoestrogénie = syndrome climactérique
• A moyen terme :
– Signes urogénitaux (atrophie uro-génitale)
– Signes osseux : ostéoporose
• A long terme :
– Pathologies chroniques : Pathologies cardiovasculaires, cancer, fracture
IOP: conséquences cliniques
• Traiter les symptômes fonctionnels: qualité de vie +++
• Prévention de l’ostéoporose et des fractures à long terme
• Autres bénéfices : vasculaire?
• Sans augmenter les risques potentiels
•Vasculaires (veineux)
•Cellulaires (sein, ovaire, col….)
Buts du traitement hormonal
substitutif
Les différents THS
Types et voies d’administration
Les estrogènes
Voie d’administration Voie orale
Voie transdermique (gel, patch)
Types de molécules Synthétiques : EE, ECE
Naturel – 17 b estradiol
Les progestatifs
Progestérone naturelle Utrogestan, Estima, (Duphaston)
Pregnanes Acétate de chlormadinone
Acétate de cyprotérone
Medrogestone
Norpregnanes Acétate de nomégestrol
Promegestone
Estradiol + progestérone : association la plus utilisée
Le syndrome climactérique
• Bouffées de chaleur, sueurs nocturnes
• Troubles du sommeil, difficultés d’endomissement et réveils
précoces
• Troubles de l’humeur dépression
• Douleurs articulaires
• libido
• Sécheresse vaginale
Les bénéfices du THM le
syndrome climatérique
V. Stearns, Lancet, 2007
Traitement des BDC : Efficacité
Prévention ostéoporose - IOP
• IOP : Diminution de la densité osseuse • A moyen terme ostéoporose • A long terme fractures ostéoporotiques
Apparition plus précoce // ménopause naturelle
• Traitement hormonal substitutif prévention démontrée de la perte osseuse (Field Am J Obst Gynecol 1993)
et des fractures (tassement vertébral, col du fémur)
Essai WHI:16608 femmes suivies 5,2 ans Hanche RR: O,66 (0,45-0,98) Vertèbre RR: 0,66 (0,44-0,98) Autre fracture RR: 0,77 (0,69-0,86)
(JAMA 2002)
IOP et risque cardiovasculaire
Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016
IOP et risque de mortalité
cardiovasculaire
Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016
IOP et Mortalité toute cause
Taulant M et al, JAMA Cardiology 2016
Augmentation de la mortalité globale chez les femmes IOP
IOP et risque de mortalité globale
Age de la ménopause Ossewaarde ME et al Epidemiology 2005
Esp
éran
ce d
e vi
e en
an
née
s
Manson JE et al JAMA 2013
THM et cardiopathie ischémique
Etude WHI et suivi : effet âge
Etudes d’observation
Essais randomisées
BMJ 2008
2,5 (1,9-3,4)
2,1 (1,4-3,1)
THM et risque veineux
Estrogènes ORAUX
Auteur, année RR
95% CI
Daly, 1996 2.0 (0.5 – 7.6)
Perez, 1997 2.1 (0.9 – 4.6)
Douketis 2005 0.8 (0.2 – 2.8)
ESTHER, 2007 0.9 (0.4 – 2.1)
E3N, 2010 1.1 (0.8 – 1.8)
Renoux, 2010 1.0 (0.9 – 1.1)
MWS, 2012 0.8 (0.6 – 1.1)
Roach, 2012 1.1 (0.6 – 1.8)
Pooled OR 1.0 ( 0.9 – 1.1) 2013: Up date from Olié et al., Curr Opin Hematol, 2010
THM et risque de MVTE – Méta-analyse
Estrogène transdermique
Odds ratio (95% CI)*
Non-users
Oral oestrogen
Transdermal oestrogen
Micronised progesterone
Pregnane derivatives
Norpregnane derivatives
4.0 0.8
0.9
0.9
4.0
Canonico et al.
Circulation 2007
1
* Adjusted for body-mass index, family
history of VTE and varicose veins
THM et risque de MVTE – ESTHER
Impact du progestatif associé
Estrogène oral
Premier passage hépatique
Hémostase
Activation de la coagulation
E1/E2 Synthèse protéine
Plausibilité biologique
Effet de la voie d’administration
Essai IMEP
Scarabin et al ATVB 2007
Essai SARAH + Essai Post
Oger et al ATVB 2003
Post et al ATVB 2003
Plausibilité biologique
Effet du THM sur la coagulation
Caractéristiques
Risque de cancer du sein
Age
10 à 16 ans versus <10
1.9 (1.1 – 3.2)
Hautes doses d’irradiation
5.9 (1.2 – 30.3)
Bhatia S NEJM 1996
Risque carcinologique :
Cancer du sein
Le Mieux MH Cancer Medicine 2015
Référentiel HAS dépistage annuel frottis
Risque carcinologique
Cancer du col utérus
HAS référentiel 2013
• Suivi clinique gynécologique recommandé
– Dépistage précoce et traitement des GVH gynécologiques
• Importance des thérapeutiques hormonales adaptées pendant
les phases de traitement à risque de thrombose et saignement
• Traitement hormonal substitutif si IOP
– Évaluation bénéfice- risque le plus souvent favorable surtout si femmes jeunes
EN PRATIQUE :
• Consultation annuelle de gynécologie
• Frottis cervico vaginal annuel (si facteur de risque - traitement immunosuppresseur)
• Mammographie plus fréquente (et / ou plus précoce) si
radiothérapie thorax ou TBI
Conclusion