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CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Leucémie lymphoïde chronique : diagnostic, épidémio, MBL, autres SLPC B

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims

DES hémato 25 sept. 2015

leucémie lymphoïde chronique (LLC)

accumulation de petits lymphocytes matures CD5(+) CD23(+) dans le sang, la moelle, la rate et les ganglions

cinétique de progression généralement lente : défaut d’apoptose versus prolifération

anomalies cytogénétiques fréquentes : trisomie 12, del(13q), del(11q) et del(17p) mais pas uniquement …

rôle majeur du BCR

formes mutées versus non mutées (IGHV : région variable des chaines lourdes d’immunoglobulines)

répertoire restreint avec stérotypies : stimulation antigénique ?

2 DES Hématologie □ 25 septembre 2015

syndromes lymphoprolifératifs chroniques B (SLPC-B)

3

leucémie lymphoïde chronique

leucémie prolymphocytaire B

lymphome de la zone marginale splénique

± lymphocytes villeux

autres lymphomes non hodgkiniens avec passage sanguin

lymphome à cellules du manteau

lymphome folliculaire

lymphome de la zone marginale

lymphome lymphoplasmocytaire / macroglobulinémie de Waldenström

leucémie à tricholeucocytes

lymphocytose B polyclonale à lymphocytes binucléés

DES Hématologie □ 25 septembre 2015

leucémie lymphoïde chronique (LLC) □ généralités

incidence ≈ 3.5 nouveaux cas pour 100 000 hab/an

âge médian au diagnostic : 72 ans (75% > 65 ans et 50% > 75 ans)

lymphocytes B clonaux > 5 x 10e9/L sinon diagnostic de MBL (monoclonal B-

cell lymphocytosis)

diagnostic aisé (morphologie et immunophénotype : RMH ≥ 4)

stade A dans la majorité des cas mais évolutivité potentielle variable et

prédictible avec paramètres biologiques simples

décision de traitement sur les mêmes critères quel que soit l’âge : stade C ou

A/B avec critère de maladie active


la leucémie lymphoïde chronique en 2015 (1)

nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de progression tumorale : anomalies génétiques, sélection clonale, signalisation du BCR, rôle du microenvironnement, …

une maladie toujours incurable … mais faudra-t-il toujours chercher à l’éradiquer ? (si les nouveaux agents sont capables de la contrôler de façon durable)

une maladie du sujet âgé potentiellement fragile (comorbidités) traite-ments agressifs non réalisables stratégies moins toxiques éventuellement sans chimiothérapie (mais le « chemo-free » n’est pas obligatoirement synonyme de « toxicity-free »)

un standard de traitement de 1ère ligne pour les sujets « fit » (à la condition qu’il n’existe pas de caractéristiques génétiques défavorables)

moins de consensus pour les patients « unfit » mais (peut-être) néanmoins un nouveau standard

de nouveaux agents interagissant avec la signalisation du BCR (inhibiteurs de BTK et de PI3K) ou inhibant BCL2 très prometteurs et dont il va falloir définir les meilleures modalités d’utilisation (timing, associations, …)


Défaut d’apoptose mais aussi (et surtout) potentiel prolifératif

Rôle majeur du récepteur B à l’antigène (BCR) et de sa signalisation

LLC : une maladie secondaire à la stimulation antigénique

Importance cruciale du microenvironnement pour promouvoir la survie de

la cellule tumorale de LLC

Épuisement des lymphocytes T

Anomalies génétiques (à l’ère du séquençage haut débit)

nouvelles mutations

sélection clonale


LLC □ actualités physiopathologiques

hémopathies malignes □ incidences respectives

7

incidence / 100.000

lymphomes non Hodgkiniens 12

myélome 4

leucémie lymphoïde chronique 3.5

lymphome Hodgkinien 3

leucémies aiguës myéloïdes 4

leucémies aiguës lymphoblastiques 2

leucémie myéloïde chronique 1 à 2

polyglobulie primitive 1 à 2


hémopathies malignes □ incidence en France (année 2012)


estimation du nombre de nouveaux cas d’hémopathies malignes en France en 2012 chez l’homme et chez la femme selon les principaux types (données INCa)

10

LLC/LL : leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique; MM/P : myélome multiple/plasmocytome; LDGCB: lymphome diffus à grandes cellules B; SMD : syndromes myélodysplasiques, LAM ; leucémie aiguë myéloïde; LF : lymphome folliculaire ; LHC: lymphome Hodgkinien classique; SMCa : syndromes myéloprolifératifs non LMC; LT : lymphomes T/NK; LZM : lymphome de la zone marginale; LL/MdW: lymphome lymphoplasmocytaire/maladie de Waldenström; LMan: lymphome à cellules du manteau; L/LL: lymphome/leucémie lymphoblastique (B ou T); LMC : leucémie myéloïde chronique.

Hommes : nombre de cas Femmes : nombre de cas


myélome /plasmocytome

LNH B à grandes cellules

syndromes myélodysplasiques

leucémies aiguës myéloïdes

LNH folliculaire

Hodgkin (classique)

SMP non Ph

LNH T/NK

LNH zone marginale

LNH LP/Waldenström

LNH B à cell. du manteau

LA/LNH lymphoblastique

leucémie myéloïde chronique

myélome/plasmocytome

syndromes myélodysplasiques


LNH B à grandes cellules

leucémies aiguës myéloïdes

LNH folliculaire

SMP non Ph

LNH zone marginale

Hodgkin (classique)

LNH T/NK

LNH LP/Waldenström

leucémie myéloïde chronique

LA/LNH lymphoblastique

LNH B à cell. du manteau


2696

1768

LLC □ données épidémiologiques

DES Hématologie □ 25 septembre 2015 11

Incidence par âge (France, 2012)

année

sexe 1980 1990 2000 2005 2010 2012

homme 1176 1748 2316 2539 2672 2696

femme 758 1266 1701 1818 1809 1768

Nombre de cas selon années et sexe (France)

données FRANCIM

Vieillissement de la population ?

Modifications environnementales ? Exhaustivité des registres ?

2440 cas de LLC/SLL et 15186 contrôles □ 13 études cas-contrôles (Europe, Amérique du Nord et Australie) □ âge médian 64 ans [28-93] (vs. 60 ans [17-97] pour les contrôles)


LLC □ facteurs de risque □ InterLymph NHL Subtypes Project

Slager et al., JNCI monographs, n° 48, 2014

Facteur de risque OR [IC 95%] P

Antécédent familial d’hémopathie maligne (LLC, LNH, leucémie, MM) (apparentés au 1er degré)

2.17 [1.77-2.65] < 0.001

Vie ou travail dans une ferme 1.21 [1.07-1.36] 0.002

Métier de coiffeur (mais non utilisation personnelle de colorants capillaires)

1.77 [1.05-2.98] 0.044

Hépatite C 2.08 [1.23-3.49] 0.005

Taille élevée 1.1 [1.02-1.19] 0.015

Terrain atopique (allergie, asthme, eczéma) 0.86 [0.78-0.95] 0.003

Antécédent transfusionnel 0.79 [0.66-0.94] 0.008

Exposition solaire élevée 0.75 [0.59-0.96] 0.005

Tabagisme 0.90 [0.81-0.99] 0.038


LLC □ facteurs de risque □ InterLymph NHL Subtypes Project

Slager et al., JNCI monographs, n° 48, 2014

exposition professionnelle aux pesticides et hémopathies

14

Monographie INCa 2014


LLC □ survie brute et nette □ sexe et âge □ France 1989-2007


données FRANCIM

Survie brute (ou globale) : proportion de patients survivants à x années de la date du diagnostic Survie nette (ou relative) : survie où la seule cause de décès possible est l’hémopathie maligne étudiée

nombre de patients nécessitant un traitement (France)


Sous-groupe Ligne de traitement 2015 2016 2017 2018 2019

Population

< 65 ans

Nb pts 1ère ligne 583 589 595 600 607

Nb pts ≥ 2nde ligne 463 477 485 491 498

Sous-total < 65 ans 1 046 1 066 1 080 1 091 1106

Population

> 65 ans

Unfit

Nb pts 1ère ligne 484 489 493 498 503

Nb pts ≥ 2nde ligne 323 327 326 315 295

Sous-total > 65 ans / unfit 807 816 819 813 798

Population

> 65 ans

Fit

Nb pts 1ère ligne 1 128 1 139 1 150 1 162 1174

Nb pts ≥ 2nde ligne 749 757 769 770 756

Sous-total > 65 ans / fit 1 877 1 896 1 919 1 932 1930

Total Général

Nb pts 1ère ligne 2 195 2 217 2 238 2 260 2284

Nb pts ≥ 2nde ligne 1 535 1 561 1 580 1 576 1549

Total population 3 730 3 778 3 818 3 836 3833

Troussard et al., EHA 2015

Estimation en fonction des données d’incidence, de la probabilité de progression et des résultats attendus des standards de traitement actuels

LLC □ diagnostic □ quand l’évoquer ?

lymphocytose persistante (> 5 G/l)

± polyadénopathie superficielle, généralement bilatérale et

symétrique (si présente)

± splénomégalie

± hépatomégalie

± insuffisance médullaire

anémie

thrombopénie


LLC □ diagnostic □ comment le confirmer ?

étude morphologique des lymphocytes sanguins sur frottis (petits

lymphocytes d’allure mature)

étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins

population lymphoïde B

monotypique (restriction de chaînes légères) avec faible densité des

immunoglobulines de surface (sIg)

CD5(+) CD23(+)

score RMH (Matutes) à 4 ou 5

CD43(+) CD20(+) faible

18

myélogramme et biopsie médullaire INUTILES (sauf situations spéciales)

biopsie ganglionnaire INUTILE si présentation « usuelle » (adénopathies symétriques, pas d’argument pour transformation)


sd lymphoprolifératifs B □ aspects cytologiques

19




lymphome splénique de la zone marginale avec lymphocytes villeux


leucémie lymphoïde chronique □ cytométrie en flux

20

LyT

LLC

Homme de 62 ans GB 63 G/l (lympho 82%)


//clb15/uti/HPOIESE/LYMPHO/PGL/Tabl2.htm

sd lymphoprolifératifs B □ profils immunophénotypiques

21

PanB sIg CD5 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD11c CD25 CD103 CD43

B-CLL + +f + +f + -/+ - -/+ -/+ - ++

MCL + ++ + + - + - - - - +/-

B-PLL + ++ -/+ ++ -/+ + - - - - +/-

FL + ++ - + -/+ + + -/+ -/+ - -

HCL + +/++ - ++ - + - ++ ++ + -

SLVL + +/++ - ++ - + - ++ - -/+ -/+

LPL + ++ - + -/+ - - - -/+ - +

paramètres du score RMH (Matutes)

B-CLL : leucémie lymphoïde chronique, MCL : lymphome à cellules du manteau, B-PLL : leucémie prolymphocytaire B, FL : lymphome folliculaire, HCL : leucémie à tricholeucocytes, SLVL : lymphome splénique à lymphocytes villeux, LPL : lymphome lymphoplasmocytaire


sd lymphoprolifératifs chroniques □ score RMH (Matutes)

22

90% des LLC-B (typiques) ont un score ≥ 4

si score < 4 : discuter autre syndrome lymphoprolifératif

Matutes et al, Leukemia 1994 - Moreau et al., Am J Clin Pathol 1997

molécules membranaires

points

1 0

intensité des IgS faible/négatif moyen/fort

CD5 positif négatif

CD23 positif négatif

FMC7 négatif positif

intensité CD22 ou CD79b

faible/négatif

moyen/fort


23

CLL / LL del(13q), +12, del(11q), del(17p), del(6q), t(14;18), t(11;14), t(14;19)

MZL +3, +12, +18, del(7q32), t(11;14), t(14;19)

MALT +3, +18, t(11;18), t(14;18), t(3;14), t(1;14)

LPL / WM del(6q), +4

MCL t(11;14), del(1p), +3, del(6q),+8q, del(9p),del(11q), del(13q), del(17p)

FL t(14;18), del(6q), +7, del(10q), +12, del(17p), del(1p), +18

DLBCL t(3;14), t(14;18), del(6q), +12, del(17p), t(8;14)

Burkitt t(8;14), dup(1q), del(13q)

CLL : leucémie lymphoïde chronique, LL : lymphome lymphocytique, MZL : lymphome de la zone marginale, MALT : lymphome du MALT, LPL : lymphome lympho-plasmocytaire, WM : macroglobulinémie de Waldenström, MCL : lymphome à cellules du manteau, FL : lymphome folliculaire, DLBCL : lymphome B à grandes cellules.

hémopathies lymphoïdes □ profils cytogénétiques


LLC □ examens initiaux

hémogramme, réticulocytes

phénotype des lymphocytes sanguins (diagnostic)

haptoglobine, LDH, B2 microglobulinémie

test de Coombs direct (auto-immunisation anti-érythrocytaire ?)

électrophorèse protides (hypogammaglobulinémie ? gammapathie monoclonale (environ 10% des cas, IgM ou IgG) ?

imagerie (échographie abdominale, scanner thorax + abdomino-pelvien) non recommandée pour les stades A à faire avant traitement le cas échéant

évaluation pronostique limitée (non recommandée) sauf indication thérapeutique immédiate


LLC □ classification de Binet

25

définition des aires

lymphoïdes

1

2

3

5 4

stade A Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l

< 3 aires lymphoïdes atteintes

Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l

≥ 3 aires lymphoïdes atteintes

Hb < 100 g/l et/ou plaq < 100 x 109/l

quel que soit le nombre d’aires

lymphoïdes atteintes

stade B

stade C

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

70 à 80% de stades A au moment du diagnostic



26

diagnostic lymphocytes (B clonaux) > 5 x 109/l, d’aspect mature CD5(+) CD23(+) CD22(+)faible CD79b(-) FMC7(-) sIg(+)faible CD43(+) CD20(+)faible

score RMH/Matutes ≥ 4

clinique stade A dans 80% des cas au diagnostic pas de symptôme évolution ultérieure variable paramètres pronostiques 1/3 des patients ne nécessitant jamais de traitement spécifique hypogammaglobulinémie fréquente formes familiales

cytogénétique del(13q), del(11q), del(17p), trisomie 12, del(6q) translocations 14q32 (IgH)

paramètres pronostiques

statut mutationnel VH (muté vs non muté) / ZAP70 répertoire VH (ex. VH3-21), CDRIII stéréotypés, expression du CD38, thymidine kinase, bêta 2 microglobuline Cytogénétique, voie p53, nouvelles mutations

modalités évolutives

syndrome de Richter (DLBCL ou MDH, EBV ++) complications infectieuses, cytopénies auto-immunes


lymphocytose B monoclonale (MBL)

27

diagnostic lymphocytes B clonaux < 5 x 109/l

de type LLC dans 2/3 cas : CD5(+) CD23(+) CD22(+)faible CD79b(-) FMC7(-) sIg(+)faible CD43(+) CD20(+)faible

non LLC dans 1/3 cas

clinique plus fréquente chez les sujets apparentés à des patients atteints de LLC / pas de « syndrome tumoral » ni cytopénie risque d’évolution vers une authentique LLC ≈ 1% par an

Rawstron et al., Blood 2002

- 910 sujets > 40 ans

- hémogramme normal

- sang périphérique étudié

par cytométrie en flux 4

couleurs


MBL de type LLC (75% des clones B) versus MBL « atypiques » ou « non LLC » selon expression du CD5 attention phase circulante d’un lymphome

Prévalence d’autant plus élevée dans population générale que la technique de détection est sensible : 3.5% (CMF 4 couleurs) à 12% (CMF 8 couleurs) chez les sujets de plus de 40 ans sans hyperlymphocytose

MBL précède la survenue d’une LLC (Langren et al., NEJM 2009) : clone B détecté chez 45/46 pts dans les 3 à 77 mois précédant le diagnostic de LLC

MBL low count versus MBL high count selon taille du clone (seuil 0.5 x 109/L). Dans les études de screening, clone B souvent très faible (0.1 x 109/L) à la différence des MBL high count ou MBL clinique (médiane 2.9 x 109/L)

MBL clinique = MBL détectée lors de l’exploration d’une hyperlymphocytose modérée (sans cytopénie ni syndrome tumoral)

Répertoire différent : IGVH 4-34,, 3-23 et 1-69 sous-représentés dans les MBL low count alors que leur fréquence est similaire dans MBL high count et LLC.

Anomalies cytogénétiques idem MBL cliniques et LLC (alors que MBL de « screening » ont plus d’anomalies de bon pronostic)


lymphocytose B monoclonale (MBL)

lymphocytose B monoclonale (MBL) vs. LLC


MBL screening MBL clinique MBL non LLC LLC

Nb absolu de lymphocytes B

< 5 x 109/L (méd. 0.1 x 109/L)

< 5 x 109/L (méd. 2.9 x 109/L)

< 5 x 109/L

> 5 x 109/L

phénotype 5+ 19+ 20low C23+ 5+ 19+ 20low C23+

5+ 19+ 20+ C23- 5- 19+ 20+

5+ 19+ 20low C23+

anomalies chromosomiques

del(13q) del(11q) del(17p)

40 à 50% 1%

0 à 0.5%

40 à 50% 2 à 6%

3%

NA

54% 18% 7%

Progression vers LLC à traiter

exceptionnel 1 à 2% par an NA NA

Suivi systématique

non conseillé x 1/an x 1 à 2/an cf. IWCLL

guidelines

Dilhuydy, COH 2013

leucémie lymphoïde chronique atypique

30

diagnostic définition non consensuelle morphologie atypique et score RMH/Matutes < 4 CLL/PL : prolymphocytes entre 10% et 55% LLC mixte : petits et grands lymphocytes (prolympho < 10%) fréquence élevée de la trisomie 12

clinique stade habituellement plus avancé plus grande fréquence des gammapathies monoclonales pronostic plus médiocre que LLC typique approche thérapeutique superposable à celle des LLC typiques (mais patients non inclus dans les essais thérapeutiques de LLC)


leucémie prolymphocytaire B

31

diagnostic prolymphocytes > 55% et souvent 90% des cellules lymphoïdes CD20(+) CD19(+) FMC7(+) CD79b(+) CD5 exprimé dans < 30% des cas et CD23 dans < 20% des cas

clinique signes généraux fréquents, volumineuse splénomégalie, augmenta-tion rapide de la lymphocytose, anémie et thrombopénie pronostic médiocre

cytogénétique caryotype complexe del(17p) dans ≈ 50% des cas


lymphome de la zone marginale splénique

32

clinique splénomégalie d’importance variable lymphocytose sanguine variable, morphologie atypique avec ou sans lymphocytes villeux (SLVL si lympho villeux > 20%) gammapathie monoclonale (1/3 cas), AHAI ou PTI, anticoagulant circulant, déficit acquis en C1 estérase association possible avec hépatite C (SLVL)

diagnostic lymphocytes CD5(-) CD23(-) CD10(-) CD43(-) DBA44(-/+)

cytogénétique del(7q32), trisomie 3q et parfois t(11;14)

pronostic globalement favorable



33

clinique forme leucémique exclusive ± splénomégalie ou passage sanguin accompagnant une maladie ganglionnaire lymphocytose variable / leucocytose pronostique (MIPI)

diagnostic morphologie des cellules lymphoïdes phénotype B CD5(+) avec score RMH/Matutes 1 ou 2, CD10(-)

cytogénétique t(11;14) souvent au sein d’un caryotype complexe FISH : fusion IgH-bcl1

pronostic globalement médiocre mais certaines formes leucémiques peuvent demeurer stables pendant plusieurs mois



34

clinique passage sanguin accompagnant généralement une maladie ganglionnaire ± splénique (rarement isolé)

diagnostic morphologie des cellules lymphoïdes phénotype : expression du CD10 biopsie ganglionnaire

cytogénétique caryotype : t(14;18) / FISH : IgH-bcl2


lymphome lymphoplasmocytaire / Waldenström

35

clinique lymphocytose variable avec différentiation plasmocytaire diagnostic parfois malaisé avec autres lymphomes B avec différentiation plasmocytaire (LLC atypique, MZL)

Si gammapathie monoclonale IgM macroglobulinémie de W. formes familiales (relativement) fréquentes de MW

association possible avec HCV (cryoglobulinémie de type II)

passage sanguin peu fréquent dans MW étude médullaire

cellules lymphoïdes CD5(-/+) CD23(-) CD10(-) CD25(-/+) syndrome tumoral (ganglions, rate) peu fréquent ≈ 20% cytopénies fréquentes, hyperviscosité, neuropathies

diagnostic étude médullaire (biopsie souvent nécessaire car myélofibrose réticulinique) / hyperplasie mastocytaire (MW)

cytogénétique t(9;14) IgH/PAX5 rare dans LPL (jamais dans MW) MW : del(6q21-22), trisomie 4, del(17p)

bio moléculaire mutation de L265P MYD88 (90% MW)


leucémie à tricholeucocytes

36

clinique âge médian 50 ans, prédominance masculine (M/F 5:1) pancytopénie (formes hyperleucocytaires rares HCL variante ? monocytopénie splénomégalie / risques infectieux (germes intracellulaires)

diagnostic frottis sanguin ou moelle : morphologie caractéristique phénotype CD20(+) CD5(-) CD10(-) CD25(+) CD11c(+) sIg(+) CD103(+) et CD123(+) (score HCL) DBA44(+) myélofibrose

cytogénétique bio moléculaire

pas d’anomalie spécifique mutation de BRAF dans 100% des cas (des HCL classiques)

pronostic survie superposable à celle de la population générale


lymphocytose polyclonale à lymphocytes binucléés

37

clinique femme (80% des cas), # 40 ans, fumeuse lymphocytose modérée persistante avec % variable de lymphocytes binucléés (4% en médiane) splénomégalie modérée dans 10% des cas

diagnostic morphologie des lymphocytes sanguins pas de population monotypique (cytométrie en flux) ni de clone détecté par PCR. Augmentation du taux d’IgM. prédisposition génétique (HLA-DR7)

cytogénétique isochromosome 3q surnuméraire : +i(3q) dans 70% des cas

pronostic risque accru de développement d’un lymphome ?


évaluation d’une hyperlymphocytose


Strati & Shanafelt., Blood 2015

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