myélome multiple et immunoglobulines monoclonales -...
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Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• ATCDs arthrose avec lombalgies anciennes
• Majoration des douleurs depuis 3 mois avec
– Douleurs costales
– Douleurs diffuses rachidiennes
– Augmentation nette des prises d’antalgiques et d’AINS
• Depuis le WE douleur dorsale basse aigüe, insomniante, avec irradiations en hémi-ceinture
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Biologie
– 4400/mm3 GB, formule normale
– 9.8 g/dl hémoglobine
– 210000/mm3 plaquettes
– Créatinine : 164 micromoles /l, urée 14 mmoles/l
– Calcémie : 2.85 mmoles/l
– VS: 90 mm /h , CRP : 2 mg/l
• Imagerie :
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
0
Q1 : Quel(s) est (sont), en dehors de la clinique, l(es) examens à demander en urgence?
2 - IRM dorsolombaire
3 - Electrophorèse des protides sériques
4 - Electrophorèse des urines
5 - Echographie rénale et BU
6 - Dosage de chaines légères
1 - TDM dorsolombaire
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
Q1 : Quel(s) est (sont), en dehors de la clinique, l(es) examens à demander en urgence?
2 - IRM dorsolombaire
3 - Electrophorèse des protides sériques
4 - Electrophorèse des urines
5 - Echographie rénale et BU
6 - Dosage de chaines légères
1 - TDM dorsolombaire 0%
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Myélome : atteinte vertébrale fréquente et grave
• IRM performante pour rachis et atteintes médullaires
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES
Protidémie 88 g/l
Albumine 35.8 g/l
Alpha 1 1.5 g/l
Alpha 2 5.4 g/l
Béta 5.7 g/l
Gamma 39.6 g/l
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question 2 :
– Quelle est la première question que l’on se pose avant de débuter l’exploration d’un tel pic monoclonal ?
• Question 3 : – Pourquoi la VS est-elle élevée ? Y-a-t ’il un syndrome
inflammatoire ?
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question :
– Isotype Ig monoclonale
• IgG, IgA, chaînes légères seules : Myélome
• IgM : maladie de Waldenström ou lymphome non hodgkinien
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question :
– Isotype Ig monoclonale
DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES
IgG 57.50 g/l
IgA 0.26 g/l
IgM 0.36 g/l
RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE
Typage Pic 1 Composante monoclonale IgG Lambda
Typage Pic 2 [2]
[1] Présence d'un pic franc dans les gammas globulines Diminution des Immunoglobulines Polyclonales
[2] Composante monoclonale constituée de chaine légère Lambda
SP
G
A
M
κ
λ
Immunofixation
Myélome Multiple
• Proliferation de cellules plasmocytaires secrétant une Immunoglouline monoclonale
– le plus souvent IgG (57%), IgA (21%) ou chaînes légères (18%)
• 2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes
• Age moyen 65 ans
• 1% de tous les cancers
• incurable à ce jour...
• survie moyenne 8 à 10 ans chez les « jeunes »
Myélome : atteinte osseuse prédominante
• Peut toucher l ’ensemble du squelette
• surtout vertèbres, crâne, bassin, côtes, fémurs et humérus
OS PLATS ET LONGS
• responsable de douleurs +++
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
Question 4 : Quelles sont les données manquantes pour le diagnostic?
0
1 - Myélogramme
2 - Cytogénétique/FISH
3 - Electrophorèse des urines
4 - Dosage chaines légères
5 - Albumine
6 - Beta 2 microglobuline
7 - LDH
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
Question 4 : Quelles sont les données manquantes pour le diagnostic? 1 - Myélogramme
2 - Cytogénétique/FISH
3 - Electrophorèse des urines
4 - Dosage chaines légères
5 - Albumine
6 - Beta 2 microglobuline
7 - LDH
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Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
Question 5 : Quelles sont les données manquantes pour le pronostic?
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1 - Myélogramme
2 - Cytogénétique/FISH
3 - Electrophorèse des urines
4 - Dosage chaines légères
5 - Albumine
6 - Beta 2 microglobuline
7 - LDH
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
Question 5 : Quelles sont les données manquantes pour le pronostic?
1 - Myélogramme
2 - Cytogénétique/FISH
3 - Electrophorèse des urines
4 - Dosage chaines légères
5 - Albumine
6 - Beta 2 microglobuline
7 - LDH
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Biologie
Pour le diagnostic / typage :
- Myélogramme
- EP/IEP des protides sériques et urinaires
- Créatininémie - calcémie
- Rx du squelette
Pour le pronostic: ISS /FISH - Bêta2microglobuline = élément de mauvais pronostic
quand élevé (pas d’intérêt diagnostic ou dans le suivi).
- albumine
- del 17 p; t (4;14), gain 1 q
Pour le suivi :
- NFS, EP, protéinurie, calcémie, créatininémie
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question 6 : Quels sont les critères de mise en traitement?
0
1 - Calcémie
2 - Insuffisance rénale
3 - Anémie
4 - Atteinte Osseuse
5 - Plasmocytose médullaire
6 - Cytogénétique/FISH
7 - Dosage chaines légères
8 - Beta 2 microglobuline
9 - LDH
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question 6 : Quels sont les critères de mise en traitement?
1 - Calcémie
2 - Insuffisance rénale
3 - Anémie
4 - Atteinte Osseuse
5 - Plasmocytose médullaire
6 - Cytogénétique/FISH
7 - Dosage chaines légères
8 - Beta 2 microglobuline
9 - LDH
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Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
0
1 - Avis neurochirurgical
2 - Radiothérapie
3 - Bolus de corticoïdes
4 - Inclusion protocole thérapeutique
5 - VAD
6 - VD
7 - VTD
8 - VRD
9 - PAD
10 - Mel 200 + ASCT
• Question 7 : Quelles sont vos options thérapeutiques?
Cas clinique n° 1 : Femme de 65 ans
• Question 7 : Quelles sont vos options thérapeutiques? 1 - Avis neurochirurgical
2 - Radiothérapie
3 - Bolus de corticoïdes
4 - Inclusion protocole thérapeutique
5 - VAD
6 - VD
7 - VTD
8 - VRD
9 - PAD
10 - Mel 200 + ASCT
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Myélome : traitement en 2014
• Patients jeunes (< 66 ans) et sans CI : intensification
GGGGG
cytaphérèses
Velcade + Thalidomide + Dexamethasone
Alkéran forte dose
induction intensification consolidation
Velcade + Thalidomide + Dexamethasone
Myélome : traitement en 2014
• Patients âgés (> 65 ans) : 3 protocoles AMM
– MPT : Melphalan-Prednisone-Thalidomide
– VMP : Velcade-melphalan-prednisone
– BP : Bendamustine- prednisone
• Tous les patients en seconde ligne :
– Revlimid-Dexamethasone
Traitements associés aux nouvelles molécules
• Velcade : Zelitrex
• Revlimid et Thalidomide : risque de thrombose veineuse, d’autant plus
– que myélome évolutif
– Association corticoïdes et chimiothérapie
– Autres facteurs de risque
• Aspirine petite dose ou héparine de bas poids moléculaire
Qui a thrombosé, thrombosera
Prophylaxie des infections
• Infections fréquentes dans les premiers mois
– Germes encapsulés, pneumopathies
• Oracilline/ amoxicilline, vaccination
– Si dex : pneumocystose :
• Bactrim Fort 1 cp 3 fois par semaine
– Si Velcade : 15% de Zona
• Zelitrex, 2/j
Myélome : traitement en 2014
Myélome : survie à partir du diagnostic suivant l’année de diagnostic, Mayo Clinic.
2000-2006 1994-2000
Le suivi du patient en rémission :
• Clinique
• Biologique
•électrophorèse des protéines
•NFS
•Créatinine et calcémie
Les soins de support :
• Correction de l’anémie (EPO si nécessaire, attention thrombose)
• Surveillance des globules blancs et du risque infectieux
• Biphosphonates en cas d’atteinte osseuse (IV/per os, avec surveillance et traitement de l’état bucco-dentaire)
• Antalgiques
Le suivi du patient en pratique courante
Les effets secondaires les plus fréquents des nouveaux médicaments
• Le thalidomide : - somnolence, constipation - neuropathie - thromboses veineuses en particulier chez
les patients à risque
• Le lénalidomide : - neuropathie moins fréquente - rashs cutanés, neutropénie et thrombopénie - thromboses veineuses en particulier chez
les patients à risque
Le suivi du patient en pratique
Qui a thrombosé, thrombosera
Les effets secondaires les plus fréquents des nouveaux médicaments
• Le bortézomib : - fatigue - troubles digestifs - neuropathie (de mécanisme différent de celles du thalidomide)
Le suivi du patient en pratique
Cas clinique N° 2: Homme de 62 ans
• Nausées depuis quelques semaines
• Dyspnée d’effort croissante
• Biologie par son MT :
– Anémie 8 g/dl
– Créatinine 750 micromoles/l
– Calcémie normale
Cas clinique 2: Homme de 62 ans
• Question :
– Commenter l’électrophorèse, quel examen allez-vous demander ?
Cas clinique 2: Homme de 62 ans
• Protéinurie avec électrophorèse des protides urinaires et immunofixation :
– Protéinurie : 12 g/24 h
– Electrophorèse :
• Albumine : 10%
• Gammaglobulines : 80%
– Protéinurie de Bence-Jones Kappa de profil assez pur
Myélome avec Ig complète~80%
κ
Myélome avec chaînes légères seules ~20%
κ
Myélome pauci-secrétant (1–2%)
IgG
κ
Chaînes légères libres secrétées
Plasmocyte
plasmocyte
Kappa Lambda
Excrétion par le rein, demi-vie courte 2 à 3 heures
Dosage des chaînes légères libres
• Anticorps polyclonal contre des antigènes cryptiques sur les chaînes légères liées aux chaînes lourdes
• Taux physiologiques:
– polyclonal kappa < 16 mg/l
– polyclonal lambda < 26 mg/l
• Sensitivité < 1 mg/l
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surfac
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
Cas clinique n° 3 : Homme de 75 ans
Découverte fortuite Pic sur une électrophorèse
Pas de contexte clinique particulier
Cas clinique n° 3 : Homme de 75 ans
• ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES
– Protidémie : 70 g/l – Albumine : – Alpha 1 : – Alpha 2 : – Béta : – Gamma : – Pic 1 :
44.2 g/l 1.3 g/l 7.2 g/l 5.8 g/l 11.5 g/l 5.1 g/l
•DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES • IgG 13.50 g/l • IgA 2.51 g/l • IgM 0.91 g/l
•RECHERCHE DE COMPOSANTE
MONOCLONALE SERIQUE • Typage Pic 1
Composante monoclonale IgG Kappa
Cas clinique n° 3 : Homme de 75 ans
• Quel Bilan ?
• Faut-il l’envoyer consulter en hématologie ?
• Quel est le risque d’évolution ?
• Quelle surveillance ?
Prévalence lg monoclonale en fonction de l'âge
Mayo Clinic Proceedings 2012 87, 1071-1079DOI: (10.1016/j.mayocp.2012.06.014)
Ig monoclonale isolée : progression en fct âge/taux
Mayo Clinic Proceedings 2012 87, 1071-1079DOI: (10.1016/j.mayocp.2012.06.014)
Ig monoclonale isolée : progression en fct critères IMWG
IMWG guidelines on MGUS and SMM: RA Kyle et al; Leukemia 2010 12
Cas clinique N° 4 : Patient de 35 ans
• Découverte IgA monoclonale lors du diagnostic de SEP 2 ans avant
• Pic parfaitement stable depuis mais inquiétude du patient, cs en hémato
Cas clinique N° 4 : Patient de 35 ans
ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES Protidémie 70 g/l Albumine 43.8 g/l Alpha 1 1.6 g/l Alpha 2 7.3 g/l Béta 12.3 g/l Gamma 5.0 g/l DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES IgG 7.43 g/l IgA 10.50 g/l IgM 0.73 g/l DOSAGE DES CHAINES LEGERES LIBRES Kappa Libre 23.9 mg/l Lambda Libre 6.7mg/l Rapport Kappa/Lambda 3.55 RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Composante monoclonale IgA Kappa ELECTROPHORESE DES PROTEINES URINAIRES Protéinurie <0.06 RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE URINAIRE Pas de composant monoclonal détectable
Risque de progression MGUS en fonction des facteurs de risque
Ig < 15 g/l
Non IgG
Rapport K/L anormal
Cas clinique N° 5 : Homme de 69 ans
• Atcd cirrhose éthylique avec au moins
2 décompensations
• Découverte Ig monoclonale lors d’une
hospitalisation en gastro
• Myélogramme : 15 % de plasmocytes avec
dystrophie
Cas clinique N° 5 : Homme de 69 ans
• Attention hypergammaglobulinémies polyclonales
RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Présence d'un micropic : Typage Micropic 1 : Micro composante monoclonale IgG Lambda
Cas clinique N° 5 : Homme de 69 ans
• Pic stable à 30 g/l depuis 3 ans
• Pas de CRAB
– Pas de cytopénie (formule d’hypertension portale)
• 3000 GB avec formule normale
• Hb normale avec VGM élevé
• Plaquettes 70000/mm3
– Pas de douleur osseuse ni lésion osseuse radiologique
– Pas d’hypercalcémie ni insuffisance rénale, Albumine normale, Beta2 normale
Cas clinique N° 5 : Homme de 69 ans
• Questions: – Quel est le stade du myélome ? – Faut-il le traiter? – Quel est le risque évolutif ?
Myélome stade I/ Indolent
• Myélome asymptomatique/ indolent :
– Taux du pic monoclonal >30 g/l Et/ou
– plus de 10% de plasmocytes médullaires ou plasmocytes dystrophiques
– PAS d' a t t e i n t e c l i n i q u e l i é e a u m y é l o m e ( C R A B )
• Hypercalcémie • Insuffisance rénale • Anémie • Lésions osseuses
Risque de progression myélome indolent et MGUS
100
Sm oIdering Multiple Myeloma
8o
60
40
MGUS
20
0 5 10 15
Years sinœ Diagnosis
20 25
Risque de progression myélome indolent en fonction des facteurs de risque
Groupe 1 : Plasmo > 10% et Ig > 30 gr/l
Groupe 2 : Plasmo > 10% et Ig < 30 gr/l
Groupe 3 : Plasmo < 10% et Ig > 30 gr/l
Cas clinique N° 6 : Homme de 54 ans
• Depuis 1 an syndrome du canal carpien
• Depuis 6 mois hématomes des paupières
Cas clinique N° 6 : Homme de 54 ans
• Depuis 3 mois œdèmes membres inférieurs et
dyspnée
• Bandelette urinaire +++
Cas clinique N° 6 : Homme de 54 ans
• Electrophorèses sang + urines
Immunofixation : chaînes lègères lambda libres sériques
Dosages chaînes légères libres : Lambda = 350 mg/l, Kappa = 11 mg/l