Douleur et Opium

L’histoire de plusieurs concepts

HCB2

1. Opium et ses relations avec l’homme

2. Douleur

3. Apport de l’opium dans la neurobiologie de la douleur

l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 3000 ans, avant J-C.

Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C, il y est fait référence en précisant une indication : "les enfants qui crient trop fort".

Les civilisations avancées de l'antiquité l'ont utilisé très précocement puisque, outre les Égyptiens, les Grecs et les Romains en ont parlé, et que de nombreux objets retrouvés dans tout le Bassin méditerranéen s'ornaient de représentations

du pavot blanc.

Contraria contrariis curantur

230 drogues dont opium « narcotique »

Dioscoride De materia medica)

Pline: propriété analgésique de

l’opium

Notons que Morphée a prêté son nom au premier alcaloïde extrait de l'Opium au début du XIXe siècle (la morphine). Dans la mythologie grecque Morphée était le

Dieu des Songes, fils de la Nuit et du Sommeil.

Durant le Moyen Âge, les médecins arabes diffusent largement l'opiophagie et l'on retrouve mention de l'opium dans toutes les pharmacopées du Moyen-Orient

et du Maghreb.

AVICENNE, célèbre médecin et philosophe arabe, mourut d'ailleurs intoxiqué par l'opium en 1037 en Perse.

Sommeil, maux de tête, douleur, diarrhées, fièvre,

toux, dysenteries

Les préparations à base d’opium lors de l’antiquité : - la Thériaque (« la Galène ») (Andromacchus, crétois et médecin de Néron) - Le méconion et le diakodon (Dioscoride)

- Le philonium (1grain/50)

- Les préparations à base d’opium au Moyen-Age - Pilule de Cynoglosse (Alexandre de Tralles, VIeme s.) - L’onguent populum (Nicolas de Myrepse, XIII ème s.)

Les préparations à base d’opium à la Renaissance - Le remède « louable » (Paracelse, VIeme s.) Le laudanum Similis similibus curantur

Thomas Sydenham (1624-1689)

"the Shakespeare of Medicine"

1660: Thomas de SYDENHAM (médecin anglais): "laudanum® de SYDENHAM". une teinture d'opium safranée: employée comme sédatif de la douleur ou comme antispasmodique.

Composition : Poudre d'opium officinal………… 110 g

Safran incisé . ….. . .. .. … . 50 g Alcool à 30° ………………..920 g

1837: « l'élixir parégorique® » s’ajoute aux traitements disponibles que sont les comprimés d'opium et de laudanum de Sydenham a vu le jour dans sa première formule en 1837 :

Le laudanum

Importations d’opium en Chine: 300 tonnes en 1821 - 3 000 tonnes en 1848

3 guerres de l’opium (entre 1839 et 1858)

Le goût pour le " laudanum® " est très important en Angleterre depuis déjà un certain temps au début du XIXe siècle.

Thomas de QUINCEY (1804) publiera un livre entièrement consacré à son expérience :"Les confessions d'un mangeur d'opium".

les diverses phases de l'intoxication: de "la lune de miel " à la " lune de fiel "

la tyrannie de la dépendance et les difficultés du sevrage.

Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841)

Isole la morphine (1805)

Hourra!

« médicament héroïque »

Pas d’effet secondaire: La diacétylmorphine

La proprioception/nociception du somatique au douloureux

Plusieurs nécessités: Chaud – froid Douleur Pression Position Agression chimique Vibration piqures

Plusieurs localisations tendons Peau (épiderme, derme) ligaments muscles vaisseaux

Plusieurs « récepteurs » mécanorécepteurs nocicepteurs thermorécepteurs Propriocepteurs

Un sens aux facettes et modalités multiples incluant la nociception

Peau, muscles, viscères

4 types principaux de sensibilité Tactile

Proprioceptive Thermique Nociceptive

Modalités Sous-Modalités

Traitement dans SNC

I. Les récepteurs: le premier neurone

Exemple de récepteurs

I. B. Les Nocicepteurs Terminaisons nerveuses libres, très arborisées

Présents dans la plupart des tissus de l’organisme (sauf le cerveau…)

Thermiques ou mécaniques (fibres Aδ)

Polymodaux: fibres non myélinisées (fibres C)

Superficiels (200/cm2) Viscéraux (type C)

II. Les Afférences sensorielles primaires

Il existe différents types de fibres

Voies spinothalamiques (douleur et température)

Cortex somatosensoriel primaire (S1)

Thalamus (Noyaux intralaminaires et VPL)

III. Les voies d’intégration vers le SNC

Voies trigéminales

Véhiculent l’information issue de la mâchoire

IV. Aires somatosensorielles du cortex

Somatotopie

Ou ai-je mal?

IV. Aires somatosensorielles du cortex

Représentation somatotopique des vibrisses au niveau du cortex

somatosensoriel de la souris

5 rangées de vibrisses

Le « GATE CONTROL »

Voies descendantes de la douleur

III. Des systèmes opioïdergiques ?

XX ème siècle : Synthèse de composés dérivés de la morphine (Agonistes/antagonistes)

1972 : Pert et Snyder : Postulat de l’existence de récepteurs aux opiacés (Stéréosélectivité) et de molécules endogènes (opioïdes)

Solomon Snyder

Hans Kosterlitz (1903 - 1996)

1973-75 : Hughes/Kosterlitz : (met) et (leu) enképhaline / endorphines

1976 : Martin et coll., 3 récepteurs ?

1979 : Goldstein et coll. , dynorphine

1994/1995 : Nociceptine/orphanine FQ

1996 : souris transgéniques des récepteurs µ

1997 : Zadina et coll. , endomorphine-1 et endomorphine-2.

Classification des récepteurs aux opiacés

1. Distribution des récepteurs opioïdes par autoradiographie

ex vivo (injection d’un ligand radioactif : exemple 3H-naloxone) et/ou sur coupes de cerveau

corne dorsale de la moëlle épinière, substance grise périaqueducale, noyaux médians du thalamus, striatum, noyau du tractus solitaire, locus coelureus,

area postrema, colliculus supérieur, hypophyse postérieure, noyaux hypothalamiques, amygdale, noyau lit de la strie terminale, hippocampe,

cortex, noyau accumbens etc…

régions impliquées dans les émotions, les processus de récompense, perception de la douleur

2. Plusieurs types de récepteurs

sur des critères pharmacologiques µ1, µ2, µ3, δ1, δ2, κ1, κ2, κ3

ORL-1 ε

1976 : Martin et coll. : µ (pour morphine)

κ (pour kétocyclazocine)

σ (pour SKF 10047)

1977: 2 récepteurs spécifiques pour les enképhalines (δ pour déférens)

Récepteurs σ: exclus de la classification (insensible à la naloxone)

Les peptides opioïdergiques endogènes

3. Pre-prodynorphine (Proenképhaline B): dynorphines

2. Proenképhaline A : Enképhalines

1. Pre-proopiomelanocortine : endorphines, β-LPH,

C-terminal; Tyr-Gly-Gly-Phe-……

met-enkephaline: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met :

III. Liaison ligands-récepteurs

ligand endogène

δ : enképhalines

κ : dérivés de la pro-dynorphine

µ : ? – endomorphine - β-endorphine - enképhaline, (morphine) ORL-1 : nociceptin/orphalin FQ

1. Etude liaison ligand récepteur

Effets biologiques

Effets centraux Effets périphériques

•  Nociception (effets analgésiques sur stimulations mécaniques ou thermiques) •  Contrôle comportement alimentaire •  Régulation du rythme respiratoire

•  Inflammation •  Immunomodulation •  Transit intestinal

Tolérance/dépendance

Les processus opposés: la théorie

Perte des effets de la morphine

Autres actions de la

morphine