docteur patrice nony service de pharmacologie … · •choix éventuel d’un ou de deux objectifs...

Patrice NONY (MD, PhD)

Pharmacologie Clinique, UMR CNRS 5558

Hôpital Cardiologique

Lyon, FRANCE

Les plans expérimentaux

Docteur Patrice NONY

Service de Pharmacologie Clinique

UMR CNRS 5558

Hôpital Cardiologique, Lyon, FRANCE




Lyon, FRANCE

Objectifs

• Connaissances

• Comprendre l'approche systémique appliquée ici à l'expérimentique

• Connaître les questions à se poser avant l'élaboration d'une expérimentation

• Connaître les notions de base en métrologie

• Savoir préciser les prérequis pour un mesurage de qualité : fidélité, justesse, précision

• Comprendre la structure générale des plans expérimentaux : groupes parallèles, plans intra-individuels (croisé, carré latin), plans factoriels

• Connaître les avantages et limites théoriques de chacun des plans ci-dessus

• Savoir comparer les plans croisés et en groupes parallèles en terme de durée et de précision

• Savoir faire

• Savoir positionner le choix du plan d'expérience dans le contexte général de l'expérimentation envisagée

• Savoir argumenter le choix des techniques de mesure utilisées

• Savoir discuter a priori de la sélection des variables sur lesquelles portera l'analyse statistique

• Savoir choisir et justifier la durée des périodes de lavage dans un plan intra-individuel

• Savoir reconnaître graphiquement un phénomène de régression à la moyenne, un effet période, une interaction traitement-période dans un essai croisé

• Etre capable de simuler les coûts (en terme de durée et de précision) d'un plan croisé et d'un plan en groupes parallèles




Lyon, FRANCE

Principales étapes 1

• Définition du problème et des objectifs principaux

• Décomposition sous forme de questions

élémentaires

• Classification hiérarchique de ces questions

• Choix d’un objectif principal

• Choix éventuel d’un ou de deux objectifs

secondaires




Lyon, FRANCE


• Recensement des informations existantes

– bibliographie

– brochure pour investigateur

– autres : connaissances théoriques, analogies ...

• Ces informations permettent-elles de répondre

aux questions ?




Lyon, FRANCE


• Evaluation des possibilités d’expérimentation

(contraintes : coût, temps, possibilités techniques

ou physiques)

• Rédaction du protocole de recherche et choix du

plan d’expérience

• Réalisation de la recherche




Lyon, FRANCE


• Recueil des données (dont contrôle de qualité)

• Analyse statistique des résultats et modélisation

• Interprétation et discussion (dont validités)

• Conséquences : recherches ancillaires




Lyon, FRANCE

Objectifs

• Appréhender la variabilité (intra et inter-individuelle)

• Apporter la meilleure précision possible sur les résultats

• Permettre la modélisation des phénomènes étudiés

• Diminuer les coûts :

– éviter de réaliser des expérimentations inutiles

– diminuer le nombre de sujets nécessaires

– obtenir le plus rapidement des résultats fiables ...




Lyon, FRANCE

Expérimentique

Etude d’un phénomène :

y = f (x1, x2, ….xk)

– Méthode classique :

On fixe le niveau de toutes les variables sauf une, et l’on mesure la réponse y en fonction de plusieurs valeurs de la variable non fixée.

Exemple : k = 7,

nbre de points expérimentaux par variable = 5

Nbre d’expériences = 57 = 78 125 Solutions : diminuer le nbre de points expérimentaux diminuer le nbre de variables




Lyon, FRANCE

Expérimentique

– Méthode des plans d’expériences

On fait varier les niveaux de tous les facteurs à

la fois à chaque expérience, mais de manière

programmée et raisonnée.

Fisher, Yates, Cochran, Plackett, Burman,

Hotelling, Youden, Scheffé




Lyon, FRANCE

Expérimentique

– Ce que ne fait pas l’expérimentique :

• Bien poser le problème

• Choisir les facteurs pertinents

• Bien conduire les expérimentations

• Bien choisir les réponses à mesurer

• Etre imaginatif et créatif




Lyon, FRANCE

Principes

– Formulation : • Des hypothèses scientifiques

• Des hypothèses statistiques

– Détermination : • Des conditions expérimentales (variables indépendantes)

• Des mesures à effectuer (variable dépendante)

• Des variables de nuisance (variables à contrôler)

– Calcul de N et population initiale

– Allocation du traitement

– Modalités d’analyse statistique




Lyon, FRANCE

Principes

– Allocation aléatoire

– Réplication de l’expérience

– Blocking : prise en compte des variables de

nuisance :

• Variable maintenue constante

• Randomisation

• Variable incluse comme un des facteurs de

l’expérimentation




Lyon, FRANCE

ANOVA

– Fisher (1925) :

– Snedecor (1934) :

– Nbre de replications :

)ˆlnˆ(ln2

1 22

errortreatz

22 ˆ/ˆerrortreatF




Lyon, FRANCE

Les constituants d’un plan expérimental 1

• Les traitements à comparer

– nature du produit

– quantité administrée

– modalités d’administration

– choix du traitement de référence




Lyon, FRANCE


•L’unité expérimentale

plus petite division du matériel expérimental de

façon à ce que deux unités expérimentales

différentes puissent recevoir deux traitements

différents




Lyon, FRANCE


•Le nombre d’unités expérimentales

– la précision de l’estimation de l’effet thérapeutique est mesurée par l’erreur résiduelle de son estimation

– plus grande est la taille de l’échantillon, meilleure est la précision de l’estimation de l ’effet thérapeutique

– plus la différence entre l’effet de deux traitements est faible, plus grande devra être la précision de l’estimation des effets




Lyon, FRANCE


•L’allocation du traitement aux unités expérimentales

–systématique

–subjective

–aléatoire : à privilégier car elle minimise la probabilité

qu’une différence systématique existe entre les

différentes unités expérimentales recevant les

traitements.




Lyon, FRANCE


•Les paramètres sur lesquels portera l ’analyse

–choix des paramètres mesurés

–choix d’une méthode de mesure

–choix des variables statistiques sur lesquelles

portera l’analyse




Lyon, FRANCE


•Elimination des biais

– utilisation du placebo

– utilisation du double-aveugle

– ….

– ….

Classification des expérimentations




Lyon, FRANCE

Métrologie 1

•Principes : mesurage du mesurande répété n fois

•Résultats : m1, m2…..mn, valeur moyenne et dispersion

•p(m) est la densité de probabilité pour la valeur m du mesurande:

m

p(m)

m1 m2 10 20 30 40 50 60

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

m




Lyon, FRANCE

Métrologie 2

•P : probabilité d’obtenir comme résultat d’une

mesure, une valeur du mesurande comprise entre

m1 et m2

2

1).(

m

mdmmpP




Lyon, FRANCE

Métrologie 3

•En cas d’indépendance des erreurs de mesure

accidentelles, utilisation du modèle gaussien :

•avec :

•où :

–la valeur de m la plus probable est la moyenne

–la probabilité d ’un résultat de mesurage est :

2

2

2

)(

2

1)(

mm

emp

%95)2( mP

n

i

i

n

mm

1 1

)( 2

n

mmi




Lyon, FRANCE

Répartition des résultats de mesure 4

m : valeur mesurée

p(m) : densité de probabilité

m

p(m)

Valeur vraie

moyenne




Lyon, FRANCE

Métrologie 5

•Fidélité (« reliable ») : erreurs accidentelles faibles

–résultats de mesurage regroupés autour de la moyenne

–écart-type : appréciation quantitative de la fidélité

•Justesse (« valid ») : erreurs systématiques réduites

•Précision (« precise ») : fidélité + justesse




Lyon, FRANCE

Types de répartition des résultats de mesure 6

ni juste ni fidèle

juste mais non fidèle

“silver standard”

non juste mais fidèle

juste et fidèle = précis

“gold standard”




Lyon, FRANCE


good accuracy,

poor precision,

“silver standard”

poor accuracy,

good precision,

“off-base model”

good accuracy,

good precision,

“gold standard”

poor accuracy,

poor precision,

“hit or miss model”




Lyon, FRANCE


• erreurs systématiques et accidentelles importantes :

appareillage ni juste ni fidèle

• erreurs systématiques importantes, erreurs accidentelles réduites:

appareillage fidèle mais non juste

• erreurs systématiques faibles, erreurs accidentelles importantes:

appareillage juste mais non fidèle

• erreurs systématiques et accidentelles faibles:

appareillage juste et fidèle, donc précis




Lyon, FRANCE

Métrologie 9

•Erreur totale = erreur accidentelle + erreur systématique

•Conditions expérimentales influençant la réponse :

–facteurs contrôlés, donc non source d ’erreur

–facteurs non contrôlés, à l’origine de l’erreur totale :

• niveau fixe : erreur systématique

• niveau variable :

– évolution régulière : erreur systématique

– évolution aléatoire : erreur aléatoire




Lyon, FRANCE

Métrologie 10

•Comparaison entre :

– l’effet (E)

– et l’erreur faite sur la détermination de E (E)

• E >> E : effet est influent

• E << E : effet sans influence

• E ~ E : conclusion difficile

(pour un modèle gaussien : )

NE




Lyon, FRANCE

Plan d'expérience

Trois plan d'expérience sont couramment utilisés :

• le plan en groupes parallèles

• le plan croisé (cross-over), le plan en carré latin

• le plan factoriel

La notion de plan d ’expérience désigne la

façon dont est organisée la comparaison

des traitements testés dans l’essai.




Lyon, FRANCE

Plan en groupes parallèles

Le plan en groupes parallèles est le plan

classique de l'essai clinique.

Les deux groupes sont créés de manière

contemporaine et suivis simultanément (d ’où la

notion de groupes parallèles).

La population de l ’essai est divisée en deux

groupes distincts de patients.

R

Groupe 1

Groupe 2

R

Placebo

Dose 1

Dose 3

Dose 4

Le plan en groupes parallèles n'est pas limité à

deux groupes. Il est utilisable avec plusieurs

groupes pour comparer plusieurs traitements

simultanément ou plusieurs doses du même

traitement.

Il convient cependant dans ce cas de faire

attention au problème des comparaisons

statistiques multiples.




Lyon, FRANCE

Différence entre les groupes =

différence entre les traitements

(en l’absence de biais)

Traitement contrôle

Etat initial

Etat final

Groupe contrôle

Evolution spontanée

Régression à la moyenne

Effet placebo

Dérive de la mesure

Autres facteurs confondants

Groupe traité

Etat initial

Etat final

Traitement évalué




Lyon, FRANCE

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe

comparable Maintien de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT




Lyon, FRANCE

Essai en groupes parallèles 1

groupe 1

groupe 2

groupe 1

groupe 2

groupe 3




Lyon, FRANCE


n° = dose ou ttt

groupe 3

groupe 4

groupe 5

groupe 3 ou 6

groupe 4 ou 7

groupe 5 ou 8

groupe 1

groupe 2




Lyon, FRANCE


groupe 1 (dose 1)

groupe 2 (dose 2)

groupe 3 (Placebo)

placebo

évaluation

des patients




Lyon, FRANCE


traitement A

traitement B

traitement C

Placebo

double-aveugle

placebo

simple-aveugle

dose-ranging

simple-aveugle




Lyon, FRANCE

Essai croisé (cross-over)

Groupe A

patients 1, 3, 6

Groupe B

patients 2, 4, 5

Placebo

Traitement actif

Placebo

Traitement actif

Première période Seconde période

temps

Tous les sujets reçoivent les deux traitements.

L'effet du traitement est obtenu en comparant chez chaque patient les

résultats obtenus sous traitement et sans traitement (comparaison de

séries appariées). Chaque sujet est son propre témoin.

Les sujets sont divisés par randomisation en deux groupes. Les

groupes diffèrent par l'ordre d'administration des traitements

(séquence) :

•le premier groupe reçoit le placebo en premier puis le traitement actif,

•le second groupe d'abord le traitement actif puis le placebo.




Lyon, FRANCE

Essai croisé (cross-over)

Valeur sous

traitement actif patient 1 (2éme période)

patient 2 (1er période)

patient 3 (2éme période)




Valeur sous placebo







Il existe deux types de groupes dans un

cross-over :

• les groupes constitués suivant la

séquence de traitement placebo-

traitement actif ou traitement actif-

placebo.

• les groupes de valeur du critère de

jugement en fonction du traitement :

placebo ou traitement actif. Tous les

patients apparaissent dans ces deux

groupes

L'avantage statistique du cross-over est de

prendre chaque sujet comme son propre

témoin et donc de limiter les effets de la

variabilité entre les sujets.

Ainsi, sous certaines conditions, le nombre

de sujets nécessaires est inférieur à celui

d'un essai en groupes parallèles.

Chaque patient apporte de l'information

pour les deux traitements.

Contrairement au plan en groupes

parallèles, ce sont les mêmes patients qui

apparaissent dans les deux groupes de

traitements




Lyon, FRANCE

Essai croisé 1

BL A B BL

* **

B A




Lyon, FRANCE

Essai croisé 2

BL A BL B BL

B A




Lyon, FRANCE

Essai croisé 3

•Ou en permutations croisées ou en chassé-croisé :

A - B

B - A

Période de lavage entre chaque traitement

Chaque patient reçoit les traitements étudiés

Mesure : E sous traitement et contrôle

•Application dans les pathologies chroniques :

migraine, comitialité, algies, spondylarthrite ankylosante,

angor




Lyon, FRANCE

Essai croisé 4

•Hypothèses nécessaires :

–stabilité du patient, sujets sains

–mesures homogènes au début de l ’essai

–possibilité a priori de mesurer un E intra-individuel

–état initial identique au début de chaque période de traitement

–absence d ’effet résiduel ou « carry-over »

–absence d ’effet période

–durée suffisante de chaque période de traitement

–durée suffisante de chaque période de lavage

–traitements associés contrôlés pendant toute la durée de l ’essai

Limites des plans en cross-over

La maladie traitée est chronique et n'évolue pas sur le temps de

l'essai. En début de seconde période l'état des patients doit être

similaire à celui du début de première période

Le critère de jugement peut être mesuré de manière répétitive (ceci

exclut les événements cliniques ou le décès)

la mesure du critère de jugement n'est pas modifiée par un effet

d'apprentissage

Il n'y a pas de modification de l'effet du traitement en fonction de

l'ordre d'administration

L'effet du premier traitement ne se maintient pas après son arrêt en

fin de première période et ne se reporte pas sur la seconde période

L'essai en cross-over est surtout utilisé avec des critères de

jugement continus correspondant à un critère intermédiaire.

Leur utilisation avec un événement clinique comme critère de

jugement n'est, en général, pas possible. C’est le cas par

exemple du décès.

Le plan d ’expérience croisé ne peut pas être

appliqué à toutes les situations. Sa validité est

subordonnée à la vérification des conditions

suivantes :




Lyon, FRANCE

Essai en carré latin 1

•Lettres latines : A, B, C... : A - B - C

B - C - A

C - A - B –Plus de deux traitements à comparer

–Chaque sujet reçoit successivement chacun des traitements

–Dans chaque ligne, et de façon identique pour chaque

colonne, on ne voit apparaître qu ’une fois et une seule

chaque traitement

–Nombre de sujets est un multiple du nombre de traitements

–Etude simultanée des facteurs : sujet, période, traitement




Lyon, FRANCE


•Randomisation : 3 niveaux successifs

–tirage au sort du carré latin

–traitement-symbole

–allocation aléatoire du sujet à la ligne




Lyon, FRANCE


•En cas d’influence de l’ordre des traitements sur leurs effets :

–ne pas se limiter à certaines « successions » :

A B C D

B C D A

C D A B

D A B C

–mais utiliser des carrés latins équilibrés par ordre de

succession:

A B C D

B D A C

C A D B

D C B A




Lyon, FRANCE

Carrés gréco-latins

•Etude simultanée de l’effet d’un traitement

et d’un autre facteur

•Superposer deux carrés latins indépendants (ou

orthogonaux):

A B C

B C A

C A B

•Nombre de variétés du facteur = nombre de traitements




Lyon, FRANCE

Blocs incomplets équilibrés

Chaque sujet ne peut recevoir tous les traitements à

comparer :

1 A B

2 D C

3 C A

4 B C

5 D A

6 D C

7 B A

………………………...




Lyon, FRANCE

Effet tardif ou rémanent

•Effet irréversible d’un des traitements (guérison !)

•Effet retardé (IMAO)

•Effet rebond à l’arrêt du traitement

•Demi-vie PK

•Demi-vie PD

•Phénomènes de conditionnement, apprentissage…

période de lavage suffisante




Lyon, FRANCE

Plans en groupes parallèles : tableau récapitulatif

Avantages Inconvénients

organisation simple

N élevé

groupes égaux et comparables

état pathologique non stable possible

variabilité inter et intra sujet

durée courte

analyse tests paramétriques




Lyon, FRANCE

Plans intra-individuels : tableau récapitulatif

Avantages Inconvénients

organisation assez complexe

N faible

groupes pas de données

manquantes

état pathologique stable nécessaire

variabilité intra sujet

durée longue

analyse analyse de variance




Lyon, FRANCE




Lyon, FRANCE

A. Invalid initiation of a cross-over trial illustrating regression

to the mean

B. Invalid initiation of second part of a cross-over trial because

patients start treatment I and II from different baselines

C. Valid cross-over trial illustrating a period effect

D. Ideal data collected during a cross-over trial

L'intérêt du plan factoriel est d'évaluer simultanément

deux traitements dans un même essai entraînant une

économie en coût et en patients et un gain de temps.

Le plan factoriel permet de tester deux

traitements simultanément. Chaque patient

reçoit deux traitements et contribue au deux

comparaisons.

La population de l'essai est répartie de façon

aléatoire en deux groupes recevant le premier

traitement (traitement A) ou son contrôle.

Une deuxième randomisation répartit de

nouveau cette population en deux groupes :

traitement B ou son contrôle.

traitement A

traitement B

n=100

traitement A

placebo de B

n=100

placebo de A

traitement B

n=100

placebo de A

placebo de B

n=100

traitement B

n=200

placebo de B

n=200

traitement A

n=200

placebo de A

n=200

Comparaison :

B vs placebo

Com

pa

rais

on

: A

vs p

lace

bo

L'analyse d'un plan factoriel revient à faire 2

analyses séparées (comme s'il s'agissait de 2

essais séparés) à condition qu'aucune

interaction n‘ait pu être mise en évidence.

traitement B

+

placebo B

traitement B

+

placebo B

traitement A

n=200

placebo de A

n=200

traitement A

+

placebo A

traitement A

+

placebo A

traitement B

n=200

placebo de B

n=200

L‘ évaluation de A s'effectue chez des

patients recevant ou ne recevant pas B.

Décès Traitement B

n=1000 Placebo B

n=1000

Traitement A n=1000

98 / 500 109 / 500

Placebo A n=1000

112 / 500 123 / 500

Traitement A

n décès fréquence

Groupe traité 500+500=1000 98+109=207 207/1000=0.21

Groupe placebo 500+500=1000 112+123=235 235/1000=0.26 RR=0.88

Traitement B

n décès fréquence

Groupe traité 500+500=1000 98+112=210 210/1000=0.21

Groupe placebo 500+500=100 109+123=232 232/1000=0.23 RR=0.91

Effet de A

en présence de B 98/500=0.20 112/500=0.22 RR=0.88

en l'absence de B 109/500=0.22 123/500=0.25 RR=0.89

Effet de B

en présence de A 98/500=0.20 109/500=0.22 RR=0.90

en l'absence de A 112/500=0.22 123/500=0.25 RR=0.91

Effets traitements

Interactions

L'effet de A est le même en présence ou

en absence de B.

Il n'y a pas d'interaction

L'effet de B est le même en présence ou

en absence de A.

Il n'y a pas d'interaction

Total

Verum A 98 /500 109 /500 1000

Placebo A 112 /500 123 /500 1000

Total

Ev effectif fr

Verum A 207 /1000 0,21 RR

Placebo A 235 /1000 0,24 0,88

Ev effectif fr

Verum B 210 /1000 0,2 RR

Placebo B 232 /1000 0,2 0,91

r1 r0 rr

En présence de B 0,20 0,22 0,88

En l'absence de B 0,22 0,25 0,89

r1 r0 rr

En présence de A 0,20 0,22 0,90

En l'absence de A 0,22 0,25 0,91

1000 1000

Traitement B

Traitement A

Verum B Placebo B

Effet de A

Effet de B

Traitement A

Traitement B

I

N

T

E

R

A

C

T

I

O

N

Ev / n

Total

Verum A 98 /500 130 /500 1000

Placebo A 112 /500 123 /500 1000

Total

Ev effectif fr

Verum A 228 1000 0,23 RR

Placebo A 235 1000 0,24 0,97

Ev effectif fr

Verum B 210 1000 0,2 RR

Placebo B 253 1000 0,3 0,83

r1 r0 rr

En présence de B 0,20 0,22 0,88

En l'absence de B 0,26 0,25 1,06

r1 r0 rr

En présence de A 0,20 0,26 0,75

En l'absence de A 0,22 0,25 0,91

Effet de A

Effet de B

Traitement A

Traitement B

Interaction dans un plan factoriel : analyse ????

1000 1000

Traitement B

Traitement A

Verum B Placebo B

Effet de A

0,15

0,20

0,25

0,30

Ris

que

En présence de B 0,20 0,22

En l'absence de B 0,26 0,25

r1 r0

Effet de B

0,15

0,20

0,25

0,30

Ris

que

En présence de A 0,20 0,26

En l'absence de A 0,22 0,25

r1 r0

I

N

T

E

R

A

C

T

I

O

N




Lyon, FRANCE

Comparaison : essai croisé / groupes parallèles

•Durée de l’essai :

–Patient

–Investigateur

–Promoteur

•Variance de l’estimation de l’effet traitement

–Nombre de patients

–Durée de l’essai




Lyon, FRANCE


•Traitements A et B

•Essai en groupes parallèles : 2 p patients (p : traitement A, p : traitement B)

•Essai en cross-over : 2 c patients (c : séquence AB, c : séquence BA)

•Durée d'une période de traitement : t

•Période de wash-out : w > 0

•Durée du recrutement entre 2 patients : r1 (groupes parallèles), r2 (cross-over)

•Durée du "run-in" (période pré-randomisation) : v

–Hypothèses : -randomisation précède le début de chaque période de traitement

-absence d'effet « carry-over »

-1 seule mesure d'effet à la fin de chaque période de traitement

–Difficultés : -w fixe

-t correctement défini

-r1 et r2 inconnues, r2 > r1




Lyon, FRANCE


DUREE Groupes parallèles Cross-over

Durée de l'essai par patient : v + t v + 2t + w

Durée de l'investigation : 2p (v + t) 2c (v + 2t + w)

Durée totale de l'essai : 2pr1 + v + t 2cr2 + v + 2t + w




Lyon, FRANCE


DUREE

Durée de l'essai par patient : indice de coût individuel par

patient

Durée de l'investigation : indice de la charge de travail de

l’investigateur

Durée totale de l'essai : indice utile au promoteur




Lyon, FRANCE


DUREE : remarques

•Différence de temps par patient :

cross-over > groupes parallèles avec une différence de (t + w)

•Différence de temps pour l'investigateur :

cross over < groupe parallèles

si : p > [ 1 + (t + w) / (t + v) ] c, et en supposant v = w,

alors : p > 2c

•Différence de temps pour le promoteur :

cross-over < groupes parallèles

si : p > cr2 / r1 + (t + w) / (2r1), et en supposant : w = 0 et r1 = r2 = r,

alors : p > c + t / (2r)




Lyon, FRANCE


•MODELISATION GENERALE

Yiht = réponse du patient i du groupe h (h = 1 ou 2) pour la période t

(t = 1 pour l'essai en groupes parallèles et 2 pour le cross-over)

Yiht = E (Yht) + ih + iht , avec ih : erreur inter-patient, iht : erreur intra-patient

Hypothèses : E ( ih) = E ( iht ) = 0,

var ( ih) = b2, var ( iht ) = w

2, et cov ( ih, iht) = 0

Ainsi : -les effets sont dus aux traitements ou à l'effet période

-les variations aléatoires de l'effet ont 2 origines :

variation inter-patient ou variation intra-patient

-les effets « période » et « traitement » ne varient pas selon les patients




Lyon, FRANCE


NOTATION : plan croisé

Y . 11 Y . 12

Y . 21 Y . 22

NOTATION : plan en groupes parallèles

Y . 11

Y . 21




Lyon, FRANCE


Estimation standardisée de l'effet du traitement dans

un plan en cross-over :

CROS = [(Y . 11 - Y . 12) + (Y . 21 - Y . 22)] / 2

var (CROS) = ²w / c

(cf. variance intra patient)

Estimation standardisée de l'effet du traitement dans

un plan en groupes parallèles :

PAR = (Y . 11 - Y . 21)

var (PAR) = 2 (

2

b+

2

w ) / p (cf. variance intra et inter patient)




Lyon, FRANCE


Si l'on souhaite comparer p et c pour que :

var (PAR) = var (CROS)

2

wC = 2 (

2

b+

2

w ) / p

p = 2c (2

b+

2

w ) / 2

w

Ainsi : l'estimation de l'effet du traitement a la même

variance dans les 2 types d'essai.




Lyon, FRANCE


REMARQUE :

Même si b2 < w

2

(variance interpatient < variance intra-patient)

on aura toujours : p > c




Lyon, FRANCE


En reprenant les durées de l'investigation de l'essai :

- durée cross-over < durée plan parallèle

si : 2 (2

b+

2

w ) / 2

w > 1 + (t + w) / (t + v)

- en supposant : w = 0 et r = 0, (2

b+

2

w ) / 2

w > 1

(durée cross-over est toujours < durée plan parallèle)

- en supposant : w = t et r = 0, (2

b+

2

w ) / 2

w > 3/2

(variation interpatient >= 1/2 x variation intrapatient)

En reprenant les durées totales de l'essai :

2c (

2

b+

2

w ) /

2

w > cr2/r1 + (t + w) / (2r1)




Lyon, FRANCE

Rappels mathématiques 1

1/ Xi : variable aléatoire

E(Xi) = µi V (Xi) = ²

a et b = constantes : E (a + bXi) = a + b µi et V (a + bXi) = b² ²

2/ Covariance :

E (a Xi + b Xj) = a µi + b µj

V (a Xi + b Xj) = a² ²i + b² ²j + 2 ab ij

avec : ij = E ((Xi - µi) (Xj - µj))

ij = 0 si Xi et Xj sont indépendants




Lyon, FRANCE

Rappels mathématiques 2

3/ E (ai Xi) = ai µi

V (ai Xi) = ai² i²

Cas particulier : quel que soit i : µi = µ, i =

(i de 1 à n)

X = (1/n) Xi avec ai = 1/n

V(X) = ² (1/n²) = ² /n




Lyon, FRANCE

Modélisation d’un cross-over 1

: effet période

: effet traitement

A : effet carry-over dû au traitement A

B : effet carry-over dû au traitement B

i : effet dû au patient i

REPONSE

Patient Période 1 Période 2

j µj +

(traitement A)

µj + + A

(traitement B)k µk

(traitement B)µk + + +B(traitement A)




Lyon, FRANCE

Modélisation d’un cross-over 2

EXPECTED VALUE OF STATISTIC

Patient Cross-over

différence

(A-B)

Période

différence

(1-2)

Patient

total

j - - A - - A 2 µj + + + A

k + + B - - - B 2 µk + + + B

Pour le patient i et la période t (ici t = 1 ou t = 2) :

it = E (it) + it it = erreur aléatoire ; E ( it) = 0

origines : patient, interaction patient-traitement, erreur de mesure




Lyon, FRANCE

Origines d'une répartition non aléatoire

des différences de l'effet autour de l’effet réel

1/ Effet période

2/ Interaction période-traitement

3/ Carry-over

4/ Interaction patient-traitement

- qualitative

- quantitative

- plans expérimentaux particuliers

5/ Interaction patient-période




Lyon, FRANCE

Précision et puissance

I/ PRECISION

précision = [n (n-1)]1/2

[(n+1)1/2]

II/ PUISSANCE : 1 -

calculée avec : n (z /2 + z )² (/)²

docteur patrice nony service de pharmacologie … · •choix éventuel d’un ou de deux objectifs...

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